自身免疫性肝病發(fā)病機(jī)理研究

1、自身免疫性肝病發(fā)病機(jī)理研究自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎 (Autoimmune Hepatitis )（AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化( Primary Biliary Cirrhosis )（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎 (Primary Sclerosing Cholangitis )（PSC）自身免疫性膽管炎 (Autoimmune Cholangitits)（AIC）重疊綜合征 (Overlap Syndromes)自身免疫性肝?。ˋILD）發(fā)病機(jī)理宿主易感性免疫耐受的打破誘發(fā)因素靶細(xì)胞的損害和疾病宿主易感性AIH，PBC女性多見，伴隨其他自身免疫疾病PSC男性多見潰瘍性結(jié)腸炎（60%）

2、伴隨其他自身免疫疾病HLA相關(guān)的自身抗體DR3：抗肌動(dòng)蛋白抗體DR4：抗平滑肌抗體，抗dsDNA免疫耐受打破免疫耐受狀態(tài)機(jī)體免疫受到自身攻擊的調(diào)節(jié)機(jī)制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病發(fā)生的關(guān)鍵導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)尤其是細(xì)胞免疫對(duì)自身抗原的攻擊誘發(fā)因素機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)內(nèi)源性抗原的暴露外源性物質(zhì)的侵入如病原微生物與機(jī)體有共同的抗原決定簇形成半抗原機(jī)體免疫監(jiān)控功能異?？乖梢允亲陨淼幕蛲鈦淼?，但一定與自身的抗原有交叉反應(yīng)自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis (AIH)免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損害病理特點(diǎn)為界面性肝炎和漿細(xì)胞浸潤-球蛋白增高自身抗體女性多見 (4:1)激素治療有效Czaja

3、 AJ & Freese DK. Diagnosis and treatment of AIH. Hepatology 2002; 36:479-497AIH的病理變化特點(diǎn)界面性肝炎（界板碎屑樣壞死）明顯的漿細(xì)胞浸潤匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞碎屑樣壞死肝細(xì)胞玫瑰花樣改變小膽管病變AIH-Interface hepatitisAIH-Plasma cell infiltrationAIH的臨床表現(xiàn)癥狀、體征乏力，消化道癥狀體征肝外表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，SLE等實(shí)驗(yàn)室檢查生化檢查，免疫球蛋白，自身抗體等我國AIH比較（臨床，生化，自身抗體及評(píng)分） 分型 N 性別 年齡 ALT AST Glo ANA LK

4、M1 積分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或SMA (%) I型病人血漿球蛋白高于II型，而II型血清轉(zhuǎn)氨酶明顯高于I型；趙景民等，中華實(shí)驗(yàn)與臨床病毒學(xué)雜志 2002，16：2730AIH的自身抗體自身抗體抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（SMA） 抗肝腎微粒體I型抗體（抗LKM-1）抗肝特異性細(xì)胞質(zhì)I型抗原抗體（抗LC-1）抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）相關(guān)自身抗體 核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗原抗體（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR） ANAANA：是AIH最常見的自身抗體之一，約有75的I型AIH患者（單獨(dú)陽性13，和SMA同時(shí)陽性54）。迄今還沒有哪一

5、種肝病特異性ANA被證實(shí)對(duì)I型AIH有明顯的特異性。此ANA亞型對(duì)I型AIH的診斷價(jià)值有限。 SMA SMA在AIH陽性率為87（單獨(dú)陽性33，和ANA同時(shí)陽性54）。在抗SMA是I型AlH患者血清中能檢測(cè)到的唯一抗體且滴度較低時(shí)抗F一肌動(dòng)蛋白抗體陽性對(duì)I型AIH有更大的診斷價(jià)值SMA靶抗原是肌動(dòng)蛋白?？笷一肌動(dòng)蛋白抗體陽性的I型AIH患者往往發(fā)病年齡小，治療效果差。抗肝腎微粒體抗體 (抗LKM1)包括 三種亞型，其中抗LKM一1，抗體被認(rèn)為是型AIH的特異性抗體陽性率為70一95抗LKM一1抗體陽性的AIH患者往往年齡較輕。臨床表現(xiàn)較重。并且IgA缺陷抗LKM一1抗體還可見于超過10的HCV

6、感染患者，有研究表明抗LKMl抗體高滴度陽性的HCV感染患者應(yīng)用干擾素后病情惡化抗肝特異性細(xì)胞質(zhì)I型抗原抗體（LC-1抗體）是器官特異性而非種屬特異性抗體在 型AIH患者中的陽性率約為30抗LC一1抗體為型AIH的特異性抗體在型AIH患者的 血清中可與抗LKM一1抗體同時(shí)存在。也可作為唯一的自身抗體出現(xiàn)該抗體的滴度與疾病的活動(dòng)度有關(guān) 。說明它可能參與了疾病的發(fā)病過?？箍扇苄愿?胰抗原抗體（SLA/LP）兩者為同一抗原是相對(duì)分子質(zhì)量為50 000的細(xì)胞溶質(zhì)分子SLA是AIH 的標(biāo)志性抗體，也是AIH中惟一特異的自身抗體，僅見于AIH 型它與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)參與了AIH的發(fā)病過程抗唾液酸糖蛋白受體

7、抗體（ASGPR抗體）是I型AIH的又一特異性抗體在I 型AIH中的陽性率8OASGPR主要表達(dá) 門靜脈周圍的肝細(xì)胞表面該抗體與疾病活動(dòng)度密切相關(guān)經(jīng)免疫抑制治療后抗體滴度下降疾病復(fù)發(fā)時(shí)又重新出現(xiàn)可作為判斷疾病活動(dòng)度、監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的指標(biāo)抗中性粒細(xì)胞核周抗體（pANCA） pANCA在AIH約90為陽性。在隱源性慢性肝炎中，檢測(cè)pANCA常常有助于AIH的診斷。但pANCA目前尚未作為AIH診斷的常規(guī)指標(biāo)，其診斷AIH的特異性和對(duì)預(yù)后評(píng)價(jià)的意義尚不明確。 AIH診斷診斷依據(jù)：肝臟損害表現(xiàn)：ALT升高免疫紊亂表現(xiàn)：球蛋白或IgG升高大于正常倍， ANA，SMA或抗LKM1成人1：80, 兒童1：20

8、?？咕€粒體抗體（AMA）陰性組織學(xué)改變：表現(xiàn)為界面性肝炎。無膽道損害， 無結(jié)節(jié)等AIH診斷排除診斷：排出遺傳性疾病：1-抗胰蛋白酶，血漿銅藍(lán)蛋白， 鐵蛋白，血清鐵 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV， EBV等排出酒精性肝?。壕凭珨z入 3 -2 2 +3 1.52 +2 11.4 +1ANA, SMA或抗LKM1 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 1:4 0AMA + -4病毒指標(biāo) 陽性 -3 陰性 +3 HLA-DR3或HLA-DR +1肝毒性藥物應(yīng)用 陽性 -4 陰性 +1 酒精攝入 60g/d -2共存自身免疫性疾病 -2其他肝臟相關(guān)性抗體 -2界面性肝炎 +3漿細(xì)胞浸

9、潤 +1玫瑰花型肝細(xì)胞 +1非特征性表現(xiàn) -5膽道病變 -3其他表現(xiàn)（脂肪變，結(jié)節(jié)） -3治療反應(yīng)完全 +2復(fù)發(fā) +3治療前：積分15，確診；積分1015，疑診。治療后：積分17，確診；積分1217，疑診。自身免疫性肝炎的分型特征 I型 II型 III型自身抗體 ANA，SMA 抗LKM1（90） 抗SLA/LP（100）相關(guān)自身抗體 pANCA, 抗ASGPR 抗LC-1，抗ASGPR ANA，SMA，抗ASGPR 發(fā)病年齡 3045 214歲 任何年齡共存免疫性疾病 自身免疫性甲狀腺炎， 扁平苔癬, I型糖尿病 與I型一致 潰瘍性結(jié)腸炎，關(guān)節(jié)炎 自身免疫性甲狀腺炎遺傳因素 DRB10301

10、，0401， HLA-B14, HLA-DR3 不確定自身抗原 不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)Sec P-450 IA2(APS1) P-450 IA6(APS1)治療 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受體(antibodies to asialoglycoprotein receptor);抗LC1: 抗肝細(xì)胞質(zhì)I型抗體(antibodies to liver cytosol type 1);抗SLA/LP: (antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas);APS1:自身免

11、疫多腺性綜合征(autoimmune polyglandular syndrome type 1)pANCA: 核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(periunclear antineutrophil cytoplasmic antibodies)tRNP(Ser)Sec:絲氨酸轉(zhuǎn)換核糖核酸復(fù)合體( transfer ribonucleic acid complex for ser protein)AIH小結(jié)AIH診斷要點(diǎn)：女性多見（90）臨床表現(xiàn)：乏力，消化道癥狀，黃疸，肝脾腫大生化檢查：轉(zhuǎn)氨酶，Tbil升高，球蛋白增加等自身抗體：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA, 抗ASGPR

12、以及抗LC1肝活檢病理：界面性肝炎，匯管區(qū)漿細(xì)胞浸排出其他原因肝損害AIH治療：強(qiáng)的松單獨(dú)或聯(lián)合硫唑嘌呤治療。 原發(fā)性膽汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis (PBC)PBC的基本特征進(jìn)行性，非化膿性，破壞性小膽管炎自身免疫性疾?。嚎咕€粒體抗體（AMAM2），抗核蛋白抗體（S100）,抗核包膜蛋白抗體（GP210）ALP，GGT升高女性多見 (622:1), 4065歲早期無黃疸，無肝硬化Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-1013PBC發(fā)病機(jī)理 與PBC相關(guān)的微生物線粒體抗原 腸桿菌 戈登

13、分枝桿菌 逆轉(zhuǎn)錄病毒 支原體發(fā)病機(jī)理小結(jié)T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)在PBC中起主要作用B和 T 淋巴細(xì)胞均參與PBC 時(shí)膽管的破壞和炎癥反應(yīng)。特別是 CD4, TCR ab cells丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2(PDC-E2)是 CD4 T 細(xì)胞免疫應(yīng)答的靶抗原。HLA-A2 限制性 CTL PDCE2表位肽（ aa 159167） PBC的病理變化特點(diǎn)慢性進(jìn)行性、非化膿性、破壞性膽管炎小葉間膽管變性壞死，基底膜破壞淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞浸潤小葉間膽管減少或消失，細(xì)小膽管增生匯管區(qū)淋巴細(xì)胞聚集，濾泡，肉芽腫形成肝細(xì)胞羽毛狀變性肝纖維化和肝硬化病理分期I期：匯管區(qū)炎癥，小葉間膽管破壞，肉芽腫形成II期：

14、匯管區(qū)周圍炎癥，膽管增殖，閉塞III期：碎屑樣、橋接樣壞死，纖維間隔形成IV期：肝硬化病理特點(diǎn)PBC的臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)乏力 (70%)搔癢 (69%)黃疸 (30%)色素沉著 (55%)肝大 (50%)脾大 (30%)黃色瘤 (20%)無癥狀 (30%)門脈高壓代謝性骨病 脂溶性維生素吸收障礙尿路感染腫瘤伴隨疾病及臨床表現(xiàn) concomitant diseases干燥綜合征(7090%)腎小管酸中毒 (60%)膽結(jié)石 （30%）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (1520%)甲狀腺疾病 (1525%)硬皮病（15%）雷諾綜合征（15%）脂肪瀉(celiac disease)炎性腸病生化檢查AKP，GGT (34

15、倍以上）ALT/AST （小于5倍）BilirubinCholesterolPBC相關(guān)自身抗體AMA M2 靈敏性 95SP100 特異性 97 敏感性30GP210 特異性 99 敏感性1041AMA 其抗體主要是與丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2相反應(yīng), 約占PBC患者中的95%. 高滴度AMA是PBC患者的重要血清學(xué)標(biāo)志, 并且這種高滴度AMA可在PBC的臨床、生化和組織學(xué)表現(xiàn)之前就出現(xiàn). 因此, AMA檢測(cè)成為診斷PBC的重要檢測(cè)項(xiàng)目.AMA AMA可分為M1-M9共9個(gè)亞型 除M2型抗線粒體抗體外, 其他各型抗線粒體抗體(如M4、M8、M9)對(duì)PBC的檢測(cè)也有重要意義抗核點(diǎn)抗體根據(jù)報(bào)道已經(jīng)證實(shí)

16、抗核點(diǎn)抗體出現(xiàn)在所有的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中該抗體在AMA陰性PBC患者中有60%為陽性, 而在AMA陽性患者中只有20%為陽性, 提示其有助于AMA陰性PBC患者的診斷.兩種主要的抗核點(diǎn)抗體抗Sp100抗體抗早幼粒細(xì)胞性白血病(PML)抗體抗核點(diǎn)抗體SP100抗Sp100抗體是PBC特異性自身抗體, 其靶抗原Sp100為可溶性酸性磷酸化核蛋白. 大約20%-30%PBC患者血清中含有抗Sp100核蛋白該抗體在PBC中特異性約為97%, 其敏感性為30%兩種主要的抗核點(diǎn)抗體約90%的PBC患者可同時(shí)檢測(cè)到抗PML抗體和抗Sp100抗體, 兩者具有相同的敏感性和特異性出現(xiàn)抗Sp100抗體和抗PML抗體的

17、PBC患者病情進(jìn)展快, 預(yù)后較差抗核包膜自身抗體對(duì)自身免疫性肝病的診斷具有重要臨床價(jià)值的抗核包膜(被)蛋白抗體主要有: 抗gp210抗體、抗P62抗體、抗核板素抗體、抗核板素聯(lián)合多肽抗體和抗核板素B受體。GP210特異性高達(dá)99%, 敏感性可達(dá)10%-41%抗gp210抗體可與AMA同時(shí)出現(xiàn), 其存在于20%-47% AMA陰性的PBC患者中.對(duì)于臨床、生化和組織學(xué)表現(xiàn)疑診PBC而AMA陰性的患者, 或AMA陽性而臨床癥狀不典型、存在重疊綜合征(如與干燥綜合征重疊)的患者,抗gp210抗體檢測(cè)有重要價(jià)值抗gp210自身抗體出現(xiàn)在有明顯的膽汁淤積和嚴(yán)重的肝功能損害患者中, 提示其疾病的預(yù)后不良B

18、超早期可以無任何變化沿肝內(nèi)膽管走行可見回聲增強(qiáng)呈”干樹枝”改變膽管閉塞其他肝病表現(xiàn)PBC診斷 ALP GGT 膽紅素， 膽固醇 B超檢查 膽管擴(kuò)張 膽管無異常 進(jìn)一步膽道系統(tǒng)檢查 AMA(-)/ANA(+) + Igs AMA(+) + Igs 肝活檢 ERCP PBC AMA陰性PBC （ 肝活檢） Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-1013PBC病程經(jīng)過無癥狀階段 疾病進(jìn)展階段 失代償肝硬化階段610年 610年 610年GGT，ALP 乏力，搔癢，黃疸 明顯黃疸AMA、M2 ALT，膽汁酸 門脈高壓膽管炎 碎屑樣壞死 硬化結(jié)節(jié)膽管減少 膽管減少

19、、閉塞 肝硬化 纖維間隔形成PBC小結(jié)診斷要點(diǎn)中老年女性臨床表現(xiàn)：乏力，搔癢，黃疸生化檢查：ALP，GGT升高明顯， 免疫球蛋白尤其IgM升高自身抗體：AMA和(或)M2陽性，GP210,SP100陽性B超：肝內(nèi)沿膽管走行回聲增強(qiáng)，膽管閉塞病理為膽管炎和肉芽腫形成，管腔狹窄治療熊去氧膽酸，保肝，抗纖維化治療，肝移植原發(fā)性硬化性膽管炎Primary Sclerosing Cholangitis (PSC)男性膽汁淤積表現(xiàn)自身抗體：抗中性粒細(xì)胞抗體（ANC）B超：肝內(nèi)外膽管狹窄，閉塞ERCP發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽道閉塞，串珠樣改變病理：匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤，界面性肝炎，洋蔥樣纖維化，膽管閉塞和消失。 PSC病

20、因肝移植后常常再發(fā)兒童PSC與免疫缺陷有關(guān),如低丙種球蛋白血癥AIDS，CMV， 隱孢子蟲屬PSC病理早期：膽管炎癥，增殖后期：膽管梗阻，閉塞，膽汁淤積肝硬化ERCPPSC臨床表現(xiàn)黃疸ALP，GGT升高自身抗體陽性：ANCA（6090）60伴有潰瘍性結(jié)腸炎PSC小結(jié)診斷要點(diǎn)男性進(jìn)行性加重的膽汁淤積自身抗體：ANCAERCP顯示肝內(nèi)外膽管閉塞病理表現(xiàn)為匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤，界面性肝炎，洋蔥樣纖維化，膽管閉塞和消失ERCP發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽道閉塞，串珠樣改變外科治療和肝移植57自身免疫性膽管炎Autoimmune Cholangitits (AIC)兼有PBC和AIH表現(xiàn)AMA陰性，但ANA高滴度IgM增

21、高不明顯生化改變和病理與PBC相似大量漿細(xì)胞浸潤無玫瑰樣肝細(xì)胞及多核細(xì)胞浸潤治療：熊去氧膽酸(UCDA)聯(lián)合激素（515mg/日）自身抗體 AIH PBC PSC AIC一般自身抗體 ANA 抗SMA 80% 20%30% 20%30% + 抗-LKM1 3%4% pANCA 60%90% 1% 60%90% + AMA 90% GP210 _ 10%-41% SP100 _ 20%-30% _ _肝臟相關(guān)自身抗體 抗-ASGPR 80% 90% 抗-SLA/LP 30% 抗-LC1 20%25% 注：ANA：(anti-nuclear antibody) SMA：(smooth muscle

22、 antibody) LKM1：I型肝-腎微粒體抗體 (type 1 liver-kidney microsomal antibodies) pANCA：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) ASGPR：肝唾液酸糖蛋白受體(hepatic asialoglycoprotein receptor) SLA/LP：可溶性肝抗原(soluble liver antigen) LC1：肝細(xì)胞質(zhì)抗原 (liver cytosolic antigen) 自身抗體比較重疊綜合癥Overlap SyndromesAIH和PBC：10% 20%

23、AIH和PSC： 2% 8% 兒童AIH和PSC：autoimmune sclerosing cholangitis.10例重疊綜合征總結(jié)男性1例,女性9例, 確診時(shí)年齡為29-78歲, 平均(50.48.9)歲。所有患者從出現(xiàn)癥狀至確診時(shí)間平均18個(gè)月,最長5年,最短的6個(gè)月隱匿性或慢性發(fā)病者9例,急性發(fā)病者1例。伴隨的疾病有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2例,干燥綜合癥4例,甲狀腺功能亢進(jìn)1例,骨關(guān)節(jié)炎1例。 10例重疊綜合征總結(jié)以黃疸起病者4例, 以瘙癢起病者2例, 以乏力起病者2例,1例患者以自覺口干和眼干起病。2例以瘙癢起病者在瘙癢出現(xiàn)后半年至2年之后,才出現(xiàn)臨床黃疸,1例患者黃疸和瘙癢幾乎同時(shí)出現(xiàn)。

24、入院時(shí)臨床癥狀為黃疸10例, 瘙癢6例, 乏力9 例,納差6例,腹痛2例,關(guān)節(jié)酸痛4 例,發(fā)熱2例。體征：黃疸10例，肝大3 例,脾大4 例, 肝掌8例,蜘蛛痣6例，皮疹例。 生化檢查入院時(shí)10例患者均有血清ALP和GGT，TBIL和 DBIL，ALT和 AST 不同程度升高。有4例病人肝損傷程度重,ALT、AST水平達(dá)正常值上限5倍升高，另有5例病人ALP和GGT顯著升高，伴有明顯血清膽紅素升高。2例血小板降低, 6例伴高膽固醇血癥,2例伴低蛋白血癥。在治療過程中例病人血清膽紅素濃度顯著升高且持續(xù)不退 10例重疊綜合征患者入院時(shí)情況病 性 年 病程 ALP GGT TBIL DBIL ALT AST 例 別 齡 年 U/L U/L umol/L IU/L IU/L1 女 29 1 348 257 219 112 323 3452 女 42 1 223 345 209 114 389 3593 女 53 5 365 321 276 146 212 3124 女 56 1 643 465 364 201 112 2305 女 48 2 265 312 78 40 465 5216 女 38 2 298 198 122 56 189 1507 女 44 1 360 265 56 30 76 1228 女 62 9 869 542 361 184 134 1949 女 64 1