精神分裂癥的復發(fā)現(xiàn)狀及長效針劑在預防復發(fā)中的作總院講座用ppt培訓課件

1、精神分裂癥的復發(fā)現(xiàn)狀及長效針劑在預防復發(fā)中的作總院講座用（優(yōu)選）精神分裂癥的復發(fā)現(xiàn)狀及長效針劑在預防復發(fā)中的作總院講座用 從循證醫(yī)學和疾病的本質(zhì)來認識精神分裂癥的復 發(fā)問題 精神分裂癥的高復發(fā)率 為什么精神分裂癥有如此高的復發(fā)率？ 精神分裂癥復發(fā)的嚴重危害 精神分裂癥的復發(fā)對首發(fā)精神分裂癥患者前瞻性、縱向研究首發(fā)精神分裂癥患者具有極高的復發(fā)率n=104Robinson D, et al. Arch Gen Psychiatry 1999;56:2417累計的復發(fā)率(%)54827801020304050607080901002 years5 years第一次復發(fā)5 years第二次復發(fā)第三次復

2、發(fā)864 years復發(fā)高危人群精神分裂癥的疾病特點決定了患者一經(jīng)診斷即面臨反復復發(fā)的風險！1986-1996年，104例首發(fā)精神分裂癥患者治療方案：均首先給予氟奮乃靜2年的1次累計復發(fā)率高達54%，5年82%Robinson D et al. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:241247.經(jīng)典抗精神病藥物年代精神分裂癥復發(fā)率高Rabinowitz J. Am J Psychiatry. 2001;158:266-269 .納入268例口服利培酮患者1年復發(fā)率為30%非典型抗精神病藥物預防復發(fā) 盡管有進步，但仍然不能令人 滿意非典型抗精神病藥年代：形勢依然不容樂觀國內(nèi)

3、對精神分裂癥復發(fā)的流行病研究較少，因此該研究為了解在自然非干預狀態(tài)下精神分裂癥患者的服藥依從性、復發(fā)率和再住院率情況抗精神病藥物依從性及精神分裂癥復發(fā)情況調(diào)查研究報告北大六院藥物臨床研究機構選擇按照ICD-10確診為精神分裂癥的住院患者，分型不限，男女不限，年齡65歲以下按出院當月后推1年（1個月）進行電話隨訪完成問卷主要結果分為 依據(jù)病歷中提取的信息對被調(diào)查者一般資料的描述 根據(jù)電話訪問形式獲得的被調(diào)查者用藥依從性等信息的 統(tǒng)計結果及說明抗精神病藥物依從性及精神分裂癥復發(fā)情況調(diào)查研究報告北京大學第六醫(yī)院115例、 回龍觀醫(yī)院81例、 河北省第六人民醫(yī)院137例及錦州市康寧醫(yī)院 150例出院一

4、年的復發(fā)率達41.3%，遠高于國外水平！平均復發(fā)時間為6.02m，而出院后6個月內(nèi)復發(fā)的患者高達近1/3中國復發(fā)流行病學復發(fā)率高達41.3% 復發(fā)距出院時間（月）數(shù)據(jù)MS6.023.5906個月(%)36.6%712個月(%)35.5%出院一年中復發(fā)情況頻數(shù)比例（%）復發(fā)18341.3無變化25557.6缺失51.1 從循證醫(yī)學和疾病的本質(zhì)來認識精神分裂癥的復 發(fā)問題 精神分裂癥的高復發(fā)率 為什么精神分裂癥有如此高的復發(fā)率？ 精神分裂癥復發(fā)的嚴重危害 精神分裂癥的復發(fā)預防復發(fā)，從疾病的早期開始為什么新型長效針劑能夠更為有效預防復發(fā)？LAI更好的藥代動力學特征帶來更好療效與安全性，是預防復發(fā)的重

5、要基礎額顳葉皮質(zhì)減少腦室體積增加Keks NA et al.APA指南：長效制劑是復發(fā)或依從性差患者的首選Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).RLAI vs 利培酮(n=22 vs 28)新型長效針劑承載的新的治療理念正在形成總體效應值檢驗: Z = 3.從循證醫(yī)學和疾病的本質(zhì)來認識精神分裂癥的復依據(jù)病歷中提取的信息對被調(diào)查者一般資料的描述作者Thomas R.Birchwood M, et al.08); I2 = 41% 仍然堅持治療的比例Barnes 1983長效針劑能改善精神分裂癥患者Neuropsychopharmac

6、ology.50 首發(fā)精分患者20 正常對照精神分裂癥不是單純的功能性疾病Kraepelin提出“早發(fā)性癡呆”“多巴胺假說”Bleuler 首次提出精神分裂癥的命名“谷氨酸假說”“神經(jīng)發(fā)育性疾病” Stefan, Murray 1997 灰質(zhì)體積減小 腦室體積增大Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 14091416 (1994).Nature:精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病作者Thomas R. Insel

7、美國精神衛(wèi)生研究所(NIMH)主任自然雜志 2010年11月 John Csernansky. May,2002,China -6 - 4 -2 0 2 4 6 8 10精神分裂癥癥狀變化診斷時間 (年)陽性癥狀陰性癥狀認知缺陷癥狀嚴重度學說的依據(jù)：臨床表現(xiàn)的提示總體效應值檢驗: Z = 3.50 首發(fā)精分患者20 正常對照Barnes 1983半衰期長減輕每日服藥的負擔，使持續(xù)治療更簡單De Lisi, 199705)、住院天數(shù)（18.De Lisi, 1997（采用CogState Computerized Battery評估，任務下較短反應時間預示較強的認知功能）Br J Psychia

8、try 2007;191:131-9.APA精神分裂癥的治療指南與換藥前相比，2年末RLAI組住院次數(shù)（0.總體的不良反應(p=0.新型長效針劑預防復發(fā)的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)Amar, et al, Long Acting Injection versus Oral Risperidone in First Episode Schizophrenia: Differential Impact on White Matter Myelination Trajectory, Schizophrenia Research 132 (2011) 3541schizoaffective disorder: Ra

9、ndomised, controlled, open-label study.自然觀察性研究及大樣本的鏡像研究，由于不需要增加醫(yī)療、患者及家屬格外的監(jiān)督負1年復發(fā)率：18% vs 50%（p=0.Potapov 2008Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).階段IV：慢性期24歲Falloon 1978預防復發(fā)，從疾病的早期開始Stefan, Murray臨床表現(xiàn)的提示精神分裂癥多起病于青壯年，病程遷延，緩慢進展，這一特點恰與許多變性疾病類似！對多數(shù)患者來說，服藥后精神癥狀會有一定緩解，停藥便會復發(fā)，但最終預后差，說明疾病已到了不

10、可逆轉的階段！學說的依據(jù)影像學的表現(xiàn)De Lisi, 199750 首發(fā)精分患者20 正常對照5 年全腦體積減少側腦室增大Rapoport, 1997, 199915 兒童起病精分患者34 正常對照3 年灰質(zhì)減少側腦室增大Davis, 199822 Kraepelinian精分患者31 非Kraepelinian精分患者5年側腦室增大Gur, 199820 首發(fā)精分患者 20 慢性精分患者17 正常對照2年前額葉體積減少Mathalon, 200124 精分患者25 正常對照4年額顳葉皮質(zhì)減少腦室體積增加Lieberman, 200151 首發(fā)精分患者13 正常對照18 個月療效不佳的患者腦室

11、體積增大全腦和灰質(zhì)體積減小Kraepelinian定義為：完全依賴他人供應生活必需品等的病程5年、不能很好就業(yè)和殘留精神癥狀多個研究證實，精神分裂癥病人胎兒期（宮內(nèi)B超）腦室已擴大，并于童年期持續(xù)存在，提示腦室擴大等腦結構異常在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育完全前已存在影像學的表現(xiàn)患者大腦灰質(zhì)進行性減少Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9) 5-9. Sheitman BA, et al. Psychiatric Res. 1998:32:143-150. 動物試驗的證據(jù)早期腦損傷造成成年后精神分裂癥癥狀Rakic, P Concurrent

12、 overproduction of synapses in diverse regions of the primate cerebral cortex. Science 232, 232235長期隨訪研究的證據(jù)30年隨訪發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在兒童時期智商即較正常兒童顯著降低童年時還表現(xiàn)有注意力、記憶力下降以及反應速度慢Reichenberg, A. Static and dynamic cognitive deficits in childhood preceding adult schizophrenia: a 30-year study. Am. J. Psychiatry (2010

13、).兒童時期的智商精神分裂癥抑郁癥正常對照N=1073“psychosis does not emerge from a completely healthy brain”-精神分裂癥狀不會產(chǎn)生于一個完全健康的大腦Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).階段I：風險24歲髓鞘形成缺陷抑制性突觸減少興奮性突觸過度修剪精神分裂癥是神經(jīng)發(fā)育性疾病“psychosis does not emerge from a completely healthy brain”-精神分裂癥不會產(chǎn)生于一個完全健康的大腦遺傳及環(huán)境因素干擾神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元

14、增殖、分化異常、胞突過度修剪、突觸異常聯(lián)系。幼年僅表現(xiàn)為記憶力下降等認知癥狀；青春期后發(fā)育缺陷開始顯現(xiàn)，表現(xiàn)為分裂樣癥狀Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).復雜社會條件下復發(fā)可能機制探討D2受體上調(diào)5-HT受體下調(diào)藥物劑量相對不足抑郁癥狀物質(zhì)濫用家庭和社會支持不良1.生活應激事件2.高水平情緒發(fā)泄復發(fā)！藥物依從性不佳腦內(nèi)脆弱的神經(jīng)網(wǎng)絡平衡失去藥物的支持D2/5-HT2A拮抗不足Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010). 從循證醫(yī)學和疾病的本質(zhì)來認識精神分裂癥的復 發(fā)問題

15、 精神分裂癥的高復發(fā)率 為什么精神分裂癥有如此高的復發(fā)率？ 精神分裂癥復發(fā)的嚴重危害精神分裂癥的復發(fā)Derived from Lieberman J, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(Suppl. 9):68-71復發(fā)導致再次發(fā)作頻繁，癥狀難以控制多次復發(fā)對急性期癥狀控制的影響連續(xù)復發(fā)期間達到痊愈所需的天數(shù)（n=10)達到緩解的天數(shù)（d）復發(fā)次數(shù)越多，再次發(fā)作更頻繁N = 92 P = 0.03van Haren, N. et al. (2007). Focal gray matter changes in schizophrenia across the

16、course of the illness: a 5-year follow-up study. Neuropsychopharmacology, 32(10), 2057-2066復發(fā)將導致皮層神經(jīng)元的丟失，患者對治療的抵抗，功能的惡化，更難以康復預防復發(fā)，從疾病的早期開始大腦的病理性改變和臨床表現(xiàn)相關 第一次發(fā)作 第二次發(fā)作 第三次發(fā)作 第四次發(fā)作隨著進行性的灰質(zhì)丟失，認知功能逐步惡化額葉溝回擴大，與更高的BPRS陰性癥狀有關10年內(nèi)進行性的腦室擴張與陰性癥狀惡化有關側腦室變化與BPRS陰性癥狀次量表評分之間有關1. Saijo T, et al. Psychiatry Clin Neur

17、osci. 20012. van Haren, N. et al. Neuropsychopharmacology. 2007Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(suppl 11): 68-71.Birchwood M, et al. Br J Psychiatry. 1998; 172(suppl 33): 53-59.精神分裂癥反復發(fā)作導致社會功能下降小結 精神分裂癥是高復發(fā)疾病，這是疾病本質(zhì)特點決 定的 從復發(fā)機制來分析，精神分裂癥患者在發(fā)育障礙 的基礎上，缺乏持續(xù)有效的藥物治療是導致反復 發(fā)作的關鍵 精神分裂癥的復發(fā)危害嚴重，

18、反復發(fā)作導致病人 預后差，這是精神分裂癥治療面臨的挑戰(zhàn)目錄精神分裂癥的復發(fā) 從循證醫(yī)學和疾病的本質(zhì)來認識精神分裂癥的 復發(fā)問題長效針劑在預防復發(fā)中的作用 以預防復發(fā)為目標的精神分裂癥治療理念 以預防復發(fā)為目標的精神分裂癥治療理念 新型長效針劑預防復發(fā)的循證醫(yī)學數(shù)據(jù) 為什么新型長效針劑能夠更加有效預防復發(fā)？ 新型長效針劑承載的新的治療理念正在形成長效針劑在預防復發(fā)中的作用權威指南推薦LAI作為預防復發(fā)首選APA精神分裂癥的治療指南“在沒有維持治療的情況下，60 70的患者將 在1年之內(nèi)復發(fā)，大約90的患者在2年之內(nèi)復發(fā)” 抗精神病藥物維持治療被視為預防再住院的最重要因素APA指南：長效制劑是復發(fā)

19、或依從性差患者的首選循證醫(yī)學證據(jù)表明LAI比口服藥物預防復發(fā)更好患者類型研究類型研究藥物研究結果精神分裂癥處于緩解期患者隨機開放對照研究RLAI vs 喹硫平/阿立哌唑(n=329 vs 337/45)與喹硫平相比，RLAI明顯延遲復發(fā)時間（P0.0001）。而口服喹硫平(31.3%)或阿立哌唑(27.3%) 2年復發(fā)率幾乎是注射用利培酮微球的兩倍 (16.5%)首發(fā)患者自然狀態(tài)下開放對照研究RLAI vs 利培酮(n=22 vs 28)1年復發(fā)率：18% vs 50%（p=0.03）2年復發(fā)率：23%vs 75%（p0.01)精神分裂癥分患者觀察性研究RLAI vs 口服抗精神病藥(n=13

20、45 vs 227)與換藥前相比，2年末RLAI組住院次數(shù)（0.37 vs 0.2, P0.05)、住院天數(shù)（18.74 vs 13.02，P0.01）較Orals組減少更為明顯精神分裂癥患者RLAI vs 奧氮平RLAI明顯減少由于復發(fā)而導致的住院的患者比例（26% vs 41%） 大量的循證醫(yī)學證據(jù)證實：與常規(guī)使用口服抗精神病藥物（奧氮平/喹硫平/阿立哌唑/利 培酮等）相比較，LAI預防復發(fā)優(yōu)于口服藥物 自然觀察性研究及大樣本的鏡像研究，由于不需要增加醫(yī)療、患者及家屬格外的監(jiān)督負 擔，更接近于目前的臨床實踐，更能代表真實的臨床療效，研究結果也顯示出LAI 預防復 發(fā)優(yōu)于口服藥物30Leuc

21、ht C et al. Schizophr Res 2011;127:8392長效針劑組復發(fā)率(21.6%)顯著低于口服藥物組(33.3%)不同的研究長效針劑口服藥相對危險度復發(fā)事件樣本總數(shù)復發(fā)事件樣本總數(shù)權重分配M-H, random, 95% CIArango 200510266205.2%1.28 0.56, 2.93Barnes 1983 3193171.9%0.89 0.21, 3.85Del Guidice 19752127303122.8%0.80 0.65, 0.99Falloon 19788205244.2%1.92 0.74, 4.95Gaebel 201054355102

22、35518.6%0.53 0.39, 0.71Hogarty 19792255325014.8%0.63 0.43, 0.92Li 1996321555213715.1%0.54 0.37, 0.79Potapov 20084208203.6%0.50 0.18, 1.40Rifkin 19772233281.4%0.81 0.15, 4.45Schooler 1979261433514712.4%0.76 0.49, 1.20樣本總體 (95% CI)843829100.0%0.70 0.57, 0.87總體復發(fā)事件182276異質(zhì)性檢驗 Tau2 = 0.04; Chi2 15.35; d

23、f = 9 (p=0.08); I2 = 41% 總體效應值檢驗: Z = 3.32 (p=0.0009)Risk ratioM-H, random, 95% CI0.010.1110100有利于長效針劑有利于口服藥RCT, 隨機對照研究; CI, 置信區(qū)間; M-H, Mantel-Haenzel 估計方法最新國際薈萃分析證實:長效針劑預防復發(fā)顯著優(yōu)于口服藥物RLAI治療能夠改善精神分裂癥患者的認知功能長效利培酮注射微球顯著增加前額葉腦白質(zhì)容積，而利培酮則顯著減少 （采用對白質(zhì)髓鞘化程度敏感的Inversion Recovery Image技術顯示）工作記憶任務、思維靈活性任務反應時間隨白質(zhì)

24、容積增加而顯著縮短 （采用CogState Computerized Battery評估，任務下較短反應時間預示較強的認知功能）nLAI=11, 2.9mgnRis=13, 26.4mg首發(fā)患者，治療6個月白質(zhì)體積白質(zhì)體積工作記憶測試反應時間情景轉移測試反應時間體積改變George Bartzokis, Po H. Lu, Chetan P. Amar, et al, Long Acting Injection versus Oral Risperidone in First Episode Schizophrenia: Differential Impact on White Matter

25、Myelination Trajectory, Schizophrenia Research 132 (2011) 3541 以預防復發(fā)為目標的精神分裂癥治療理念 新型長效針劑預防復發(fā)的循證醫(yī)學數(shù)據(jù) 為什么新型長效針劑能夠更為有效預防復發(fā)？ 新型長效針劑承載的新的治療理念正在形成長效針劑在預防復發(fā)中的作用臨床改善的病人百分率( 20% PANSS評分)與奧氮平組相比，RLAI組更多患者在12個月后癥狀得到臨床改善randomised, multicentre, open，53 weeksRLAI: 25mg - 50mg vs.olanzapine: 5-20 mg/dn=362*p0.001

26、 vs. olanzapineKeks NA et al. Long-acting injectable risperidone v. olanzapine tablets for schizophrenia or schizoaffective disorder: Randomised, controlled, open-label study. Br J Psychiatry 2007;191:131-9.療效LAI較口服藥物更顯著的改善疾病癥狀 可靠的遞藥系統(tǒng) LAI的天然優(yōu)勢APA指出：引起精神分裂癥復發(fā)的主要原因有藥物不依從、藥物濫用及社會應激事件等依從性好定義服藥量達醫(yī)囑量80%以

27、上長效針劑能改善精神分裂癥患者 依從性半衰期長減輕每日服藥的負擔，使持續(xù)治療更簡單注射方式使醫(yī)生和照顧者容易發(fā)現(xiàn)患者漏注射藥物給藥間隔長減輕病恥感依從性差部分依從依從性好部分患者部分患者整體上提高了患者的依從性為期48周研究50例癥狀穩(wěn)定的精神分裂癥患者繼續(xù)既往口服利培酮治療或換用長效利培酮注射微球 在48周終點，仍然接受治療的受試者在PANSS評分上無顯著組間差異錐體外系反應UKU, Udvalg for kliniske undersogelser; SAS, Simpson-Angus Scale 3.54.55.56.5BaselineWk 4Wk12Wk 24Wk 36Wk 48UK

28、U scores口服利培酮長效利培酮注射微球1357BaselineWk 4Wk12Wk 24Wk 36Wk 48SAS scores口服利培酮長效利培酮注射微球Bai et al. J Clin Psychiatry 2007;68:12181225不良反應安全性LAI比口服藥物有更好的安全性使用長效利培酮注射微球者發(fā)生以下不良反應比率顯著更低：錐體外系反應(p=0.028)總體的不良反應(p=0.048)泌乳素水平(p=0.046)大樣本前瞻觀察性研究（e-star）證實：經(jīng)過2年治療RLAI組未堅持治療的比例約是口服藥物的1/2100090180270380450540630720505

29、56065707580859590% 仍然堅持治療的比例治療進展的時間(days)76.7%63.4%81.8%86.1%RLAI patients (n=1345)Oral patients (n=277)Psychiatry 2009; 24: 287-296e-STAR, electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry; RLAI, risperidone long-acting injectableLAI能夠提高精神分裂癥患者的依從性持續(xù)治療可以更好預防復發(fā)Schooler et al., 1993Pietzcker et a

30、l., 1993Jolley et al., 1989, 1990Herz et al., 1991Carpenter et al., 1990復發(fā)率(%)持續(xù)治療間斷治療20321535730102933550 10 20 30 40 50 60LAI更容易實現(xiàn)持續(xù)治療依從性:LAI能夠明確提高精神分裂癥患者依從性Kane JM. N Engl J Med 1996;334:3441LAI更好的藥代動力學特征帶來更好療效與安全性，是預防復發(fā)的重要基礎治療濃度窗長效利培酮微球口服利培酮24小時內(nèi)的血藥濃度非常平穩(wěn)，口服藥物波動較大 以預防復發(fā)為目標的精神分裂癥治療理念 新型長效針劑預防復發(fā)的循

31、證醫(yī)學數(shù)據(jù) 為什么新型長效針劑能夠更為有效預防復發(fā)？ 新型長效針劑承載的新的治療理念正在形成目前主要的精神分裂癥治療指南NICE指南英國精神藥理學會指南APA指南PORT共識美國長效抗精神病藥物治療指南J Clin Psychiatry.工作記憶任務、思維靈活性任務反應時間隨白質(zhì)容積增加而顯著縮短完全依賴他人供應生活必需品等的病程5年、不能很好就業(yè)和殘留精神癥狀Br J Psychiatry 2007;191:131-9.工作記憶任務、思維靈活性任務反應時間隨白質(zhì)容積增加而顯著縮短與喹硫平相比，RLAI明顯延遲復發(fā)時間（P24歲大量的循證醫(yī)學證據(jù)證實：與常規(guī)使用口服抗精神病藥物（奧氮平/喹硫平

32、/阿立哌唑/利LAI更好的藥代動力學特征帶來更好療效與安全性，是預防復發(fā)的重要基礎療效LAI較口服藥物更顯著的改善疾病癥狀依據(jù)病歷中提取的信息對被調(diào)查者一般資料的描述24 精分患者25 正常對照青春期后發(fā)育缺陷開始顯現(xiàn)，表現(xiàn)為分裂樣癥狀國內(nèi)對精神分裂癥復發(fā)的流行病研究較少，因此該研究為了解在自然非干預狀態(tài)下精神分裂癥患者的服藥依從性、復發(fā)率和再住院率情況Stefan, Murray精神分裂癥復發(fā)的嚴重危害N = 92 P = 0.精神分裂癥的復發(fā)危害嚴重，反復發(fā)作導致病人總體的不良反應(p=0.-精神分裂癥不會產(chǎn)生于一個完全健康的大腦中國復發(fā)流行病學復發(fā)率高達41.學說的依據(jù)影像學的表現(xiàn)長效針劑在預防復發(fā)中的作用（采用CogState Computerized Battery評估，任務下較短反應時間預示較強的認知功能）精神分裂癥的復發(fā)危害嚴重，反復發(fā)作導致病人Barnes 1983盡管有進步，但仍然不能令人Rakic, P Concurrent overproduction of synap