高筑門(mén)診他汀防線遏制冠心病向ACS轉(zhuǎn)化——再談慢性穩(wěn)定型冠心病患者他汀管理策略課件

1、高筑門(mén)診他汀防線 遏制冠心病向ACS轉(zhuǎn)化再談慢性穩(wěn)定型冠心病患者他汀管理策略主要內(nèi)容慢性穩(wěn)定型冠心病門(mén)診長(zhǎng)期管理的重要意義從循證和指南看適當(dāng)大劑量他汀對(duì)預(yù)防冠心病事件轉(zhuǎn)化的作用臨床中，慢性穩(wěn)定型冠心病患者如何使用他汀AS進(jìn)展期穩(wěn)定型心絞痛斑塊破裂ACS猝死破裂斑塊修復(fù)ACS后PCI/CABG術(shù)后 Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372ACS病房圍手術(shù)期慢性穩(wěn)定型CHD門(mén)診長(zhǎng)期管理慢性穩(wěn)定型CHD門(mén)診長(zhǎng)期管理斑塊形成從病理機(jī)制看臨床冠心病患者類型及門(mén)診管理的核心地位需門(mén)診管理的慢性穩(wěn)定型冠心病類型穩(wěn)定型心絞痛有心肌梗死病史PCI/CABG術(shù)后門(mén)診穩(wěn)定型

2、心絞痛患者冠脈內(nèi)常存在多個(gè)不穩(wěn)定斑塊Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 結(jié)論：在穩(wěn)定型心絞痛患者中，約1/3的患者冠脈中存在多個(gè)易損斑塊。易損斑塊的出現(xiàn)具有累積效應(yīng)，一個(gè)易損斑塊的出現(xiàn)意味著可能會(huì)出現(xiàn)更多的易損斑塊。Circulation 2004;110:928-93331%的穩(wěn)定型心絞痛患者會(huì)發(fā)生斑塊破裂穩(wěn)定型心絞痛(SAP, n=113)檢測(cè)手段：IVUS用IVUS檢測(cè)，穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈中至少一個(gè)斑塊破裂的發(fā)生率31Circulation 2004;110:928-933ACS后患者也依然伴有眾多潛在罪犯病變ACS(with or with

3、out ST-segment elevation).Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission)除罪犯斑塊外的易損斑塊破裂數(shù)量(IVUS)患者(%)79% 的患者有 1個(gè)破損斑塊N=240 1 2 3 4 52008 ACC/ADA發(fā)表共同聲明中指出CVD即為極高危同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜志：JACC和Diabetes Care已知CVD都是極高?；颊叽蟛糠謺r(shí)間在門(mén)診管理均為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病階段表現(xiàn)為炎癥的急性與慢性狀態(tài)由于不穩(wěn)定斑塊的存在慢性穩(wěn)定型冠心病與急性冠脈綜合征經(jīng)?；ハ噢D(zhuǎn)換門(mén)診病

4、房慢性CHDACSPC I/CABG術(shù)后趙冬，第六屆國(guó)際心臟病預(yù)防大會(huì)報(bào)告曾確診冠心病58北京1994-2002年因ACS入院治療的患者中，58%既往有穩(wěn)定性心絞痛或ACS病史。門(mén)診管理的穩(wěn)定心絞痛或MI史的病人有58%會(huì)再次轉(zhuǎn)化為ACS入院 慢性穩(wěn)定型冠心病門(mén)診長(zhǎng)期管理的重要意義：防止不穩(wěn)定斑塊破裂，減少慢性CHD向ACS轉(zhuǎn)換慢性CHDACS門(mén)診病房大部分時(shí)間在門(mén)診管理均為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病階段表現(xiàn)為炎癥的急性與慢性狀態(tài)PC I/CABG術(shù)后主要內(nèi)容慢性穩(wěn)定型冠心病門(mén)診長(zhǎng)期管理的重要意義從循證和指南看適當(dāng)大劑量他汀對(duì)預(yù)防冠心病事件轉(zhuǎn)化的作用臨床中，慢性穩(wěn)定型冠心病患者如何使用他汀穩(wěn)定型

5、冠心病事件預(yù)防更大劑量立普妥獲益更多主要心血管事件累積發(fā)生率相對(duì)危險(xiǎn)降低22*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇， 致死或非致死性腦卒中時(shí)間(年)LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352阿托伐他汀10mg)阿托伐他汀80mgHR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P2ULN）Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678.ARMYDA-1研究無(wú)LDL-C靶目標(biāo)穩(wěn)定型心絞痛患者大劑量立普妥治療獲益更多患者百分比% 臨床實(shí)踐中應(yīng)提升冠心病患者他汀使用觀念關(guān)注LDL-C達(dá)標(biāo)

6、（達(dá)標(biāo)是手段是起點(diǎn)）關(guān)注預(yù)防事件轉(zhuǎn)化（預(yù)防事件是終極目標(biāo)）除LDL-C外，多種因素影響冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)CHD誘因與車(chē)禍危險(xiǎn)因素比較 超載 =LDL過(guò)高剎車(chē)失靈 =內(nèi)皮受損疲勞駕駛 =炎癥反應(yīng) 超速行駛 = 加劇氧化 路面結(jié)冰 =斑塊活躍 Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目 膠原的作用 金屬基質(zhì)蛋白酶 AT1 受體 血管平滑肌細(xì)胞增殖 內(nèi)皮素 巨噬細(xì)胞 炎癥 免疫調(diào)節(jié) 內(nèi)皮功能 活性氧 NO 生物活性研究表明他汀具有多效性作用他汀類藥物AMYDA-1獲益機(jī)制討論：大劑量立普妥多效性多項(xiàng)研究顯示：阿托伐他

7、汀的多效性呈劑量依賴Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678.降低炎癥反應(yīng)改善內(nèi)皮功能抗血小板聚集，減少微血栓形成ARMYDA-CAMs探討AMYDA-1獲益機(jī)制：阿托伐他汀顯著降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)術(shù)后24小時(shí)各參數(shù)自基線變化百分比%Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:15606ICAM-1E-選擇素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰劑阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增強(qiáng)型MRI信號(hào)強(qiáng)度差值（SI）USPIO(ultr

8、asmall superparamagnetic iron oxide )增強(qiáng)型MRI 信號(hào)強(qiáng)度越高，代表巨噬細(xì)胞活性越低巨噬細(xì)胞活性低高大劑量阿托伐他汀的抗炎癥作用更強(qiáng)P=0.3039P0.000180mg阿托伐他汀顯著抑制巨噬細(xì)胞活性，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬細(xì)胞活性J Am Coll Cardiol 2009;53:00000ARMYDA-EPCs：大劑量阿托伐他汀顯著增加外周血EPCs數(shù)量2009 ESCEPCs計(jì)數(shù)（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002Vasa M, et al. Circulation. 2001;103:2885-2890

9、.ARMYDA-EPCs結(jié)果與以前研究結(jié)果一致010020030040050060070007142128治療天數(shù)EPCs/mm2n = 15n = 13n = 12n = 14n = 12*P 2%/年）推薦大劑量他汀治療European Heart Journal 2006;27:1341-1381ESC穩(wěn)定型心絞痛防治指南：強(qiáng)調(diào)CHD患者應(yīng)使用大劑量他汀治療（鑒于他汀存在多效性）對(duì)穩(wěn)定型心絞痛治療推薦，不只依據(jù)膽固醇水平，更要依據(jù)患者心血管危險(xiǎn)程度European Heart Journal 2006;27:1341-1381ESC穩(wěn)定型心絞痛防治指南：強(qiáng)調(diào)CHD患者應(yīng)使用大劑量他汀治療

10、所有冠心病患者都應(yīng)使用他汀治療高危冠心病患者（心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)2%/年）推薦大劑量他汀治療循證和指南對(duì)門(mén)診預(yù)防慢性穩(wěn)定型冠心病向ACS轉(zhuǎn)化的啟示門(mén)診穩(wěn)定冠心病他汀管理LDL-C達(dá)標(biāo)是基本起點(diǎn)降低LDL-C并非他汀獲益的唯一機(jī)制，慢性穩(wěn)定型冠心病門(mén)診他汀管理，應(yīng)從關(guān)注LDL-C達(dá)標(biāo)，提升至關(guān)注預(yù)防冠心病事件轉(zhuǎn)化大劑量他汀能帶來(lái)全面多效性，更多降低事件，門(mén)診慢性穩(wěn)定型冠心病也應(yīng)盡可能考慮使用適當(dāng)大劑量他?。ㄈ缌⑵胀?0MG以上劑量）主要內(nèi)容慢性穩(wěn)定型冠心病長(zhǎng)期管理的重要意義從循證和指南看適當(dāng)大劑量他汀對(duì)預(yù)防冠心病事件轉(zhuǎn)化的作用臨床中，慢性穩(wěn)定型冠心病患者如何使用他汀慢性穩(wěn)定型冠心病患者他汀治療臨床實(shí)

11、踐時(shí)需要衡量的問(wèn)題循證指導(dǎo)臨床實(shí)踐是否有充分影響力的RCT支持？是否有硬終點(diǎn)的RCT臨床獲益？RCT使用多大劑量？RCT治療多長(zhǎng)時(shí)間？安全性經(jīng)驗(yàn)是否充分？病人的個(gè)體化特點(diǎn)？RCT？劑量與時(shí)間能否更好的減少事件長(zhǎng)期使用的安全性是否已證實(shí)類型人群劑量時(shí)間有無(wú)CHD二級(jí)預(yù)防ACS證據(jù)多維梳理循證，行之有據(jù)干預(yù)門(mén)診積極遏制CHD向ACS轉(zhuǎn)換CURVESNASDACPediatrics Study降脂療效臨床終點(diǎn)替代終點(diǎn)非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1ARMYDA-RECAPTUREGREACEP

12、ROVE ITASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITERADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVE IT代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVE IT阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：超過(guò)400項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目入選患者超過(guò)80,000名循證證據(jù)的類型梳理：阿托伐他汀各類型均具有豐富的RCT類型硬終點(diǎn)RCT最具指導(dǎo)價(jià)值最受關(guān)注的硬終點(diǎn)ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1

13、RECAPTUREGREACEPROVE IT他汀預(yù)防冠心病13546*10*六項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。他汀硬終點(diǎn)RCT對(duì)指南的影響立普妥證據(jù)充分，臨床指導(dǎo)價(jià)值大ACSCHD一級(jí)預(yù)防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+） -RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐ATOZ （-）4S（+

14、）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+） CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）人群他汀硬終點(diǎn)RCT各慢病人群梳理立普妥在ACS和CHD人群中證據(jù)最充分16周安慰劑80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究CHD研究一級(jí)預(yù)防研究4.8年辛伐他汀2040mg80mgIDEAL冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年結(jié)束）3.3年（提前2年結(jié)束）普伐他汀40mg立普妥10mg常規(guī)治療安慰劑安慰劑80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVE ITACS(n=4,162

15、)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838) ASCOT高血壓(n=10,305)阿托伐他汀劑量對(duì)照組研究時(shí)間P0.000122P0.00111P=0.0716P=0.048事件事件事件事件事件事件卒中SPARCL卒中(n=4,731)36P=0.000537P=0.0015116P=0.005事件16P=0.05事件80mg安慰劑4.9年1.Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. 2.Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. 3.Athyr

16、os VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. 4.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 5.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. 6.Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. 7.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. 8.Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355

17、:549-559 人群立普妥在CHD和ACS人群顯著獲益研究入選患者治療干預(yù)時(shí)間事件降低TNTIDEALGREACEALLINCEPROVE ITHPSCHDCHDCHDCHDACS二級(jí)/一級(jí)預(yù)防阿托伐80mg vs. 10mg阿托伐80mg vs. 辛伐20-40mg阿托伐平均24mg vs. 常規(guī)阿托伐平均40mg vs. 常規(guī)阿托伐80mg vs 普伐40m辛伐40mg vs 安慰劑4.9年4.9年3年4.5年2年5年22% p0.00111% P=0.0751% P3ULN1（0.58% ）1（0.58%）00AST 3ULN01（0.58%）00CPK5ULN0000阿托伐他汀積累了

18、萬(wàn)例以上80mg證據(jù)證實(shí)大劑量阿托伐他汀安全性良好諸多阿托伐他汀80mg大型臨床研究中，沒(méi)有發(fā)生與治療藥物相關(guān)的橫紋肌溶解，且肌酶/肝酶升高的發(fā)生率低，這些研究一致證實(shí)：阿托伐他汀80mg的安全性也值得信賴1. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2. JAMA. 2004;291:1071-1080 3.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. 4.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435國(guó)人80mg阿托伐他汀肝酶、

19、肌酶異常發(fā)生率與國(guó)外數(shù)據(jù)相似0510151.71.01.34周(n=526)肝酶異?；颊弑壤?國(guó)外ALT,AST3ULN1.01.2IDEALTNT中國(guó)ALT,AST2ULN發(fā)生率立普妥80mg8周(n=382)12周(n=190)0510150004周(n=526)國(guó)外CK10ULN00IDEALTNT中國(guó)CK10ULN發(fā)生率立普妥80mg8周(n=382)12周(n=190)肌酶異?；颊弑壤?我國(guó)ACS強(qiáng)化他汀治療同樣具有良好的安全性張明，遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心臟中心，09長(zhǎng)城會(huì)報(bào)告。 2. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 3.Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445阿托伐他汀治療極低 LDL-C 水平患者不良反應(yīng)無(wú)差異CK=肌酸肌酶; ULN=正常上限Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.治療后LDL-C (mg/dL)水平安全性指標(biāo)80100n=2566080n=5764060n=63140n=193P 值肌肉不良作用肌痛6.44.36.25.7.75肌炎0.40.60.60.64CK