卡培他濱在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用課件

1、卡培他濱在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用 腫瘤組 曹澤運(yùn)結(jié)直腸癌概述卡培他濱治療地位首輔生物等效研究全球2002年結(jié)直腸癌 發(fā)病 102.3萬(wàn) 死亡 52.9萬(wàn) 現(xiàn)患 280 萬(wàn) 死亡/發(fā)病比： 51.8%發(fā)病排位：肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌全球大腸癌發(fā)病狀況 WHO 2002統(tǒng)計(jì)資料中國(guó)大腸癌發(fā)病狀況中國(guó)結(jié)直腸癌患者每年新發(fā)22萬(wàn)中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率僅次于肺、胃、肝癌位于第四位 死亡率僅次于肺、肝，胃癌位于第四位結(jié)直腸死亡/發(fā)病比 57.5%每年近10萬(wàn)患者死于結(jié)直腸癌，且死亡人數(shù)正逐年增加萬(wàn)（人數(shù)）年份每年 10 萬(wàn)以上患者死于結(jié)直腸癌* 楊玲等. 中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，20

2、05；22（4）：218-231;2013TDR數(shù)據(jù)傳統(tǒng)模式： 手術(shù)治療手術(shù)治療輔助化療（結(jié)腸癌）手術(shù)放化療（直腸癌）放化療手術(shù)化療（直腸癌）化療手術(shù)治療化療（腸癌肝轉(zhuǎn)移）手術(shù)化療 生物基因治療（晚期腸癌）大腸癌綜合治療的幾種模式綜合治療勢(shì)在必行NCCN指南推薦期及以上患者推薦卡培他濱結(jié)合放療（優(yōu)先推薦）或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑等藥物口服氟尿嘧啶類藥物發(fā)展卡培他濱卡培他濱氟尿嘧啶類藥物的發(fā)展歷程1950 1960 1970 1980 1990 20005-FUHeidelberger 1957TegafurSynthesized in 1967UFTFirst Approvedin Japan

3、1983S-1Developed 90CapecitabineApproved by FDA 1998FurtulonSynthesized in 19765-FU IVRoche, 1962FurtulonApprovedin Japan 1987腫瘤選擇性,口服腫瘤內(nèi)激活/口服靜脈非腫瘤選擇性,口服1998年4月在美國(guó)首次上市2000年獲得CFDA準(zhǔn)入2001年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌獲批2003年國(guó)內(nèi)上市2008年胃癌適應(yīng)證獲批2013年12月17日希羅達(dá)專利到期卡培他濱臨床應(yīng)用紀(jì)年卡培他濱獨(dú)特抗腫瘤機(jī)制腫瘤組織中胸苷磷酸化酶（TP）活性顯著高于正常組織，約為后者的310倍，TP活性越高，細(xì)胞毒性

4、越大，故將這一現(xiàn)象稱為優(yōu)先活性，從而最大程度地降低了5FU對(duì)正常人體組織的損害。 口服 靶向 抗代謝三步激活DFURTP酶在健康及腫瘤組織內(nèi)活性分布1151152913513093098131718142324371311363525271620結(jié)直腸胃乳腺宮頸子宮卵巢腎臟膀胱胸腺肝臟肝臟(轉(zhuǎn)移灶)腫瘤組織健康組織5-FU/LVFOLFOXFOLFIRIFOLOXIRI5-FU/卡培他濱亞葉酸鈣伊利替康伊利替康亞葉酸鈣奧沙利鉑亞葉酸鈣奧沙利鉑5-FU/卡培他濱5-FU/卡培他濱亞葉酸鈣5-FU/卡培他濱XeloxXeliriXeliri奧沙利鉑卡培他濱伊立替康卡培他濱伊立替康卡培他濱130mg

5、/m21000mg/m2240或250mg/m21000mg/m2175mg/m21000mg/m2iv（30分鐘或2小時(shí)）bid poiv（90分鐘）bid poiv（30分鐘）bid poD1D1-14D1D1-14D1D1-14Cassidy J et. Ann Oncol. 26(2008):2006-2012Bajetta E et.Cancer.100（2004）：279-287 Garcia P et.J Cancer.101（2009）：1039-1043 結(jié)直腸：卡培他濱取代5-FU成為核心方案核心方案和療程Cape用法用量：患者按1000mg/m2 （按體表面積1.5m2

6、計(jì)算）口服每日兩次，每約需要?jiǎng)┝浚?片治療周期：3周，1-2周用藥，第3周休息，每周期用藥天數(shù)：14天每年按平均用藥周期：6個(gè)周期不良反應(yīng)及處理最常見(jiàn)不良反應(yīng)：手足綜合征預(yù)防性使用Vit B6 可有效發(fā)生如果發(fā)生，常使用三素（激素、尿素軟膏、抗生素治療）其他不良反應(yīng)：惡心嘔吐，口腔潰瘍、腹痛、腹瀉、白細(xì)胞下降等。大多數(shù)患者不良反應(yīng)較輕為I-II度，卡培他濱片人體生物等效性研究15名稱：卡培他濱片人體生物等效性研究單位：第四軍醫(yī)大學(xué)藥理研究基地目的：評(píng)價(jià)江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司 卡培他濱片 生物利用度和生物等效性 (VS. 上海羅氏制藥有限公司) 為該藥臨床應(yīng)用提供依據(jù)研究概述16常規(guī)治療方

7、案，開(kāi)放、隨機(jī)、交叉設(shè)計(jì)(Open label randomized Crossover Design)自身對(duì)照研究Capitabin. po. D1-14, q21d參考EMEA/H/C/002362和 EMEA/H/C/002605方案，兩個(gè)給藥周期的第1，2天早上給予受試或參比制劑，其余都給予參比制劑研究方法17患者36例（乳腺癌、結(jié)直腸癌）第一階段（周期1）：d1,2 8:00 口服藥物 A組受試制劑 2000 mg， B組 參比制劑 2000 mg 所有受試者其他時(shí)間都服用參比制劑(希羅達(dá)) 2000 mg/次，連續(xù)14天，每天兩次第二階段（周期2）兩組交換服藥品種研究方法18制劑類

8、型規(guī)格批號(hào)用法用量受試制劑500mg/片120522132單次口服500mg/片4參比制劑500mg/片SH0854單次口服500mg/片4研究藥物191. 經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診的乳腺癌或結(jié)直腸癌，未經(jīng)化療或僅經(jīng)術(shù)后輔助化療，以及既往接受過(guò)一個(gè)或兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化療方案的患者2. 年齡18歲70歲，男女不限；BMI17，體力狀況評(píng)分ECOG 02分，預(yù)計(jì)生存期12周3. 入組前1周之內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合以下條件：中性粒細(xì)胞（ANC）1.5109/L、血小板(PLT) 80109/L、總膽紅素(TBI)1.5ULN、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)2.5ULN、肌酐（Cr）1.5

9、 ULN4. 復(fù)治者，距末次化療或放療結(jié)束至少間隔4周以上5. 簽署知情同意書入選標(biāo)準(zhǔn)201. 有嚴(yán)重并發(fā)癥，肝、腎及心臟功能不全；伴有進(jìn)展迅速的臟器侵犯2. 對(duì)氟尿嘧啶過(guò)敏或代謝障礙者（包括DPD酶缺失）3. 妊娠或哺乳期患者4. 僅有骨轉(zhuǎn)移病變, 無(wú)其他可測(cè)量病灶者5. 有腦轉(zhuǎn)移者；有器官移植史者6. 曾長(zhǎng)期接受全身類固醇治療者7. 有嚴(yán)重的重要臟器疾病者；存在未治愈的其他惡性腫瘤者8. 最近4周內(nèi)曾使用化療9. 濫用酒精或藥物者或甲肝、乙肝、丙肝患者10. 血清鈣異常者，研究者認(rèn)為有安全風(fēng)險(xiǎn)或干擾試驗(yàn)的進(jìn)行11. 存在運(yùn)動(dòng)和感官神經(jīng)毒性度者或存在不可控的凝血障礙患者12. 研究者認(rèn)為有不

10、適合參加試驗(yàn)的其他因素13. 受試者理解，交流和合作不夠，不能保證按方案進(jìn)行研究者排除標(biāo)準(zhǔn)211. 志愿者自愿退出2. 不遵照試驗(yàn)安排，未按時(shí)用藥者3. 未經(jīng)過(guò)允許使用其它影響試驗(yàn)結(jié)果藥物者4. 發(fā)生藥物過(guò)敏或者嚴(yán)重不良反應(yīng)者5. 醫(yī)師認(rèn)為受試者需要退出試驗(yàn)者終止標(biāo)準(zhǔn)22療效標(biāo)準(zhǔn)：藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax， Tmax， AUC， t1/2，相對(duì)生物利用度(F)等安全標(biāo)準(zhǔn)：觀察臨床不良反應(yīng)檢測(cè)方法：血藥濃度采用LC-MS/MS法測(cè)定數(shù)據(jù)處理：采用Pharsight 公司Phoenix WinNonlin軟件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)23研究結(jié)果：吸收達(dá)峰時(shí)間受試制劑與參比制劑無(wú)顯著性差異（ P0.05 ）24小時(shí)研

11、究結(jié)果：卡培他濱半衰期受試制劑與參比制劑無(wú)顯著性差異(P0.05) 小時(shí)研究結(jié)果：最高濃度受試制劑與參比制劑無(wú)顯著性差異(P0.05) 26ng/mL研究結(jié)果：時(shí)間濃度曲線（AUC）生物利用度在80-125%范圍內(nèi)27F（生物利用度）= AUC(0)T / AUC(0)R 100卡培他濱相對(duì)生物利用度101.1% 首輔與進(jìn)口制劑等效生物等效生物利用度等效吸收速率等效四醫(yī)大藥理基地吸收程度等效28白片VS粉片進(jìn)口(美國(guó))正大天晴2000年希羅達(dá)獲批進(jìn)口2014年1月0.5g；0.15g0.5g桃色或淺桃色薄膜衣；去除包衣后顯白色白色薄膜衣片；去除包衣后顯白色 1、最新版本應(yīng)為白色：因?yàn)樽钚略谌毡?/p>

12、上市的卡培他濱片為白色2、白色包衣意味著：添加劑種類和用量的減少，是制劑工藝進(jìn)一步完善的標(biāo)志-白色包衣便于觀察外觀質(zhì)量 -粉紅色包衣則含有氧化鐵紅/氧化鐵黃等色素3、希羅達(dá)與恒瑞的艾濱均為粉紅色片劑一、癌腫大小預(yù)測(cè)結(jié)腸癌生存率背景：腫瘤大?。═S）是乳腺癌、腎癌和肺癌中的已知預(yù)后因素，不過(guò)在結(jié)腸癌 （CCa）中并非已知因素。TNM分期中應(yīng)用了腫瘤（T）深度、淋巴結(jié)狀況 （N）和轉(zhuǎn)移（M）。因此我們對(duì)TS是否為CCa中死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行 了研究。方法：數(shù)據(jù)包括NCDB的298,021名CCa患者的TS、分期、T分期、N狀況和M狀況 （1998-2010）.我們將患者按TS分為4組（6cm）。

13、 采用Spearman rho相關(guān)性（r）分析來(lái)分析資料，采用Kaplan-Meier曲線計(jì) 算5年總體生存（5yrOS）。采用年齡、性別、分期、T、N狀況和TNM分 期校正的Cox模型計(jì)算危險(xiǎn)比（HR）。結(jié)果：TS 0-2、2-4、4-6和6cm的患者比例分別為13.25%、38.95%、29.54%和 18.26%。中位TS為4cm。TS與分期、T、N狀況和TNM分期正相關(guān) （p=0.0001），與5年生存負(fù)相關(guān)（分別為65.5%，52.4%，45.5%和41.2%。 COX模型證實(shí)TS為4-6cm和6cm的HR分別為1.23（95%CI 1.14-1.34）和 1.7（9.5%CI 1.

14、5-1.8）。結(jié)論：原始TS 4-6cm和6cm與結(jié)腸癌5年后死亡危險(xiǎn)分別增加23%和70%有關(guān)。需 要前瞻性研究評(píng)價(jià)原始TS在結(jié)腸癌預(yù)后中的作用。Use of tumor size to predict long-term survival in colon cancer patients: Analysis of National Cancer Data Base (NCDB).二、IV期結(jié)腸癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)生存的影響背景：腫瘤大?。═S）是乳腺癌、腎癌和肺癌中的已知預(yù)后因素，不過(guò)在結(jié)腸癌 （CCa）中并非已知因素。TNM分期中應(yīng)用了腫瘤（T）深度、淋巴結(jié)狀況 （N）和轉(zhuǎn)移（M）。因此我們

15、對(duì)TS是否為CCa中死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行 了研究。方法：數(shù)據(jù)包括NCDB的298,021名CCa患者的TS、分期、T分期、N狀況和M狀況 （1998-2010）。我們將患者按TS分為4組（6cm）。 采用Spearman rho相關(guān)性（r）分析來(lái)分析資料，采用Kaplan-Meier曲線計(jì) 算5年總體生存（5yrOS）。采用年齡、性別、分期、T、N狀況和TNM分 期校正的Cox模型計(jì)算危險(xiǎn)比（HR）。結(jié)果：TS 0-2、2-4、4-6和6cm的患者比例分別為13.25%、38.95%、29.54%和 18.26%。中位TS為4cm。TS與分期、T、N狀況和TNM分期正相關(guān) （p=0.0001

16、），與5年生存負(fù)相關(guān)（分別為65.5%，52.4%，45.5%和41.2%）。 COX模型證實(shí)TS為4-6cm和6cm的HR分別為1.23（95%CI 1.14-1.34）和 1.7（9.5%CI 1.5-1.8）。結(jié)論：原始TS 4-6cm和6cm與結(jié)腸癌5年后死亡危險(xiǎn)分別增加23%和70%有關(guān)。需 要前瞻性研究評(píng)價(jià)原始TS在結(jié)腸癌預(yù)后中的作用。Impact of nodal metastasis on survival of stage IV colon cancer: Analysis of National Cancer Data Base (NCDB).三、直腸癌術(shù)后3-5年規(guī)律CE

17、A和CT隨訪復(fù)發(fā)的研究背景：結(jié)直腸癌手術(shù)后積極的長(zhǎng)期隨訪是常用方法，不過(guò)不清楚實(shí)際獲益及最佳 方法。方法：本研究為在英國(guó)的39家醫(yī)院中進(jìn)行的實(shí)效階乘隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在1202名受 試者中對(duì)最小隨訪方法（12-18個(gè)月時(shí)進(jìn)行一次CT掃描）與每3-6個(gè)月檢測(cè) 血癌胚抗原（CEA）及每6-12個(gè)月進(jìn)行胸部、腹部和骨盆計(jì)算機(jī)斷層顯像 （CT）的隨訪方法進(jìn)行比較。結(jié)果：行治愈性手術(shù)治療的研究對(duì)象復(fù)發(fā)率低于預(yù)計(jì)值（6%），不過(guò)隨訪更積極 的組中復(fù)發(fā)率較最小隨訪組高出3倍（p=0.019）。CEA的校正優(yōu)勢(shì)為2.7 （p=0.035），CT的校正優(yōu)勢(shì)為3.4（p=0.007），隨訪更積極組與最小隨訪 組的檢出

18、率絕對(duì)差異為4.3-5.7%（5.8-8.0%）。CEA與CT聯(lián)合沒(méi)有提供額 外獲益（CT+CEA的校正優(yōu)勢(shì)為2.9）。階乘比較中，CEA組接受治愈性 手術(shù)治療的研究對(duì)象復(fù)發(fā)率的絕對(duì)差異為1.4%（p=0.28），CT組為2.8% （p=0.04）。最小隨訪與積極隨訪相比，結(jié)直腸癌的死亡及總體死亡沒(méi)有 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：規(guī)律CEA檢測(cè)及CT掃描對(duì)可手術(shù)的復(fù)發(fā)性結(jié)腸癌的診斷率高于最小隨訪。 CEA和CT聯(lián)合監(jiān)測(cè)沒(méi)有獲益。目前為止尚未證實(shí)總體死亡率存在差異。 CEA監(jiān)測(cè)聯(lián)合12-18個(gè)月時(shí)的單次CT掃描看上去最具效費(fèi)比。Effect of 3-5 years of scheduled CEA an

19、d CT follow-up to detect recurrence of colorectal cancer: FACS randomized controlled trial.四、荷蘭結(jié)直腸癌組的III期CAIRO3研究維持治療卡培他濱 625 mg/m2 bid, 連續(xù)貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w研究前誘導(dǎo)治療：Capecitabine+貝伐 q3w x 6卡培他濱 1000 mg/m2 bid, op. d1-14奧沙利鉑 130 mg/m2 iv, d1貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1觀察R卡培他濱+貝伐珠單抗再次使用Capecitabine+

20、貝伐PDPFS1PFS2組織學(xué)確認(rèn)的mCRC年齡18歲WHO PS 0-16個(gè)周期Capecitabine+貝伐一線治療后SD/RR可進(jìn)一步接受Capecitabine+貝伐治療轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除 (N=558)主要研究終點(diǎn)：PFS2TTP2PDPDMaintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mCRC

21、): The phase III CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG).卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中應(yīng)用化療和貝伐珠單抗（mCRC）誘導(dǎo)治療后觀察的比較：荷蘭結(jié)直腸癌組的III期CAIRO3研究（DCCG）CAIRO3：定義PFS1：從隨機(jī)分組至觀察組或維持治療組出現(xiàn)首次進(jìn)展的時(shí)間PFS2：從隨機(jī)分組到再次引入CAPOX-B治療進(jìn)展時(shí)的時(shí)間PFS2被認(rèn)為應(yīng)當(dāng)與因任何原因?qū)е翽FS1之后沒(méi)有再次接受CAPOX-B治療患者的PFS1相同TT2PD：至疾病二次進(jìn)展的時(shí)間，從隨機(jī)分組到包括PFS1之后給予C

22、APOX-B在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3：PFS10612182430360.00.20.40.60.81.0時(shí)間 (月)PFS1觀察 (n=279)：中位4.1個(gè)月維持 (n=279)：中位8.5個(gè)月分層HR=0.44; 95%CI=0.36-0.53P0.00001調(diào)整HR=0.41; P0.001Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3主要終點(diǎn)：PFS20612182430360.00.20.40.60.81.0時(shí)間 (月)PFS2率觀察 (

23、n=279)：中位10.5個(gè)月維持 (n=279)：中位11.8個(gè)月分層HR=0.81; 95CI=0.67-0.98P=0.028調(diào)整HR=0.77; P=0.00710.5個(gè)月11.8個(gè)月Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3主要終點(diǎn)：PFS20612182430360.00.20.40.60.81.0時(shí)間 (月)PFS2率觀察 (n=279)：中位10.5個(gè)月維持 (n=279)：中位11.8個(gè)月分層HR=0.81; 95CI=0.67-0.98P=0.028調(diào)整HR=0.77; P=0.00710.5個(gè)月11.8個(gè)月Koopma

24、n M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3：TT2PD0612182430360.00.20.40.60.81.0時(shí)間 (月)TT2PD觀察 (n=279)：中位15.0個(gè)月維持 (n=279)：中位19.8個(gè)月分層HR=0.67; 95CI=0.55-0.81P0.00001調(diào)整HR=0.63; P0.001Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3：OS0612182430360.00.20.40.60.81.0時(shí)間 (月)OS觀察 (n=279)：中位18.2個(gè)月維持 (n=279)：中位21.7個(gè)月分層HR=0.87; 95%CI=0.71-1.06P=0.156調(diào)整HR=0.80; P=0.035(初步生存分析)18.2個(gè)月21.7個(gè)月Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3：轉(zhuǎn)移性疾病接受的治療藥物觀察 (n=279)維持 (n=279)4種藥物卡培他濱、奧沙利鉑 、貝伐珠單抗、