惡性黑色素瘤輔助治療共52頁課件

1、Adjuvant therapy in Patients With Resected Cutaneous Melanoma梁 軍 青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院概述惡性黑素瘤(malignant melanoma)是來源于黑色素細胞的惡性腫瘤,是一類起源于神經(jīng)嵴的黑色素細胞惡性腫瘤。發(fā)病率為全身惡性腫瘤的1%2%,在癌癥死亡病例中，MM 約占1%。其惡性程度高,預后差,大多數(shù)患者在10年內(nèi)死亡。流行病學本病好發(fā)于3060歲。年齡小者一般其惡性程度較低，在發(fā)病性別上幾乎無差別，病灶部位與性別有關，發(fā)生在軀干者以男性居多，發(fā)生在肢體者女多于男，尤以面部雀斑型黑色素瘤多見于老年婦女發(fā)病率呈上升趨勢,在我國,

2、每年新發(fā)病例已超過10000例美國2019年為12/10萬，比2019年增加12%。上海市1988年為0.37/10萬，2019年為0.5/10萬。病因?qū)W種族和遺傳：好發(fā)于白種人，多發(fā)性惡性黑素瘤患者有家 族史的高達44%創(chuàng)傷與刺激：良性色素性皮膚病經(jīng)刺激發(fā)生惡變，約 1060%的患者惡變前有創(chuàng)傷史日光 ：二級日光灼傷(有水泡形成) 作用更大遺傳因素： 至少有六條染色體非隨機缺失,分別是1，6，7 ，9，10和11號染色體；相關癌基因有RAF基因 、CyclinD1和c-myc基因；抑癌基因有Rb基因、 p53基因、ras基因免疫缺陷病理分型 1.淺表擴展型：約占70，可見于體表任何地方，但以

3、 非暴露部位多見，生長緩慢，不易轉(zhuǎn)移 2結(jié)節(jié)型：約占15，好發(fā)外陰、足底、下肢和頭頸， 易于發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移 3肢端黑痣型：是我國最常見的類型，約占46， 4雀斑痣型：約占5，發(fā)生自老年人面部已長期存在 的黑色雀斑，生長緩慢。 惡性黑色素瘤的分期IA期 腫瘤厚度1.0mm，無潰瘍。IA期黑色素瘤的浸潤深度未超出皮膚表皮層。 IB期 腫瘤厚度1.0mm并且出現(xiàn)潰瘍或者浸潤至皮膚的真皮層。腫瘤厚度為1.01-2.0mm但未出現(xiàn)潰瘍也被劃分為IB期。IIA期 腫瘤厚度為1.01-2.0mm并且出現(xiàn)潰瘍，或腫瘤厚度為2.01-4.0mm但未出現(xiàn)潰瘍IIB期 腫瘤厚度為2.01-4.0mm并且出現(xiàn)潰瘍，或腫

4、瘤厚度大于4.0mm但未出現(xiàn)潰瘍。IIC期 腫瘤厚度大于4.0mm并且出現(xiàn)潰瘍，該期腫瘤是容易擴散的侵襲型腫瘤。 IIIA, IIIB, IIIC期 腫瘤大小不定，病變已擴散（轉(zhuǎn)移）至鄰近的淋巴結(jié)。轉(zhuǎn)移可能只有通過顯微鏡（微轉(zhuǎn)移）或通過臨床檢查以及活檢（大體轉(zhuǎn)移）才能發(fā)現(xiàn)。 IV期 任意大小的腫瘤，病變已擴散至遠處的淋巴結(jié)或其它器官如腦、肝和肺*摘自 NCCN Guidelines.預后因素區(qū)域性病變的預后因素： -腫瘤負荷（可描述為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的個數(shù)）； -大體和微觀淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； -結(jié)外軟組織侵犯； -原發(fā)腫瘤潰瘍遠處轉(zhuǎn)移患者決定預后的為轉(zhuǎn)移灶的部位和數(shù)目惡性黑色素瘤的治療概況 新輔助治療2

5、術后輔助治療3 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療4 手術 1惡性黑色素瘤的手術治療最主要的治療手段，療效確切，9095%的早期黑色素瘤患者經(jīng)過手術治療可以治愈所有惡性黑色素瘤患者，除了已經(jīng)遠處轉(zhuǎn)移的，都能通過外科手術治療 惡性黑色素瘤的治療概況 新輔助治療2 術后輔助治療3 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療4 手術 1惡性黑色素瘤的新輔助治療黑色素瘤的新輔助治療尚無定論。新近報道了a2干擾素作為新輔助治療的結(jié)果,令人鼓舞。入組：20例BC期的患者(區(qū)域淋巴結(jié)可觸及) ,方法：4周高劑量干擾素的誘導治療,然后行淋巴結(jié)切除, 術后給予48周的干擾素維持治療。結(jié)果： -總反應率為55% , CR率15%。 -5例患者出現(xiàn)級

6、的毒性。 -免疫組化分析可見腫瘤組織中免疫細胞浸潤,且沒有 出現(xiàn)新生血管形成惡性黑色素瘤的治療概況 新輔助治療2 術后輔助治療 3 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療4 手術 1惡性黑色素瘤的術后輔助治療NCCN推薦輔助治療包括： -臨床試驗； -高劑量-干擾素（2B類） -或觀察2019 NCCN惡性黑色素瘤的輔助治療的分層根據(jù)復發(fā)與死亡的風險分層: (AJCC, staging manual,6th ed)低危 IA-B 1mm 有潰瘍 2mm 無潰瘍中危 IIA 2mm 有潰瘍 4mm 無潰瘍高危 IIB-IIIA =4mm(IIB期 ) -或 原發(fā)腫瘤切除后病理證實有淋巴結(jié)浸潤(III期) -或 病

7、理證實的淋巴結(jié)復發(fā)Kirkwood JM. Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH, Interferon alfa-2b adjuvant therapy of highrisk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol. 2019; 14: 7-17.東部腫瘤協(xié)作組ECOG 1684 臨床試驗E1684:研究設計Kirkwood JM, et al. J Clin

8、Oncol. 2019;14:7-17.RandomizationN = 287(within 56 days)ObservationMaintenanceInduction52 wk48 wk4 wkIFN-2bInduction:20 MIU/m2 IV 5 weekly 4 wkMaintenance:10 MIU/m2 SC TIW 48 wkDesign: Exponential modelStratification: AJCC stage groupingsSURGERY(with ELND)E1684: Relapse-Free Survival(中位隨訪6.9年)No.No.

9、Median5-yrpatientsrelapsedyr P value RFSIFN-2b143901.7237%Observation1371030.9826%0123456781.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1Time, yrProbability of relapse-free survivalKirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2019;14:7-17. .01Treatment groups (n = 280)IFN-2b ObservationC - 20IFN-2b組，無復發(fā)生存期（RFS）*提高了42% （P=0.00

10、23）42%E1684: Overall Survival (中位隨訪6.9年)IFN-2b組，總生存期（OS）*提高了24% (P=0.024)Kirkwood JM. Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH, Interferon alfa-2b adjuvant therapy of highrisk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol. 2019; 14:

11、 7-17.IFN-2b組Observation140106341.0High-dose IFN14695511.7MedianAlive orrelapsed-freeDead orrelapsedTotalE1684: RFS (ITT人群中位隨訪12.6年)Log-rank test: P2 = .02; P1 = .010.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time, yr012345678910111213141516Proportion alive and relapse-freeC - 22ObservationHigh-dose IFNTreatme

12、nt groups (N = 286)RFS在16年時仍有優(yōu)勢ObservationMedianAliveDeadTotalObservation14095452.7High-dose IFN14693533.8Log-rank test: P2 = .18; P1 = .090.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time, yr012345678910111213141516Proportion aliveE1684: Overall Survival (中位隨訪12.6年)C - 23High-dose IFNTreatment groups (N = 286)

13、長期隨訪未見總體生存優(yōu)勢E1690: 研究設計進一步證實和擴展ECOG1684試驗中大劑量-干擾素的確切作用High-dose IFN-2b 1 yrLow-dose IFN-2b 2 yrObservationRandomizationN = 642(within 70 days)Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.SURGERY Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.1.000.850.700.550.400.2501234567ProbabilityTim

14、e, yrTime interval and no. events/no. at riskGroup0-170/20369/20378/2021-224/12722/13224/1122-39/10012/11010/873-46/775/866/714-50/533/561/455-60/282/212/226-70/90/50/3HDILDIObsE1690: Relapse-Free Survival (Eligible Cases)High-dose IFNLow-dose IFNObservationTreatment groups (n = 608)C - 25平均隨訪4.3年大劑

15、量IFN-2b組，無復發(fā)生存期（RFS）*提高了28% 低劑量組與觀察組比較復發(fā)生存期（RFS）無明顯提高 Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.GroupHDILDIObs0-121/20315/20331/2021-237/18232/18831/1702-320/143 26/15512/1373-410/10911/11811/1154-53/714/771/755-63/360/301/376-70/110/90/87-80/10/10/0ProbabilityTime, yr1.000.850.700.550.400

16、.25012345678E1690: Overall Survival (Eligible Cases)High-dose IFNLow-dose IFNObservationTreatment groups (n = 608)Time interval and no. events/no. at riskC - 26HDI 和LDI均未見總體生存優(yōu)勢High-dose IFN215120952.7Low-dose IFN215129862.4Observation212128841.6MedianAlive orrelapse-freeDead orrelapsedTotalE1690:Re

17、lapse-Free Survival (ITT at 6.6 yr)High-dose IFN vs Obs: P2 =.09; P1 = .05Low-dose IFN vs Obs: P2 = .31; P1 = .160.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time, yr012345678910Proportion alive and relapse-freeC - 27ObservationTreatment groups (N = 642)High-dose IFNLow-dose IFN平均隨訪6.6年大劑量IFN-2b組，無復發(fā)生存期也提高低劑量組與

18、觀察組比較復發(fā)生存期（RFS）無明顯提高MedianAliveDeadTotalHigh-dose IFN2151081076.0Low dose IFN2151041117.7Observation2121031096.8E1690: Overall Survival (ITT at 6.6 yr)1.0High-dose IFN vs Obs: P2 = .98; P1 = .49Low-dose IFN vs Obs: P2 = .78; P1 = .390.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9Time, yr012345678910Proportion aliveC

19、 - 28ObservationTreatment groups (N = 642)High-dose IFNLow-dose IFNHDI 和LDI均未見總體生存優(yōu)勢 Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup Trial E 1690/S9111/C9190. J Clin Oncol. 2000; 18: 2444-2458.E1690：小 結(jié)大劑量IFN-2b組提高了

20、無復發(fā)生存期，但無總體生存優(yōu)勢觀察組復發(fā)后接受IFN-2b補救治療的患者復發(fā)后生存期為 2.2年，而對照組僅為0.8年（兩組有顯著性差異）小劑量IFN-2b組無復發(fā)生存期無顯著延長低劑量IFNa-2臨床試驗有多個中心組織了低劑量IFNa-2 3MU皮下注射, 對中危和高?；颊叩淖饔肳HO Trial, 3年IFNa-2 3MU皮下注射與觀察組比較, 結(jié)果DFS與OS與對照組無區(qū)別1.UK Trial同樣證明在無復發(fā)生存和總生存上與觀察組無區(qū)別FMG Trial和AMG Trial 說明使用1.5-2年的患者, 短暫延長了無復發(fā)時間,但總生存無區(qū)別1.Cascinelli N, et al.La

21、ncet 2019;358:8662.Cameron D, et al. Br J Cancer 2019; 84:11463.Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol 2019;14:7 Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup Trial E 1690/S9111/C9190. J Clin Oncol. 2000; 18: 2444-2458.

22、E1694 ：Ganglioside GM2 Vaccine (GMK) Versus High-Dose IFN-2b手術隨機分組N=880（70天內(nèi)）GMK 皮下注射 在第 1，8，15，22天及第12，24，36，48，60，72，84，96周 VS大劑量干擾素20MIU/m2 靜脈注射 ，共4周，每周5次；10MIU/m2皮下注射 ，共48周，每周3次美國首次將大劑量干擾素治療作為高危黑素瘤輔助治療的參考標準試驗目的：判斷GMK是否優(yōu)于大劑量干擾素治療試驗性疫苗GM2-KLH/QS-21 (GMK)74/38519/1783/842/250/1110/38932/1887/902/23

23、0/1E1694: Relapse-Free Survival (Eligible Cases)GroupIFN-2bGMK0-1010-2020-3030-4040-50Months and no. events/no. at risk1.00.80.60.40.20.00510152025303540Probability45Time interval, moIFN-2bGMKTreatment groups (n = 774)平均隨訪 1.3年大劑量IFN-2b組無復發(fā)生存期（RFS）*提高47% （P=0.0015）1.00.80.60.40.20.005101520253035404

24、5ProbabilityTime interval, moGroupIFN-2bGMK0-1010-2020-3030-4040-5011/38529/25811/1251/380/123/38942/26414/1322/380/2E1694: Overall Survival (Eligible Cases)IFN-2bGMKTreatment groups (n = 774)Months and no. events/no. at risk平均隨訪 1.3年大劑量IFN-2b組總生存期（OS）*提高52% (P=0.009)GMK4392022372.3High-dose IFN4381

25、592793.9MedianAlive orrelapse-freeDead orrelapsedTotalE1694: Relapse-Free Survival (ITT at 2.1yr)Log-rank test: P2 =.007; P1= .00350.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time, yr012345Proportion alive and relapse-freeC - 34GMKHigh-dose IFNTreatment groups (n = 743)平均隨訪 2.1年大劑量IFN-2b組無復發(fā)生存期（RFS）仍有提高MedianA

26、liveDeadTotalGMK4391273123.8High-dose IFN438102336NRE1694: Overall Survival (ITT中位隨訪2.1年)Log-rank test: P2 = .04; P1 = .020.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time, yr012345Proportion aliveC - 35GMKHigh-dose IFNTreatment groups (n = 743)平均隨訪 2.1年大劑量IFN-2b組總生存期（OS）仍有提高E1694 小結(jié)和試驗性疫苗GMK比較，HDI組顯著提高了RFS (HR

27、 1.33; P2 = 0.006) 和 OS (HR 1.32; P2 = 0.04) 但有不足：缺少一個對照組隨訪時間短2019 ASCO：IFN-2b 1500萬iu/m2 iv gtt d1-5 Qw4w versus IFN-2b 1500萬iu/m2 d1-5 QW4w續(xù)貫IFN-2b 1000萬iu tiw48w RandomizationN = 355(B,C,). H. Gogas et al. JCO. 25(18S), 2019: 8505SURGERY結(jié)論：高劑量IFN-2b治療1年與1個月的OS和 DFS無統(tǒng)計學差異輔助治療的經(jīng)典模式已受到很大沖擊,但是4周大劑量IF

28、N22b的作用仍需進一步驗證。正在進行的E1697 試驗將告訴我們明確的結(jié)論。 E1697 ：1 month of High-Dose IFN-2b Versus Observation驗證中危患者,4W的高劑量IFNa-2b是否與1年方案結(jié)果相同.2019年完成HDI 20 MIU/m2 IV 5 weekly 4 wk versus ObservationRandomizationN = 1420SURGERY高劑量干擾素輔助治療：小結(jié)與觀察或者GMK治療相比 -高劑量IFN-2b 治療能夠在RFS及OS獲益 -目前唯一能夠得到多個臨床試驗確認淋巴結(jié)受侵能夠從高劑量IFN-2b 治療獲益治

29、療1年與1個月，效果相似，而不良反應降低長效IFN-2b近年研究較多的長效IFN22b并未得到一致認可。EORTC18991 試驗入組：1256例AB期術后患者,方法：對長效IFN22b與觀察組進行比較,結(jié)果： -僅在無復發(fā)生存上有差別(219個月vs. 211個月, P = 0101) , -總生存和無遠處轉(zhuǎn)移生存無統(tǒng)計學意義。高劑量干擾素輔助治療 2019 NCCN一項隨機對照研究，觀察了674例B和期可切除患者，評價輔助性2b干擾素vs 觀察，發(fā)現(xiàn)干擾素組并未改善總體生存或無復發(fā)生存。（EORTC)研究了1388例B和期患者比較2b干擾素vs 觀察，報道PFS改善無顯著意義。在HDI組發(fā)生了嚴重的和/或不可逆的不良反應，這些不良反應影響了患者的生活質(zhì)量。因此，輔助性高劑量2b干擾素對和期惡黑患者的生存影響無定論。是否使用2b干擾素需根據(jù)個人情況并與患者談明可能的益處和副作用。一般癥狀：乏力、發(fā)熱、出汗、疲勞、頭痛、流感樣癥狀、發(fā)抖、體重下降、頭暈皮膚： 注射部位炎癥、注射部位反應