第八章-不對(duì)稱合成課件

1、第八章 不對(duì)稱合成北京化工大學(xué)理學(xué)院8.1 概論8.2 由手性反應(yīng)物開始的不對(duì)稱合成8.3 由手性反應(yīng)試劑作用下的不對(duì)稱合成8.4 由手性催化劑作用下的不對(duì)稱合成8.5 對(duì)映匯聚不對(duì)稱合成8.6 雙立體差異不對(duì)稱合成8.7 “絕對(duì)”不對(duì)稱合成8.8 手性源(元) Chiron順式結(jié)構(gòu)反式結(jié)構(gòu) 命名： （R）3氯1，2丙二醇 （S）3氯1，2丙二醇紅霉素分子式：C37H68O12N結(jié)構(gòu): 14元環(huán)糖苷分子，含有18個(gè)手性中心。手性異構(gòu)體的數(shù)目：218=262144合成具有某一特定構(gòu)型的旋光性化合物是有機(jī)合成中的一項(xiàng)重要而又艱巨的任務(wù)。完成這一任務(wù)的重要方法之一就是不對(duì)稱合成。8.1 概論8.1.

2、1 不對(duì)稱合成及原理8.1.2 常用術(shù)語8.1.3 不對(duì)稱合成的分類 1874年，Lebel提出不對(duì)稱合成的概念。1894年，F(xiàn)ischer實(shí)現(xiàn)了第一個(gè)不對(duì)稱合成。1961年，Brown and Eweifel 完成了第一個(gè)有實(shí)用價(jià)值的不對(duì)稱合成。 回首頁信息結(jié)束R.R-DIPAMP：（-）（R, R）1，2亞乙基雙(鄰甲氧苯基)苯基膦 不對(duì)稱合成：反應(yīng)物分子內(nèi)一個(gè)起反應(yīng)的對(duì)稱結(jié)構(gòu)單元（如 C=O）,因某種原因使試劑向該單元進(jìn)攻時(shí)能夠從兩側(cè)進(jìn)攻，并且表現(xiàn)出幾率不均等的現(xiàn)象，結(jié)果得到不等量的立體異構(gòu)體的混合物，從而產(chǎn)生旋光活性。8.1.1 不對(duì)稱合成原理概念 不對(duì)稱合成的基本特征： 1.)在手性

3、因素影響下，產(chǎn)生新的活性中 心。（如C,N,P等） 2.)該新的手性中心的兩種光活性異構(gòu)體在產(chǎn)物中的量不等。（若各占50則不能稱做不對(duì)稱合成） 2.前手性結(jié)構(gòu)單元（prechiral unit） 可以通過化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生手性中心的對(duì)稱結(jié)構(gòu)單元稱為前手性單元。前手性單元通常為平面三角形結(jié)構(gòu)。如：前手性單元在非手性條件下得到等量對(duì)映體在手性條件下得到不等量對(duì)映體。前手性單元，非手性條件下對(duì)映體過渡態(tài)M-R, M-S能量形同。產(chǎn)物也為對(duì)映體。故各占50。 過渡態(tài)R-S, R-R不為對(duì)映體，能量不等，故產(chǎn)物的量不等。前手性單元，手性條件下。8.1.2 常用術(shù)語拆分： 指將一對(duì)對(duì)映體以一定手段分開，得到單一

4、的對(duì)映異構(gòu)體。 如果需要一個(gè)單一的對(duì)映異構(gòu)體，我們可以直接用一種天然存在的光活性物質(zhì)作原料直接合成。（不用拆分）或者用一具有前手性單元的化合物作原料，在合成過程中拆分。 原則上，拆分應(yīng)在早期階段完成，但不排除后期合適時(shí)候進(jìn)行拆分。 回首頁信息結(jié)束已知商品谷氨酸S-(+)-GLu有如下結(jié)構(gòu)，可作為原料。合成路線設(shè)計(jì)如下回首頁信息結(jié)束 立體選擇性反應(yīng) (stereoselective reaction ) 凡反應(yīng)機(jī)理能提供兩條可供選擇的，化學(xué)上等同的途徑以便能夠選擇最有利的途徑（動(dòng)力學(xué)控制）或生成最穩(wěn)定的產(chǎn)物（熱力學(xué)控制）的方式進(jìn)行的反應(yīng)，稱為立體選擇性反應(yīng)。即：不對(duì)稱合成中產(chǎn)生的兩個(gè)（或多個(gè)）異

5、構(gòu)體中，其中一種占優(yōu)勢，則為立體選擇性反應(yīng)?；厥醉撔畔⒔Y(jié)束1.2.回首頁信息結(jié)束立體專一性反應(yīng) （stereopercific reaction） 凡其機(jī)理要求生成一種特定立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的反應(yīng)，我們稱之為立體專一性反應(yīng)。 不管產(chǎn)物是比較穩(wěn)定還是比較不穩(wěn)定，立體專一的產(chǎn)物必定生成。而且這類反應(yīng)還伴隨著一個(gè)概念，即起始原料的每一立體異構(gòu)體分別給出一個(gè)不同的立體異構(gòu)產(chǎn)物。（如SN2反應(yīng)，機(jī)理要求從背面進(jìn)攻。）回首頁信息結(jié)束回首頁信息結(jié)束回首頁信息結(jié)束回首頁信息結(jié)束選擇性定量標(biāo)志 光學(xué)純度百分率（percent optical purity, %O.P） 對(duì)映體過量百分率 （percent enanti

6、omeric excess, %e.e ） A1生成較多的對(duì)映體，A2生成較少的對(duì)映體?；厥醉撔畔⒔Y(jié)束立體選擇性百分率： 回首頁信息結(jié)束 幾種異構(gòu)體的區(qū)別： a 同分異構(gòu)體：分子式相同，原子鍵的性質(zhì)或次 序不同，如乙醚和丁醇、異丁醇。 b 立體異構(gòu)體：分子式相同，結(jié)構(gòu)相同，而原子 的空間排列不同。 c 對(duì)映異構(gòu)體： 立體異構(gòu)體中，兩個(gè)互為鏡像關(guān)系。 回首頁信息結(jié)束回首頁信息結(jié)束d 非對(duì)映異構(gòu)體： 立體異構(gòu)體中，兩個(gè)不為鏡像關(guān)系的，如A與C, B與C。e 外消旋體與內(nèi)消旋體 外消旋體：等量左右旋的混合物。 內(nèi)消旋體：分子內(nèi)含有對(duì)成因素而不具有旋光性。H2O m.p 密度溶解度內(nèi)消旋 0 140C

7、 1.666 120 左旋體 -11.96 170 C 1.760 147 右旋體 +11.96 170 C 1.760 147 外消旋 0 205 C 1.687 25回首頁信息結(jié)束注意下列反應(yīng)中的對(duì)映體和非對(duì)映體回首頁信息結(jié)束8.1.3 不對(duì)稱合成的分類 (1)依產(chǎn)物的立體關(guān)系分： 對(duì)映選擇性合成 非對(duì)映選擇性合成 (2)依原料分： 手征性反應(yīng)物非手征性試劑 非手征性反應(yīng)物 手征性試劑 (3)依反應(yīng)性質(zhì)： 不對(duì)稱還原 不對(duì)稱烷基化 (4)本章分類： 由手性反應(yīng)物開始的不對(duì)稱合成 由手征性試劑開始的不對(duì)稱合成 由手征性催化劑作用下的不對(duì)稱合成8.2 由手性反應(yīng)物開始的不對(duì)稱合成8.2.1 1

8、,4-誘導(dǎo)不對(duì)稱合成8.2.2 1,2-誘導(dǎo)不對(duì)稱合成8.2.3 手性脂環(huán)酮的不對(duì)稱加成 反應(yīng)8.2 由手性反應(yīng)物開始的不對(duì)稱合成 選用某一種構(gòu)型的光活性（或先拆分，或事先提純）物質(zhì)，利用其手性中心對(duì)前手性單元的影響，不用附加任何其他手性條件，即可進(jìn)行不對(duì)稱合成。1，4誘導(dǎo)不對(duì)稱合成回首頁信息結(jié)束1，2誘導(dǎo)不對(duì)稱合成。手性脂環(huán)酮的不對(duì)稱合成8.2.1 1,4-誘導(dǎo)不對(duì)稱合成 此類反應(yīng)的反應(yīng)物不是基本原料, 而是經(jīng)過了手性處理。其產(chǎn)物也不是最終產(chǎn)物，而是一個(gè)中間產(chǎn)物。 回首頁信息結(jié)束信息結(jié)束 a羰基酸手性醇酯與格氏試劑的加成 Prelog 法則： 當(dāng)前手性單元的 位（4位） 有手性中心時(shí)，試劑受

9、其影響，優(yōu)先從位阻小的方向進(jìn)攻前手性單元，從而導(dǎo)致產(chǎn)生的兩個(gè)異構(gòu)體的量不等。S,M,L三個(gè)基團(tuán)的大小直接影響 e.eS,M,L大小順序依基團(tuán)次序規(guī)則（sequence rules of substituents）。信息結(jié)束比較如下兩個(gè)基團(tuán)次序：信息結(jié)束(2) a羰基酸手性酸酯與還原試劑的作用（3） a，不飽和酸手性醇酯的加成練習(xí)： 信息結(jié)束(4) a，不飽和酸手性醇酯的催化加成練習(xí)：信息結(jié)束信息結(jié)束（5） a，不飽和酸手性酰胺的加成 練習(xí)： 信息結(jié)束（6） 反丁烯二酸二手性醇酯的反應(yīng)信息結(jié)束信息結(jié)束8.2.2 1,2-誘導(dǎo)不對(duì)稱合成 手性中心處于前手性單元的位時(shí)，為1，4誘導(dǎo)不對(duì)稱合成， 手性

10、中心處于前手性單元的位時(shí)，為1，2誘導(dǎo)不對(duì)稱合成。 1，4誘導(dǎo)不對(duì)稱合成服從Prelog規(guī)則：（受位手性中心影響，進(jìn)攻基團(tuán)從位阻小的一面接近。） 1，2誘導(dǎo)不對(duì)稱合成服從Cram規(guī)則。信息結(jié)束（1） Cram規(guī)則： 含有手性a碳的羰基化合物在進(jìn)行加成時(shí)，進(jìn)攻試劑優(yōu)先從位阻較小的方向進(jìn)攻反應(yīng)中心。對(duì)不同的反應(yīng)物，Cram法則分為兩部分。 Cram法則一： 如果醛或酮的手征性a碳原子上結(jié)合的三個(gè)不同的基團(tuán)有大（L）,中（M），?。⊿）之分，那么這些醛酮在發(fā)生試劑（R1）對(duì)其羰基的加成反應(yīng)時(shí)存在如下優(yōu)勢構(gòu)象： 重疊式 優(yōu)勢產(chǎn)物信息結(jié)束 Cram法則二： 如果醛酮的手性a碳原子上結(jié)合的三個(gè)不同的基團(tuán)中

11、，有一個(gè)羥基或氨基等可以和氫形成氫鍵的基團(tuán)。那么試劑主要從含氫鍵的環(huán)的空間阻礙較小的一側(cè)對(duì)羰基加成。 信息結(jié)束根據(jù)手性基團(tuán)的不同，立體控制途徑有如下形式： （2） 開鏈模式。 開鏈模式適用于手性碳上的三個(gè)基團(tuán)均為烴基的情況信息結(jié)束 練習(xí)： 信息結(jié)束（3） 環(huán)形模式 若手性碳上的一個(gè)基團(tuán)可以和羰基形成氫鍵，或與金屬形成鰲合環(huán)，則空間構(gòu)象與開鏈模式不同。信息結(jié)束 若不成氫鍵則羥基應(yīng)盡可能遠(yuǎn)離羰基成如下構(gòu)象： 練習(xí)： 信息結(jié)束（3）偶極模式 當(dāng)a手性碳上有一高度極化的基團(tuán)（如鹵素等，由于其電子和羰基相斥。故鹵素與羰基上的氧成反式共平面構(gòu)象。此為偶極模式。這時(shí)進(jìn)攻試劑受這一構(gòu)象影響，從位阻小的一側(cè)進(jìn)攻

12、，此為Cornforth 法則。 若X為大基團(tuán)（L）時(shí)同開鏈模式一致。 若X為中基團(tuán)或小基團(tuán)（M,或S）時(shí)，立體選擇性降低。信息結(jié)束8.2.3 手性脂環(huán)酮的不對(duì)稱加成反應(yīng) 此類化合物指的是前手性單元與手性碳處于同一個(gè)環(huán)上，單鍵旋轉(zhuǎn)受到限制。 (1) a-取代五元環(huán)酮的加成信息結(jié)束原因：（從熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)角度解釋） 熱力學(xué)解釋 反式穩(wěn)定 動(dòng)力學(xué)解釋 順式容易 故當(dāng)進(jìn)攻基團(tuán)很大時(shí)，多為順式產(chǎn)物。對(duì) 而言，為半椅式構(gòu)象。（2）a-取代六元環(huán)酮的加成 空間效應(yīng)為主要因素時(shí)，以生成順式產(chǎn)物為主（但穩(wěn)定性不利）。當(dāng)R與R1都較小時(shí)空間效應(yīng)不為主要因素，此時(shí)由熱力學(xué)控制生成穩(wěn)定的反式產(chǎn)物。（3） 取代六元環(huán)

13、酮的加成。 此類化合物無光活性（因環(huán)對(duì)稱），但產(chǎn)物有順、反式兩種構(gòu)型，故認(rèn)為是不對(duì)稱合成。 取代基R一定在平伏鍵（e）上，而不是在直立鍵（a）上，空間效應(yīng)有利。解釋此類反應(yīng)，要考慮位上的H的直立鍵。因R在e上的原因，-C上H的直立鍵指向上面。進(jìn)攻試劑從上面進(jìn)攻將受阻。故從空間效應(yīng)考慮，應(yīng)從下面進(jìn)攻使生成的羥基為直立鍵指向上面。 故進(jìn)攻試劑體積大時(shí)如Al(OC3H7-i)3，空間效應(yīng)為主要因素，故生成順式為主（但不穩(wěn)定）.進(jìn)攻試劑體積小時(shí)，以反式產(chǎn)物為主。 （4） 多環(huán)酮的合成8.3 手征性反應(yīng)試劑作用下的 不對(duì)稱合成8.3.1 手征性硼烷8.3.2 手性烷氧基金屬化合物8.3 手征性反應(yīng)試劑作

14、用下的不對(duì)稱 合成 對(duì)于無手性中心的反應(yīng)物，可以引入一個(gè)手性中心，如1，4誘導(dǎo)不對(duì)稱合成和1，2誘導(dǎo)不對(duì)稱合成。 如果不能將手性中心引入到合適的位置上，則可以采用與手性試劑作用的手段達(dá)到不對(duì)稱合成的目的。 8.3.1 手征性硼烷 硼氫化反應(yīng)在有機(jī)合成中主要是對(duì)不飽和化合物進(jìn)行加成。普通的硼氫化試劑中如乙硼烷：是沒有手性的。而手性硼烷一般是烷基，是手性的。 回首頁信息結(jié)束 （1） Ipc2BH （Diisopinocamphenylborane ） a. 制備 自然界中a蒎烯有（），（）旋之分， （）旋者得到（）旋 Ipc2BH。 反之亦然?；厥醉撔畔⒔Y(jié)束b.反應(yīng)特點(diǎn)回首頁信息結(jié)束1 水解后羥基

15、靠向一端（等同于普通的硼氫化氧化水解。）2 Ipc2BH 之產(chǎn)物均為R型占優(yōu)勢。3 （）-Ipc2BH 的產(chǎn)物多為（）旋產(chǎn)物 （） -Ipc2BH 之產(chǎn)物多為（）旋產(chǎn)物4 烯烴位阻過大（三取代等）或過小（端烯）對(duì)選擇性不利，實(shí)際合成中只用于順式烯烴的硼氫化。5 溶劑、溫度對(duì)產(chǎn)物的e.e有影響。回首頁信息結(jié)束（2） (Monoisopinocam phenylborane )a.制備b.特點(diǎn)回首頁信息結(jié)束1 對(duì)反式烯烴的立體選擇性高， e.e 高于Ipc2BH的e.e。2 大多數(shù)情況下以 S型產(chǎn)物為主。3 Ipc2BH 與 IpcBH2 在選擇性上互為補(bǔ)充，但對(duì)端烯的立體選擇性均較差 。4 Ip

16、c2BH可用于手性酮的合成?；厥醉撔畔⒔Y(jié)束回首頁信息結(jié)束 (3) （Bilongifolyl borane ） a.制備b.反應(yīng)特點(diǎn) 1 對(duì)順式烯烴產(chǎn)物多以R型為主。 對(duì)反式烯烴產(chǎn)物多以S型為主。2 對(duì)順式及三取代烯烴，立體選擇性高。對(duì)端烯及反式烯烴立體選擇性差?；厥醉撔畔⒔Y(jié)束（4） Masamune 試劑 a.制備 此試劑與前三種不同，其手性部分完全由人工合成。（非天然）盡管合成與拆分過程相對(duì)復(fù)雜一些。但它有極高的立體選擇性。即e.e非常高，可達(dá)93e.e以上?；厥醉撔畔⒔Y(jié)束b.反應(yīng)特點(diǎn)： 1 對(duì)順式、反式及三取代烯有很高的立體選擇性。 2 對(duì)端烯的立體選擇性差。 回首頁信息結(jié)束8.3.2

17、手性烷氧基金屬化合物（1） 烷氧基化合物 (R*O)3Al 回首頁信息結(jié)束反應(yīng)歷程：回首頁信息結(jié)束性質(zhì)類似于 (R*O)3Al, 機(jī)理亦同，經(jīng)過六元環(huán)過渡態(tài)。其制備方法如下： （2）烷氧基鎂化合物R*OMgX 回首頁信息結(jié)束8.4 手性催化劑作用下的不對(duì)稱合成理論上只要催化劑量的手性物質(zhì)，即可得到無限量的手性產(chǎn)物。8.4.1 異相手征性催化劑此類催化劑是將金屬Pd，Ni等吸附在具有光學(xué)活性的載體上。載體一般為絲蛋白，聚氨基酸，硅膠等。8.4.2 均相手征性催化劑 此類催化劑一般為銠（Rh）的手性膦絡(luò)合物。通常稱為wilkinson型催化劑，多用于烯烴的氫化。其手性中心或者在烷基上或者在磷上。共

18、有三類。P為手性，因有一孤對(duì)電子，三個(gè)基團(tuán)不在同一平面上。 回首頁信息結(jié)束（1）磷為手性中心。（連三個(gè)不同的R）2）與P相連R上有手性碳。3） 含手性碳的雙膦化合物。 此三類化合物均可以和銠形成絡(luò)合物。 回首頁信息結(jié)束舉例如下： 回首頁信息結(jié)束8.4.3 酶催化的不對(duì)稱合成用于不對(duì)稱催化合成的酶有： 1）氧化還原酶 2）轉(zhuǎn)移酶 3）裂解酶回首頁信息結(jié)束酶催化反應(yīng)多為立體專一性反應(yīng)回首頁信息結(jié)束8.5 對(duì)映匯聚不對(duì)稱合成 一對(duì)對(duì)映體經(jīng)不同的途徑或特殊的平衡轉(zhuǎn)化為特定結(jié)構(gòu)的化合物（或光學(xué)純產(chǎn)物或不等量光學(xué)異構(gòu)體產(chǎn)物）。 Cohen 1980年的工作： 回首頁信息結(jié)束1989年，Noyori的工作

19、對(duì)映體不需要拆分即可得到某一構(gòu)型過量的目的?；厥醉撔畔⒔Y(jié)束9918.6 雙立體差異不對(duì)稱合成 兩種手性因素共同作用導(dǎo)致的不對(duì)稱合成為雙立體差異不對(duì)稱合成。手性因素可為底物，試劑，催化劑等。 回首頁信息結(jié)束歷史沿革： 1968年 Horeau提出“雙不對(duì)稱誘導(dǎo)”的概念。1985年 Masamune提出“雙不對(duì)稱合成”概念。目前普遍接受 1977年 Izumi與1979年Heathcock 提出 的雙立體差異反應(yīng)。此類反應(yīng)中，雙手性因素的相互匹配非常重要，它類似于酶對(duì)底物的手性識(shí)別作用。A+B*正常的e.e% 。A*+B*匹配則提高，不匹配降低 e.e%?；厥醉撔畔⒔Y(jié)束一. 手性反應(yīng)物之間的相互作

20、用回首頁信息結(jié)束回首頁信息結(jié)束二 試劑控制下的反應(yīng) 利用試劑的手性來控制選擇性，降低底物構(gòu)型對(duì)選擇性的影響，可解決不匹配的影響?；厥醉撔畔⒔Y(jié)束三.動(dòng)力學(xué)放大效果此反應(yīng)可提高光學(xué)純度，但不一定提高收率。 若k1k2，則（R）多。 若同時(shí) k4k3, 則（S）被消耗，（R）的比例更大。 此為動(dòng)力學(xué)放大?；厥醉撔畔⒔Y(jié)束回首頁信息結(jié)束8.7 “絕對(duì)”不對(duì)稱合成 指無任何外界手性條件（底物試劑，催化劑，偏振光磁場）下的封閉體系中的不對(duì)稱合成。 關(guān)鍵點(diǎn)：非手性分子自發(fā)結(jié)晶形成手性晶 體。 手性分子： 原子的不對(duì)稱三維排列。 手性晶體： 晶格中分子的不對(duì)稱三維排列。 故絕對(duì)不對(duì)稱合成是在手性晶體上發(fā)生的。而