《藥物分析》3藥物雜質(zhì)檢查剖析-共106頁(yè)課件

1、第三章 雜質(zhì)檢查藥物中雜質(zhì)的來(lái)源及其種類一般雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查無(wú)治療作用：Cl-、SO42-影響藥物的穩(wěn)定性和療效：水分（青霉素鈉）對(duì)人體健康有害的物質(zhì)： 砷、重金屬雜質(zhì)的概念第一節(jié) 藥物中雜質(zhì)的來(lái)源及其種類（一）藥物純度及化學(xué)試劑純度 純度：純凈程度 雜質(zhì)是影響純度的主要因素 純度檢查即雜質(zhì)檢查一、雜質(zhì)的來(lái)源安全性有效性穩(wěn)定性生理作用試劑規(guī)格藥用規(guī)格適用范圍目的穩(wěn)定性等合 格不合格化學(xué)純CP分析純AR優(yōu)級(jí)純GR基準(zhǔn)試劑光譜純?cè)噭┥V純?cè)噭┮弧㈦s質(zhì)的來(lái)源考慮因素級(jí)別一、雜質(zhì)的來(lái)源硫酸鋇（BaSO4）試劑或藥用檢查項(xiàng)目試劑規(guī)格氯化物、鐵、灼燒失重等藥用規(guī)格酸溶性鋇鹽、重金屬、砷鹽等。存在可溶性

2、鋇鹽則導(dǎo)致醫(yī)療事故 一、雜質(zhì)來(lái)源1.生產(chǎn)中引入2.貯存中引入原料，中間體，副產(chǎn)物；試劑，溶劑，催化劑；器皿，裝置，管道；制劑過(guò)程中產(chǎn)生；保管不當(dāng)；貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)；溫度、濕度、光、空氣；微生物作用；A.原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成B.合成過(guò)程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成C.需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì)E.由于貯藏不當(dāng)，日光曝曬使產(chǎn)品發(fā)生分解引入的雜質(zhì) 互動(dòng)：生產(chǎn)過(guò)程中引入雜質(zhì)的途徑為二、雜質(zhì)的種類分類方法雜質(zhì)種類代表成分按性質(zhì)分類影響藥物穩(wěn)定性金屬離子、水毒性雜質(zhì)重金屬、砷鹽信號(hào)雜質(zhì)氯化物、硫酸鹽按來(lái)源分類一般雜質(zhì)廣泛，附錄特殊雜質(zhì)特殊

3、，正文三、藥物的雜質(zhì)檢查方法雜質(zhì)限量：在不影響藥物療效、穩(wěn)定性及不發(fā)生毒性的前提下，藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。表示方法：百分之幾（%）或百萬(wàn)分之幾（ppm）雜質(zhì)的限量檢查：一般不要求測(cè)定其含量，而是檢查雜質(zhì)的量是否超過(guò)限量方法：對(duì)照法靈敏度法比較法三、藥物的雜質(zhì)檢查方法（一）對(duì)照法取一定量待檢雜質(zhì)的對(duì)照液與一定量供試品液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，從而判斷供試品中所含雜質(zhì)是否超過(guò)限量?jī)x器：納氏比色管三、藥物的雜質(zhì)檢查方法（一）對(duì)照法特點(diǎn)：需要對(duì)照品，不能準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)含量注意：平行原則；正確比濁、比色；結(jié)果不合格應(yīng)復(fù)檢兩份結(jié)果判斷：比色或比濁有色白色沉淀或渾濁白色襯底黑色襯底樣品管對(duì)照管

4、合格三、藥物的雜質(zhì)檢查方法（一）對(duì)照法限量計(jì)算：注意單位統(tǒng)一！取本品2.0g，加水100ml，加熱溶解后，冷卻、濾過(guò)，取濾液25ml，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液1.0ml（100g/ ml SO4）制成的對(duì)照液比較，不得更濃。計(jì)算硫酸鹽的限量。對(duì)乙酰氨基酚中硫酸鹽的檢查三、藥物的雜質(zhì)檢查方法（二）靈敏度法以檢測(cè)條件下反應(yīng)的靈敏度來(lái)控制雜質(zhì)限量特點(diǎn)：不需對(duì)照品純化水中氯化物的檢查50ml純化水中加入硝酸5滴及硝酸銀試液1ml，要求不得發(fā)生渾濁三、藥物的雜質(zhì)檢查方法（三）對(duì)照法取供試品一定量依法檢查，測(cè)得待檢雜質(zhì)的吸收度或旋光度等與規(guī)定的限量比較，不得更大特點(diǎn)：不需對(duì)照品；能準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)含量硫酸阿

5、托品中莨菪堿的檢查取本品，按干燥品計(jì)算，加水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法測(cè)定，旋光度不得過(guò)-0.40。三、藥物的雜質(zhì)檢查方法（二）靈敏度法腎上腺素中腎上腺酮的檢查規(guī)定：A310nm0.05取本品0.20g，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(92000)溶解，并稀釋至刻度，搖勻，在310nm處測(cè)定吸光度，不得超過(guò)0.05，E為453，求酮體的限量。腎上腺素中腎上腺酮的檢查第二節(jié) 一般雜質(zhì)檢查一般雜質(zhì)：在自然界中分布較廣，多數(shù)藥物的生產(chǎn)和貯存過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)方法：多采用對(duì)照法注意：遵循平行原則（一）檢查原理一、氯化物檢查白色渾濁（二）檢查方法一、氯化物檢查供試品稀HNO310mlH

6、2OAgNO31ml標(biāo)準(zhǔn)溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml暗處放置5min(避免AgCl分解)（三）注意事項(xiàng)一、氯化物檢查注意事項(xiàng)內(nèi) 容標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液臨用現(xiàn)配，濃度：10gCl-/ml，用量：5.08.0ml加入稀硝酸目的：加速氯化銀混濁的生成,避免產(chǎn)生碳酸銀、氧化銀、磷酸銀沉淀。稀硝酸10ml為宜先中和為中性后再檢查避免硝酸銀在堿性條件下生成氫氧化銀和氧化銀。反應(yīng)，觀察方式暗處反應(yīng)，黑色背景，從上向下觀察（三）注意事項(xiàng)一、氯化物檢查注意事項(xiàng)內(nèi) 容供試品處理藥物不溶解：有機(jī)氯：溶液有顏色：內(nèi)消色法水或水，加熱使所含氯化物溶解過(guò)濾除去不溶物藥物取濾液檢查適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)方法破壞藥物無(wú)機(jī)氯，依

7、法檢查供試品2倍量量量樣品 過(guò)濾至澄清對(duì)照二者平行試驗(yàn)，比較對(duì)照與樣品的渾濁程度內(nèi)消色法（倍量法）：20ml稀硝酸1ml硝酸銀標(biāo)準(zhǔn)Cl-和1ml硝酸銀1ml硝酸銀一、氯化物檢查（三）注意事項(xiàng)：1mlAgNO3過(guò)濾對(duì)照管樣品管2倍HNO31mlAgNO31mlAgNO32倍量樣品1/21/2一、氯化物檢查（三）注意事項(xiàng)：內(nèi)消色法示意圖標(biāo)準(zhǔn)Cl-（三）注意事項(xiàng)一、氯化物檢查注意事項(xiàng)內(nèi) 容碘（溴）化物中氯化物的檢查A. 所用比色管需配套B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C. 避光放置5分鐘D. 用硝酸銀標(biāo)準(zhǔn)溶液做對(duì)照E. 在白色背景下觀察 互動(dòng)：下列哪些為藥物中氯化物檢查的必要條件（一）檢查原

8、理二、硫酸鹽檢查白色渾濁（二）檢查方法二、硫酸鹽檢查供試品標(biāo)準(zhǔn)溶液稀HCl 4ml稀HCl 4mlH2OH2O25%BaCl21ml25%BaCl21mlH2OH2O搖勻，放置10min（三）注意事項(xiàng)二、硫酸鹽檢查注意事項(xiàng)內(nèi) 容標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液：0.1mgSO42-/ml比濁范圍：0.1-0.5mg/50ml標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液取量：1.0-5.0ml酸性條件加入鹽酸，防止CO32-、PO43-與Ba2+生成沉淀干擾，以50ml中含稀鹽酸2ml為宜，酸度超過(guò)，靈敏度會(huì)下降A(chǔ). 標(biāo)準(zhǔn)氯化鋇B. 標(biāo)準(zhǔn)醋酸鉛溶液C. 標(biāo)準(zhǔn)硝酸銀溶液D. 標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液 E. 以上都不對(duì) 互動(dòng)：藥物中硫酸鹽檢查

9、時(shí)，所用的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照液三、鐵鹽檢查法 （一）原理：HCl防止Fe3+水解氧化Fe2+ 為Fe3+防止硫氰酸鐵受光照還原或分解 過(guò)量（二）檢查方法三、鐵鹽檢查供試品顯色，立即與同法制成的對(duì)照溶液比較加水溶解25ml稀HCl 4ml過(guò)硫酸銨 50mg加水稀釋35ml30%硫氰酸銨溶液3ml加水定容三、鐵鹽檢查（三）注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)內(nèi) 容標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液用硫酸鐵胺FeNH4(SO4)212H2O配制貯備液，加入硫酸防止水解。標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液：10g/ml。10-50gFe/50ml為宜，應(yīng)取1.0-5.0ml。酸性條件鹽酸4ml為宜，防止鐵水解過(guò)硫酸胺將Fe2+氧化成Fe3+，防止硫氰酸鐵光照還原或分解處理樣品加

10、硝酸不再加過(guò)硫酸胺，但必須加熱除去一氧化氮 A. 使藥物中鐵鹽都轉(zhuǎn)變?yōu)镕e3+ B. 防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色 C. 使產(chǎn)生的紅色產(chǎn)物顏色更深 D防止干擾 E便于觀察、比較 互動(dòng)：中國(guó)藥典規(guī)定，硫氰酸銨法檢查鐵鹽時(shí)，加入過(guò)硫酸銨的目的四、重金屬檢查重金屬：在實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉試液作用而顯色的金屬雜質(zhì)。以鉛為代表 方法適用范圍硫代乙酰胺法無(wú)需有機(jī)破壞，在酸性條件下可溶解的無(wú)色藥物中的重金屬檢查熾灼法含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸及乙醇的有機(jī)藥物中的重金屬檢查硫化鈉法溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的藥物中重金屬雜質(zhì)的檢查四、重金屬檢查黃色至棕黑色混懸液（一）檢查原理第

11、一法和第二法：第三法：四、重金屬檢查（二）操作方法：第一法供試品標(biāo)準(zhǔn)溶液醋酸鹽緩沖溶液2mlH2O硫代乙酰胺試液2ml供+標(biāo)醋酸鹽緩沖溶液2mlH2O醋酸鹽緩沖溶液2mlH2O甲乙丙當(dāng)丙管中顯出的顏色不淺于甲管時(shí)，乙管中顯示的顏色與甲管比較，不得更深。如丙管中顯出的顏色淺于甲管，應(yīng)取樣按第二法重新檢查四、重金屬檢查（二）操作方法：第二法 緩緩熾灼 放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供試品 炭化 加熱 HNO3 500-600H2SO4 除盡 放冷 完全灰化 蒸干HCl 2ml 水15ml 中性 按第一法檢查 蒸干 氨試液注意：做空白試驗(yàn) 四、重金屬檢查（二）操作方法：第三法供試品標(biāo)準(zhǔn)溶液Na

12、OH5ml20mlH2O5滴Na2S試液搖勻NaOH5ml20mlH2O5滴Na2S試液（三）注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)內(nèi) 容反應(yīng)環(huán)境醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液Pb(NO3)2 10g/ml熾灼溫度在用第二法檢查時(shí), 熾灼溫度控制在500600，溫度太低灰化不完全，溫度過(guò)高重金屬揮發(fā)損失硫化鈉臨用現(xiàn)配第三法中，顯色劑硫化鈉試液對(duì)玻璃有一定的腐蝕性，而且久置會(huì)產(chǎn)生絮狀物，應(yīng)臨用前配制四、重金屬檢查 A. 硫化氫試液 B. 硫代乙酰胺試液 C. 硫化鈉試液 D. 氰化鉀試液 E. 硫氰酸銨試液互動(dòng)：重金屬檢查法中，所使用的顯色劑A. 用硫代乙酰胺為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照液B. 用10ml稀硝酸/50ml酸

13、化C. 在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中D. 用硫化鈉為試液E. 結(jié)果需在黑色背景下比較互動(dòng)：葡萄糖中進(jìn)行重金屬檢查時(shí)，適宜的條件 現(xiàn)有一藥物為苯巴比妥，欲進(jìn)行重金屬檢查，應(yīng)采用中國(guó)藥典上收載的重金屬檢查的哪種方法？互動(dòng)：重金屬檢查方法選擇（一）古蔡法 五、砷鹽檢查法 ：毒性雜質(zhì)1、原理：三價(jià)As五價(jià)AsZn+HClAsH3HgBr2試紙砷斑五價(jià)砷的反應(yīng)較慢，需先還原為三價(jià)砷 古蔡法 二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法） 黃棕色中國(guó)藥典 醋酸鉛棉花藥物避免硫化物的干擾HgBr2試紙HCl+SnCl2+KI5min+ZnAsH3砷斑（一）古蔡法 2.操作方法五、砷鹽檢查（一）古蔡法3.注意事項(xiàng)

14、注意事項(xiàng)內(nèi) 容碘化鉀、氯化亞錫作用As5+還原成As3+，加快反應(yīng)速度醋酸鉛棉花排除硫化物的干擾標(biāo)準(zhǔn)砷溶液三氧化二砷，1g/ml，取用量2ml五、砷鹽檢查（一）古蔡法3.注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)內(nèi) 容砷斑遇光、熱、濕褪色反應(yīng)完畢立即比色供試品若為硫化物加HNO3處理，使氧化成硫酸鹽 供試品若為鐵鹽 事前處理，先加酸性SnCl2試液，使Fe3+成Fe2+環(huán)狀藥物有機(jī)破壞（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法） 1、原理：加入有機(jī)堿三乙胺有利于反應(yīng)向右進(jìn)行 紅色膠態(tài)銀三價(jià)As五價(jià)AsZn+HClAsH3五、砷鹽檢查目視比色法510nm 測(cè)定A值（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法） 2.

15、檢查方法Ag(DDC)紅色膠態(tài)銀五、砷鹽檢查（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法） 3.優(yōu)點(diǎn)：（1）靈敏度高（2）Sb干擾?。簩?shí)驗(yàn)條件下，500g銻不干擾（3）可限量（對(duì)照法）、可定量（比較法）五、砷鹽檢查A. 除去I2 B. 除去AsH3C. 除去H2S D. 除去HBrE. 除去SbH3互動(dòng)：在用古蔡法檢查砷鹽時(shí)，導(dǎo)氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的 A將As5+還原為As3+ B有利于AsH3生成反應(yīng) C抑制SbH3的生成 D形成Zn-Sn齊以均勻而連續(xù)地發(fā)生氫氣 E催化加速生成AsH3互動(dòng)：Ag-DDC法檢查砷鹽時(shí)，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的作用干燥失重：藥物在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥至

16、恒重后所減失的重量，通常以百分率表示?？刂茖?duì)象：藥物中水分以及揮發(fā)性物質(zhì)，如乙醇等六、干燥失重測(cè)定法（一）常壓恒溫干燥法適用范圍：受熱較穩(wěn)定的藥物操作方法：扁形稱量瓶(W1)、干燥箱（烘箱）供試品（研細(xì)）平鋪于扁形稱量瓶中，厚度不超過(guò)5mm，精密稱定(W2)。干燥溫度一般為105，達(dá)指定溫度后干燥24小時(shí)，取出置干燥器中放冷至室溫,稱重，再干燥（1h），直至恒重，稱重W3。六、干燥失重測(cè)定法（一）常壓恒溫干燥法六、干燥失重測(cè)定法 干燥失重%=W2-W3W2-W1100%六、干燥失重測(cè)定法（一）常壓恒溫干燥法1.藥物含有較大量的水分，熔點(diǎn)又低硫代硫酸鈉Na2S2O35H2O先在4050加熱，使結(jié)

17、晶水緩緩釋去；然后逐漸升高溫度，在105干燥至恒重，減失重量不得超過(guò)32.0 37.0%2.藥物含有較大量的水分，熔點(diǎn)較高枸櫞酸鈉（2個(gè)結(jié)晶水）：180 干燥特殊情況六、干燥失重測(cè)定法（二）干燥劑干燥法適用范圍：受熱易分解或易揮發(fā)的藥物操作方法：將供試品置于干燥器內(nèi)，利用干燥器內(nèi)的干燥劑（變色硅膠，硫酸和五氧化二磷 ）吸收供試品中的水分，干燥至恒重六、干燥失重測(cè)定法（三）減壓干燥法1.減壓恒溫干燥法適用范圍：熔點(diǎn)低，受熱不穩(wěn)定、能耐受一定溫度及水分難趕除的藥物2.減壓室溫干燥法適用范圍：熔點(diǎn)低并且不能加熱的藥物六、干燥失重測(cè)定法（三）減壓干燥法減壓干燥器真空干燥箱甲睪酮，熔點(diǎn)：163167Ch

18、.P規(guī)定取本品，在105干燥2h，減失重量不得超過(guò)1.0%。 苯佐卡因，熔點(diǎn)：8891Ch.P規(guī)定在五氧化二磷干燥器中干燥至恒重，減失重量不得超過(guò)0.5%。布洛芬，熔點(diǎn)：74.577.5Ch.P規(guī)定在五氧化二磷干燥器中減壓干燥至恒重，減失重量不得超過(guò)0.5%。 互動(dòng)：干燥失重測(cè)定方法選擇六、干燥失重測(cè)定法（四）熱重分析法熱重法是在程序控制溫度下，測(cè)量物質(zhì)質(zhì)量與溫度關(guān)系的一種技術(shù)記錄質(zhì)量變化對(duì)溫度的關(guān)系曲線即熱重曲線。G七、水分測(cè)定法干燥失重與水分測(cè)定區(qū)別項(xiàng)目概念對(duì)象干燥失重藥品在規(guī)定條件下干燥至恒重后所減 失重量的百分率吸濕水、結(jié)晶水和揮發(fā)性物質(zhì)水分測(cè)定測(cè)定供試品中的水分水（一）測(cè)定原理：費(fèi)休

19、法非水溶液中的氧化還原滴定費(fèi)休試液：碘、二氧化硫、吡啶和甲醇終點(diǎn)指示：自身指示法（I2淺黃色出現(xiàn)） 永停法 七、水分測(cè)定法（二）操作方法 七、水分測(cè)定法A:供試品消耗滴定液體積，mlB:空白實(shí)驗(yàn)消耗滴定液體積，mlW:供試品取樣量F:滴定度（三）注意事項(xiàng)吡啶和甲醇的作用： 由于反應(yīng)是可逆的，為使反應(yīng)向右進(jìn)行完全，加入無(wú)水吡啶定量地吸收HI和SO3，形成氫碘酸吡啶（C5H5NHI）和硫酸酐吡啶（C5H5NSO3） 但生成的硫酸酐吡啶不夠穩(wěn)定，加入無(wú)水甲醇可使其轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定的甲基硫酸氫吡啶（C5H5NHSO4CH3） 七、水分測(cè)定法 精密稱取本品0.7540g，置干燥具塞玻瓶中，加無(wú)水甲醇5ml充分

20、振搖后，用費(fèi)休試液滴至溶液由淺黃色變?yōu)榧t棕色，消耗費(fèi)休試液2.15ml；另取無(wú)水甲醇5ml，同法測(cè)定，消耗費(fèi)休試液0.15ml，求青霉素鈉的含水量（已知每1ml費(fèi)休試液相當(dāng)于3.52mg的水）。互動(dòng)：注射用青霉素鈉水分測(cè)定熾灼殘?jiān)簷z查非金屬有機(jī)藥物中的非揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)(主要是金屬氧化物、無(wú)機(jī)鹽) 八、熾灼殘?jiān)鼨z查法熾灼至完全炭化 加硫酸，700800熾灼使完全灰化 八、熾灼殘?jiān)鼨z查法注意事項(xiàng)：1.重金屬在高溫下易揮發(fā)，如供試品需將殘?jiān)糇髦亟饘贆z查，則熾灼溫度須控制在5006002.含氟藥物對(duì)瓷坩堝有腐蝕，需用鉑坩堝0.1%0.2%檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)方法

21、：藥物加H2SO4炭化后與對(duì)照液比較，同置白色背景前，平視觀察比較對(duì)照液： “溶液顏色檢查”項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)比色液；由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對(duì)照液；高錳酸鉀液九、易炭化物檢查法 控制藥物在生產(chǎn)過(guò)程或貯藏過(guò)程中產(chǎn)生有色雜質(zhì)限量的方法（一）目視比色法K2CrO7、CoCl2、CuSO4溶液5種色調(diào)標(biāo)準(zhǔn)貯備液5種色調(diào)各10個(gè)色號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液十、溶液顏色檢查法 不同比例不同量水稀釋十、溶液顏色檢查法 對(duì)乙酰氨基酚乙醇溶液的顏色檢查 取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，如顯色，與棕紅色2號(hào)或橙紅色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深（二）分光光度法單一波長(zhǎng)定量（三）色差計(jì)法全

22、波長(zhǎng)范圍定量本法是通過(guò)色差計(jì)直接測(cè)定溶液的透視三刺激值，對(duì)其顏色進(jìn)行定量表述和分析的方法測(cè)色儀器一般為光電積分型色差計(jì) 十、溶液顏色檢查法 檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑的原料藥一般應(yīng)作此項(xiàng)檢查檢查方法：對(duì)照法對(duì)照液：濁度標(biāo)準(zhǔn)液十一、澄清度檢查法 （一）酸堿滴定法十二、酸堿度檢查法 NaCl酸堿度檢查溴麝香草酚蘭2dNaCl5g水50mlpH=6.07.6黃色藍(lán)色NaOH（0.02M）0.10ml藍(lán)色HCl（0.02M）0.2ml黃色（二）指示劑法十二、酸堿度檢查法 純化水的酸堿度檢查10ml純化水甲基紅2滴溴麝香草酚蘭2滴pH=4.2-6.2不得顯紅pH=6.0-7.6不得顯藍(lán)10m

23、l純化水（三）pH測(cè)定法 藥典中規(guī)定注射液、注射用水、滅菌注射用水必須用酸度計(jì)測(cè)定pH值 5%葡萄糖注射液pH值應(yīng)為3.26.5 而原料藥規(guī)定用滴定法十二、酸堿度檢查法 殘留溶劑：原料藥或輔料生產(chǎn)以及制劑制備過(guò)程中使用的、在工藝過(guò)程中未能完全去除的有機(jī)溶劑測(cè)定方法：GC十三、殘留溶劑測(cè)定法 中國(guó)藥典規(guī)定：某些中藥及其制劑需要進(jìn)行灰分檢查生理灰分：將純凈而無(wú)雜質(zhì)的中藥或其制劑經(jīng)粉碎后高溫?zé)胱浦粱一?，其?xì)胞組織及其內(nèi)含物（各種鹽類 ）成為灰燼而殘留在生理灰分相對(duì)穩(wěn)定的前提下，如果總灰分含量超限，則說(shuō)明藥品含有過(guò)多的泥沙（主含硅酸鹽）等外來(lái)雜質(zhì)十四、灰分檢查法 灰分檢查：總灰分和酸不溶性灰分總灰分：

24、主要為生理灰分和少量允許存在的外來(lái)無(wú)機(jī)雜質(zhì)（泥沙等）酸不溶性灰分：總灰分加鹽酸處理后，得到的不溶于鹽酸的灰分十四、灰分檢查法 按化學(xué)成分分為：有機(jī)氯化合物、有機(jī)磷化合物、氨基甲酸酯、有機(jī)氮化合物、擬除蟲菊酯、有機(jī)氟化合物、有機(jī)錫化合物等采用氣相色譜法測(cè)定中藥及其制劑中部分有機(jī)氯類、有機(jī)磷類和擬除蟲菊酯類農(nóng)藥的限量十五、農(nóng)藥殘留量檢查法 第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查（一）雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定的原則1.新藥中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查的項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。制劑中主要控制在制備和貯藏過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等雜質(zhì)，一般不再檢查原料中已檢查的雜質(zhì)。一

25、、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度（一）雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定的原則2.仿制藥中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目 根據(jù)已有標(biāo)準(zhǔn)確定，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)檢查模式與其原始開(kāi)發(fā)藥品不同或與已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，需增加新的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，并申報(bào)一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度（一）雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定的原則3.確定藥品中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的原則 （1）對(duì)于表觀含量在0.1%及其以上的雜質(zhì)以及表觀含量在0.1%以下的具強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證其結(jié)構(gòu)。一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度（一）雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定的原則3.確定藥品中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的原則 （2）共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，作為共存物質(zhì)，必要時(shí)規(guī)定其比例。對(duì)于單一對(duì)映體，其可能共存

26、的其他對(duì)映體應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查項(xiàng)目。一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度（一）雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定的原則3.確定藥品中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的原則 （3）對(duì)殘留的毒性溶劑，應(yīng)規(guī)定其檢查項(xiàng)目一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)限度制訂依據(jù)1.應(yīng)考慮的因素 雜質(zhì)及含一定限量雜質(zhì)的藥品的毒理學(xué)研究結(jié)果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質(zhì)藥理學(xué)可能的研究結(jié)果；原料藥的來(lái)源；治療周期；在保證安全有效的前提下，藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)高質(zhì)量藥品所需成本和消費(fèi)者對(duì)藥品價(jià)格的承受力一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)限度制訂依據(jù)2.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)毒性雜質(zhì)和毒性殘留溶劑應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定限度3.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般應(yīng)有單個(gè)雜質(zhì)限量和總雜質(zhì)限量的規(guī)定一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度雜質(zhì)限量：專屬性強(qiáng)、靈敏度和準(zhǔn)確度高雜質(zhì)定量：準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍和耐用性二、檢查方法的選擇與要求（一）物理法1.臭味及揮發(fā)性的差異（乙醇中檢查雜醇油）2.顏色的差異（維生素C溶液顏色檢查：加水溶解應(yīng)澄清無(wú)色）三、常用的檢查