可切除胃癌輔助治療的發(fā)展與優(yōu)化-FV-PPT精選課件

1、可切除胃癌輔助治療的發(fā)展和優(yōu)化可切除胃癌輔助治療的探索歷程2019201920192019MAGICINT0116ACTS-GCCLASSIC(JAMA)輔助化療META分析ARTIST手術(shù)為主要手段的治療,優(yōu)化和探索切除范圍圍手術(shù)期化療提高胃癌術(shù)后生存期亞洲國家探索D2手術(shù)后輔助化療的意義D2術(shù)后化療聯(lián)合放療可以繼續(xù)提高生存期？大宗META分析肯定術(shù)后輔助化療的意義1990術(shù)后同步放化療較單純手術(shù)延長生存時(shí)間2019胃癌的治療模式存在地區(qū)差異北美手術(shù)+術(shù)后同步放化療歐洲術(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療亞洲D(zhuǎn)2根治術(shù)+術(shù)后輔助化療INT0116MAGICACTS-GCCLASSIC5-FU/LV 放化

2、療 (45 Gy) (n=281)RINT0116分期IbIV (M0)胃腺癌或胃食管接合部癌 n=556 (D1 54% D1=36%, D2=10%)觀察組 (n=275)Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2019;345:725303年DFS: 48VS 31%; P0.001中位DFS: 30個(gè)月 vs 19個(gè)月; p0.0013年OS: 50% vs 41%; P0.001中位OS：36個(gè)月 vs 27個(gè)月; p=0.005北美治療模式：術(shù)后同步放化療Stephan R. Smalley et al. J Clin Oncol 2019; 30:23

3、27-2333INT0116的10年隨訪數(shù)據(jù)更新復(fù)發(fā)類型術(shù)后同步放化療單純手術(shù)總體復(fù)發(fā)比例52%76%局部復(fù)發(fā)2%8%區(qū)域復(fù)發(fā)22%39%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移16%18%部位不明確11%11%DFSOS中位生存時(shí)間基本維持了和之前的5年隨訪一致的結(jié)果復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，術(shù)后同步放化療的主要意義在于局部控制，對(duì)降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)作用有限。INT0116帶來的思考7 意義證實(shí)D0/D1術(shù)后患者采用術(shù)后聯(lián)合放化療可以延長患者OS和DFS 啟示本研究中90%手術(shù)未達(dá)到D2根治(D0=54%; D1=36%, D2=10%)，和亞洲普遍采用D2手術(shù)的現(xiàn)狀不符3&4級(jí)不良反應(yīng)達(dá)到73% (其中血液學(xué)毒性54%，消化道不

4、良反應(yīng)33%，毒性致死率1%)，臨床應(yīng)用受到局限。對(duì)于有效降低血行傳播等導(dǎo)致的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單藥化療藥物可能是不夠的。歐洲治療模式：圍手術(shù)期化療David Cunningham et al. N Engl J Med 2019; 355:11-20圍手術(shù)期化療單純手術(shù)72012243648601.00.80.60.40.20.02024Overall survivalEstimated probability月MAGIC可切除的胃、食管或OGJ腺癌 (n=503)RSURGERYX 3 cyclesX 3 cycleswithin 612 weeksECFepirubicin 50 mg/m2 d

5、1cisplatin 60 mg/m2 d15-FU 200 mg/m2 CI d1-21ECFepirubicin 50 mg/m2 d1cisplatin 60 mg/m2 d15-FU 200 mg/m2 CI d1-21OS HR=0.75; 95% CI: 0.600.93; p=0.009中位OS: 24 vs 20 月5年OS: 36% vs 23%ECF組13% OS 獲益 MAGIC研究帶來的思考9意義證實(shí)圍手術(shù)期化療的意義，可以改善患者總生存啟示根治性切除(68%)、D2手術(shù)(41%)比例低，與中國的實(shí)際治療理念有差距。3藥方案的耐受性比較差：僅54.8%的患者進(jìn)行了術(shù)后化

6、療，41.6%的患者完成了6個(gè)周期足療程的化療西方經(jīng)典研究獲得的生存期短,術(shù)后復(fù)發(fā)率高國家年份治療手術(shù)中位OS 局部復(fù)發(fā)率INT0116美國2019術(shù)后5-FU/LV同步放化療D0/D1/D2: 54%/36%/10%27m vs 36m29% vs 19%MAGIC英國2019圍手術(shù)期3+3 ECF化療其他/D1/D2：40%/19%/41%20m vs 24m20.6% vs 14.4%David Cunningham,et al. N Engl J Med 2019 ; 355:11-20, Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2019;345:72530

7、D0/D1手術(shù)D2手術(shù)D2+輔助化療23%31%60%70%亞洲治療模式：獲得的生存期顯著提高11消滅腫瘤微病灶徹底清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)5年OS獲得持續(xù)延長David Cunningham,et al. N Engl J Med 2019 ; 355:11-20,; Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2019;345:72530Sakuramoto et al. N Engl J Med 2019; 357:1810-20; Bang YJ, etc Lancet. 2019 Jan 28;379(9813):315-21. 更徹底的根治性手術(shù)能顯著改善患者生存12

8、D0/D1手術(shù)D2手術(shù)更加徹底的清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)Dutch研究115年隨訪結(jié)果D2 vs. D1, 延長15年OS：29%vs21%D2 vs. D1, 降低胃癌相關(guān)死亡率：48%vs37% P=0.01臺(tái)灣研究2 Wu,et al 2019D2 vs. D1 延長5年生存率: 59.5% vs. 53.6%, P=0.041D2 vs. D1 降低5年復(fù)發(fā)率: 40.3% vs. 50.6% 薈萃分析3結(jié)果T3/T4分期患者，D2較D1手術(shù)有獲益趨勢(shì)保留脾胰臟的改良D2手術(shù)較D1有獲益趨勢(shì)1. Songun I et al. Lancet Oncol 2019; 2. Wu CW et al.

9、 Lancet Oncol 2019;7:309-15; 3. R. Seevaratnam et al, gastric cancer, 2019 D2根治術(shù)的地位獲得全球共識(shí)NCCN指南推薦改良的D2根治術(shù)(保留脾和胰臟)，建議在大中心開展ESMO指南僅在專業(yè)性較強(qiáng)的大型醫(yī)院，且病人可耐受性大范圍手術(shù)的情況下推薦D2手術(shù)日本胃癌指南分期為cN+或cT2-T4期胃癌均應(yīng)采用D2根治術(shù)中國衛(wèi)生部胃癌診療規(guī)范腫瘤浸潤深度超過粘膜下層(肌層或以上)，或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但尚未侵犯鄰近器官的，均應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)(D2根治術(shù))D2手術(shù)要求清掃到第2站NCCN GC Guideline（2019v2）；衛(wèi)生部胃

10、癌診療規(guī)范（2019）遠(yuǎn)端胃切除近端胃切除全胃切除D11、3、4sb、4d、5、6、71、2、3、4sa、4sb、717D2D1+8a、9、11p、12aD1+8a、9、10、11D1+8a、9、10、11、12aD1手術(shù)是指切除胃部病灶以及大小網(wǎng)膜（包括賁門左右、大小彎側(cè)、幽門上/下淋巴結(jié)）， D2手術(shù)在D1切除范圍以上還涵蓋橫結(jié)腸左葉以及沿胃左動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈、脾門和脾動(dòng)脈的所有淋巴結(jié)。4d4sb124sa63578a11p11d1012a9全胃切除D1D24d4sb163578a11p12a9遠(yuǎn)端胃切除4sb124sa378a119近端胃切除10準(zhǔn)確的術(shù)后病理分期需檢出至少15個(gè)

11、淋巴結(jié)，若淋巴結(jié)檢出數(shù)目15個(gè)將會(huì)影響TNM分期準(zhǔn)確性，這種偏倚可能導(dǎo)致后續(xù)治療不足，影響患者預(yù)后淋巴結(jié)檢出數(shù)15個(gè)顯著影響患者生存預(yù)后Smith DD,et al. J Clin Oncol. 2019 Oct 1;23(28):7114-24T1/2N0T1/2N1T3N0T3N1薈萃分析證實(shí)輔助化療顯著改善總生存期The GASTRIC Group. JAMA 2019; 303(17):1729-1737. 5年OS單純手術(shù)：49.6%輔助化療：55.3% 5.7%1.0總生存率01234567891000.20.40.60.8HR=0.8295%CI=0.76-0.90P0.001輔

12、助化療單純手術(shù)自隨機(jī)時(shí)間 (年)暴露患者輔助化療1,9241,6881,3851,2171080929709526390297243單純手術(shù)1,8571,5681,3001,09295278258340726717213810年OS37.5%44.9% 7.4%7.8年4.9年N=3838(19項(xiàng)研究)D2手術(shù)后輔助化療的探索性研究研究名稱發(fā)表年份參與國家方案ACTS-GC2019日本D2+S-1單藥CLASSIC2019韓國、中國、臺(tái)灣地區(qū)D2+XELOXACTS-GC和CLASSIC是迄今為止僅有的2個(gè)胃癌輔助化療的III期臨床研究3年OSHR = 0.68 0.52-0.87012345

13、050100OS率(%)隨機(jī)分組后年數(shù)3年OSS-180.1% 單純手術(shù) 70.1%Sakuramoto et al. N Engl J Med 2019; 357:1810-20所有患者隨機(jī)分組3年RFS012345050100RFS率 (%)(年)HR = 0.62 0.50-0.77p 0.0001分層logrank檢測(cè)3-年 RFS-S-1-72.2%-單純手術(shù)60.1%隨機(jī)分組后年數(shù)ACTS-GC研究證實(shí)D2術(shù)后輔助化療能獲益S-1并不能使所有人群一致獲益190.10.5123HRnHR95% CI0.518 0.3560.7530.665 0.4600.9620.855 0.510

14、1.431538318106IIIIIAIIIB分期(AJCC6版分期)720.784 0.4221.458IV年齡組, 歲6060-6970-803834042470.550 0.378-0.7990.678 0.467-0.9830.779 0.527-1.1515年OSACTS-GC帶來的思考20意義首次證實(shí)D2術(shù)后輔助化療能獲益啟示III期及老年人群未能從S-1輔助化療中獲益，需要進(jìn)一步探索明確獲益的方案?；煰煶绦枰?年，患者依從性成為治療的挑戰(zhàn)。研究僅驗(yàn)證了基于日本人群的療效可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受過放化療1035例接受D2根治術(shù)XELOX

15、希羅達(dá): 1000mg/m2 bid, d115 q3w奧沙利鉑: 130mg/m2 d1 q3w8 周期術(shù)后觀察CLASSIC 研究隨機(jī)化主要終點(diǎn)：3年DFS次要終點(diǎn)：OS及安全性研究設(shè)計(jì)：主要終點(diǎn): 3年DFS次要終點(diǎn)：OS及安全性CLASSIC 研究由韓國、中國參加研究共入組1035例病人，是迄今為止最大規(guī)模的國際多中心胃癌輔助臨床研究首個(gè)涵蓋中國患者的胃癌輔助化療國際多中心三期研究國家中心數(shù)韓國21中國（含臺(tái)灣）10(6)Total37Bang YJ, etc ASCO2019 LBA4002.XELOX輔助化療能顯著延長3年DFS和OS觀察組 (n=515) 60%DFS1.00.0

16、0.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年絕對(duì)差值: 14.0%XELOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time (months)XELOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493觀察組 (n=515) 78%3年OSBang YJ, etc Lancet. 2019 Jan 28;379(9813):315-21. OS采用XELOX方案輔

17、助化療顯著減少胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)44% ITT人群分類亞組風(fēng)險(xiǎn)比 (95%置信區(qū)間)10.60.40.2n預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)比所有所有 II期疾病分期IIIA期IIIB期6565年齡 (歲)1,0355153771457662690.580.550.570.570.620.48XELOX使不同分期不同年齡患者一致獲益Bang YJ, etc Lancet. 2019 Jan 28;379(9813):315-21. CLASSIC Study, Roche Data on file.XELOX方案中國人群的療效優(yōu)于整體結(jié)果ITT人群療效顯著的基礎(chǔ)之上中國人群的3年DFS差異更為顯著，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降60%.

18、Events HR 95%CI P-value XELOX 17.3% 0.40 0.16; 1.03 0.0577 單純手術(shù) 25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time (months)DFSXELOX方案中國人群的療效優(yōu)于整體結(jié)果*分層因素包括國家和疾病分期Roche internal data3年無疾病生存率中國亞組結(jié)果顯示XELOX輔助化療將3年DFS從59%提高到81%XELOX聯(lián)合化療能更顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)27XELOX的生存期全面優(yōu)于S-1單藥輔助化療28+15%+28%+14%+15%+11%+4%XELOX在III期胃癌輔助化療中

19、有顯著獲益優(yōu)勢(shì)XELOX聯(lián)合方案耐受性優(yōu)于S1單藥1年29XELOX 方案 (治療時(shí)間：6個(gè)月)XELOX中止治療比例10%Xeloda累積劑量85%Xeloda劑量調(diào)整人數(shù)32%S-1單藥方案 (治療時(shí)間：1年)S-1中止治療比例27.6%S-1累積劑量N/AS-1劑量調(diào)整人數(shù)42.4%David Cunningham,et al. N Engl J Med 2019, Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2019, Sasako M et al. ESMO 2019, Bang YJ et al. ASCO 2019D0: 54%, D1: 36%, D2:

20、 10%手術(shù) CCRT手術(shù) S1手術(shù) XELOX手術(shù) ECF局部復(fù)發(fā)率其他: 40%, D1: 19%, D2: 41%D2D2術(shù)后局部復(fù)發(fā)率在更新的研究中不斷得到更有效的控制2019年2019年2019年2019年David Cunningham,et al. N Engl J Med 2019, Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2019, Sasako M et al. ESMO 2019, Bang YJ et al. ASCO 20193年DFS手術(shù) CCRT手術(shù) S1手術(shù) XELOX手術(shù) ECF局部進(jìn)展期胃癌的治療水平在CLASSIC研究達(dá)到最高生存率5年OS3年RFS3年DFS2019年2019年2019年2019年2019年NCCN胃癌指南更新中將XELOX列為輔助化療唯一推薦方案NCCN胃癌指南2019v2胃癌輔助化療的指南推薦唯一推薦方案卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑用于D2術(shù)后患者化療時(shí)機(jī)：一般在術(shù)后3-4周，患者身體狀況基本恢復(fù)適用患者：術(shù)后病理分期為Ib期伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, II, III期患者方案推薦：輔助化療推薦氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類的兩藥聯(lián)合方案不能耐受聯(lián)合方案的患者或