藥物臨床試驗概述課件(PPT 23頁)

1、貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥物臨床試驗機構辦公室何 艷藥物臨床試驗概述第1頁，共23頁。藥物臨床試驗的基本概念藥物臨床試驗的發(fā)展歷史藥物臨床試驗的相關法規(guī)第2頁，共23頁。藥物臨床試驗的定義廣義：任何在人體進行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效和安全性。狹義：以注冊為目的而開展的藥物臨床評價研究。藥物臨床試驗的三要素：作用對象、干預因素和測定指標藥物臨床試驗的兩個基本特點: 試驗與觀察的對象是人既有生物性又有心理與社會性，非常復雜 醫(yī)學實踐與科學實驗的結合點既要有可行性又要有科學性第3頁，共23頁。藥物臨床試驗在新藥

2、開發(fā)中的地位整個開發(fā)持續(xù)10-15年經費10億美元臨床試驗時間、經費占50% 以上NCE實驗室細胞模型動物模型臨床試驗9000-1000010010I期淘汰30%，II期和III期淘汰50%，1-2第4頁，共23頁。臨床試驗分類耐受性試驗藥動學研究藥物臨床研究藥物相互作用研究相對生物利用度研究期臨床試驗期臨床試驗期臨床試驗期臨床試驗開展的藥物臨床試驗內容也不同藥物臨床試驗分類階 段 目 的注冊分類第5頁，共23頁。藥物臨床試驗與相關學科的關系藥物臨床試驗是一門多學科交叉的新型應用性學科，專業(yè)涵蓋醫(yī)學、藥學、臨床藥理學、社會倫理學、統(tǒng)計學、管理學等學科，目標是利用盡量少的資源，高效、準確、全面地

3、評價藥物干預人體后的安全性和有效性及人體對藥物的處置規(guī)律，為是否獲準上市提供依據，為上市后臨床合理用藥提供信息支撐。第6頁，共23頁。藥物臨床試驗的基本概念藥物臨床試驗的發(fā)展歷史藥物臨床試驗的相關法規(guī)第7頁，共23頁。20世紀初至60年代，藥物從無管理狀態(tài)到藥物臨床試驗管理體系逐步形成的時期第二個時期20世紀70年-80年代，各國藥物臨床試驗規(guī)范化和法制化管理逐步形成的時期第三個時期20世紀90年代至今，藥物臨床試驗管理國際統(tǒng)一標準逐步形成的時期 第一個時期藥物臨床試驗發(fā)展史第8頁，共23頁。從無到有-第一個時期（20世紀初到60年代）1935年藥學家們發(fā)現磺胺的抗菌作用，各種磺膠片劑、膠囊相

4、繼問世。1937年美國一家公司為使小兒服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液體制劑，稱為磺胺醑劑，未作動物試驗，全部投入市場。1937年，磺胺藥的二甘醇溶劑引起腎功能衰竭至患者死亡。FDA未強制停止生產，導致107人死亡。1938年美國國會通過了“聯邦食品、藥品及化妝品法”，規(guī)定藥品上市前必須進行安全性臨床試驗，這是世界上第一個要求在藥品銷售之前進行科學實驗的法律，并通過“新藥審批”程序提交安全性臨床試驗的結果證明。美國“磺胺醑劑”事件第9頁，共23頁。猶太人被迫參加的氣性壞疽后硫磺對這類感染的作用，對兒童進行的實驗性創(chuàng)傷和燒傷試驗對23名納粹醫(yī)生進行審判納粹醫(yī)生聲稱以科學的

5、名義進行試驗 1948年頒布紐倫堡法典 1. 受試者的參加必須出于自愿； 2. 在參加任何臨床試驗前，必須知情同意； 3. 必須有實驗研究提供科學的依據； 4. 不允許對受試者造成肉體或精神上的傷害； 5. 在試驗進行中任何時間受試者有權退出。這個具有歷史意義的法案是人體研究倫理方面的第一部規(guī)章1946年紐倫堡審判第10頁，共23頁。反應停于1953年首先由西德一家制藥公司合成，1956年進入臨床并在市場試銷，1957年獲西德專利，這種藥物治療早孕期間的孕吐反應，有很好的止吐作用，對孕婦無明顯毒副作用，相繼在51個國家獲準銷售。1961年，澳大利亞醫(yī)生最先提出一些胎兒出生畸形，懷疑與婦女妊娠期

6、間服用酞胺哌啶酮有關。1961年10月，三位德國醫(yī)生同時在婦科學家會議上報告了他們發(fā)現的畸形嬰兒，全部長骨缺如，無臂和腿，手和腳直接與軀體相連，形同海豹，故稱“海豹肢畸形”。1956-1963年在17個國家中發(fā)現海豹肢畸形兒有1萬余例，其中德國6000多例，日本1000多例，畸形兒半數死亡，生存下來的智力正常。有5000名仍存活著，1600人需要安裝人工肢體。1950-1960“反應停事件”第11頁，共23頁。各國政府采取的措施“反應?！笔录?，公眾再次到國會示威，促使國會于1962年頒布了科沃夫-合里斯（Kafarver-Harris）修正案，對人體使用藥物的批準制定了更嚴格的規(guī)定，要求所有

7、臨床研究在啟動前其試驗方案 必須經FDA的審查。自1969年起為使新藥得到 FDA的批準，必須提供隨機對照臨床研究的結果。 英國于1963年設立了藥物安全委員會，1968年建立了醫(yī)學安全委員會；從1963年起英國政府規(guī)定在新藥進入臨床研究及新藥投入市場之前均需得到官方批準。 1963年日本，氯碘喹啉，造成亞急性脊髓變性、視神經炎，導致失明，受害人達7856人，5%死亡。1967年日本厚生省采取了嚴格審批新藥，實行藥品再評議以及制藥企業(yè)有義務向國家報告藥品副作用情況等措施。第12頁，共23頁。第二個時期：藥物臨床試驗規(guī)范化和法制化管理形成時期（70-80年代）1964.7. 第18屆世界醫(yī)學大會

8、上通過赫爾辛基宣言。詳細規(guī)定了人體生物研究的道德原則，提出了一些新概念，首先，它規(guī)定應有一個獨立的倫理委員會審查并批準試驗方案。第二，研究者對受試者醫(yī)療照顧的責任。第三，知情同意必須是書面形式而非口頭形式。赫爾辛基宣言，歷經多次修訂，目前是第六版（2008年韓國首爾） 構成了藥物臨床試驗管理規(guī)范的核心內容的基礎。 第13頁，共23頁。Willowbrook州立學校事件，智力發(fā)育遲緩的兒童：被接種肝炎病毒以觀察疾病的進程和發(fā)現何種方法保護人類免患疾病猶太慢性病醫(yī)院：終末期患者被接種活癌細胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播Tuskegee實驗：19301970年阿拉巴馬的一組黑人患梅毒后多年未給予治療

9、以觀察梅毒的自然病程 上述三個案例促使FDA于1977年頒布聯邦管理法典，適應于在美國進行的所有藥物臨床研究。該法規(guī)開創(chuàng)性地提出了“藥物臨床試驗管理規(guī)范”（Good Clinical Practice,GCP）的概念，它不僅包括了研究的倫理和科學方面的原則，還提出了高質量試驗數據的概念，以保證研究結果可靠。 1978年，美國國會任命的一個專門審查臨床研究基本原則和倫理問題的國家委員會提出一份名為Belmont的報告，規(guī)定了臨床研究中的三條倫理學原則，即自主性原則、受益原則和公正性原則。60-70年代美國三大科學 不當行為第14頁，共23頁。1989年北歐藥品管理組織頒發(fā)第一個國際區(qū)域性的GCP

10、，北歐CCP指導原則1991年7月頒布了歐共體國家藥品臨床試驗規(guī)范，1992年1月生效， 該原則由歐共體的成員國一起制訂，并共同實施至1997年前，大多數的歐洲國家已經在按照該原則進行臨床試驗。美國(1988)、日本(1990)、澳大利亞(1991)、加拿大(1989)、法國(1995)、德國(1994)、意大利(1992)、西班牙(1993)、比利時(1994)、奧地利(1994)、荷蘭(1993)、瑞士(1995)等，均先后制定和頒布了其各自的藥物臨床試驗管理規(guī)范 。1993年WHO頒布了藥物臨床試驗管理規(guī)范指南（WHOGCP），被認為是發(fā)展中國家如何進行臨床研究所應遵循的最重要的指導原則

11、。各國相繼制定了臨床試驗管理規(guī)范第15頁，共23頁。美國FDA美國制藥工業(yè)協(xié)會(PhRMA)歐盟委員會(EMEA)歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(EFPIA)日本厚生省衛(wèi)生福利部(MHW)日本制藥工業(yè)協(xié)會（JPMA）1990年. 人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調會議（ICH）指導委員會成立International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)ICH-GCP確立的兩個主題使全球任何地方進行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則成為可能涵

12、蓋了臨床研究中關注的三個主要問題 1. 保護受試者； 2. 試驗的科學性； 3. 完整真實性。1991年，ICH第一次會議在布魯塞爾召開，制定出國際統(tǒng)一標準的臨床試驗質量管理規(guī)范1996年5月，ICH-GCP指導原則()定稿第三個時期（90年代）：藥物臨床試驗管理規(guī)范-國際統(tǒng)一 標準逐步形成時期第16頁，共23頁。ICH-GCP的實施1997年，ICH-GCP被加人到美國的聯邦注冊法 FDA希望所有在美國之外進行的，用于支持藥品上市許可申請(NDA)的臨床試驗， 均須按照ICH-GCP原則進行 日本于1997年4月施行了ICH-CCP 歐洲藥品注冊機構要求，自1997年1月1日起，所有在歐洲為

13、藥品注冊的目的進行的臨床試驗，都必須按照ICH-GCP指導原則進行，替代了歐洲各國的CCP指導原則2001年歐盟頒發(fā)法令2001/20/EC，對GCP在各成員國的實施做出了進一步的規(guī)定 目前在全世界各國的臨床試驗，特別是國際中心藥物臨床試驗越來越多，均以WHO和ICH的臨床試驗規(guī)范指導原則為參照標準，從而使世界的藥物臨床試驗規(guī)范化管理進入了國際統(tǒng)一標準時期。第17頁，共23頁。臨床試驗的新發(fā)展1997年國際臨床數據交換標準協(xié)會（CDISC）發(fā)展和支持全球化的獨立數據標準平臺，使全球電子信息系統(tǒng)相互兼容以改善醫(yī)藥研究和保健領域的藥政監(jiān)督和交流，成為ICH指南指導下的全球臨床研究模式的標準。歐美和

14、日本明確要求藥政申請數據必須符合CDISC的要求才能受理2006年由WHO牽頭正式啟動ICTRP（International Clinical Trial Registry Platform, ICTRP），并發(fā)表其宗旨保證將研究信息完整納入醫(yī)療衛(wèi)生決策，改進研究透明度，最終加強科學證據的真實性和價值。2008年赫爾辛基宣言2008版第19條規(guī)定“每個臨床試驗必須于納入第一例受試者前在供公眾使用的公共注冊機構注冊”，使臨床試驗注冊成為醫(yī)學研究倫理學國際公約。第18頁，共23頁。臨床試驗全程透明化入口注冊向公眾公開試驗計劃過程試驗數據實時管理出口試驗結束后一年試驗結果統(tǒng)計數據向公眾公開臨床試驗報

15、告規(guī)范化第19頁，共23頁。我國GCP發(fā)展從2005年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布藥物臨床試驗機構資格認定公告（第1號）開始，截至目前，我國共有356家醫(yī)療機構的2438個臨床專業(yè)通過GCP認證臨床試驗是藥物研發(fā)的必經階段，因此臨床試驗產業(yè)的發(fā)展會越來越興旺，藥物臨床試驗產業(yè)從歐、美向亞洲等發(fā)展中國家的轉移是一種必然趨勢。藥物臨床試驗機構是醫(yī)療機構發(fā)展到一定階段后尋求進一步發(fā)展的重要支柱，也是是評價一個醫(yī)療機構臨床質量水平高低的重要標準。隨著社會進步、科學發(fā)展、醫(yī)學進步，臨床試驗逐步成為藥物從科研走向臨床的必由之路。醫(yī)療機構及相應專業(yè)獲得藥物臨床試驗資格，不僅在于可以承擔藥物臨床試驗項目，還對醫(yī)療機構及其研究人員帶來諸多益處，包括有利于促進醫(yī)療機構和國內、外同行間的交流合作，提升醫(yī)療機構的整體科研水平。培養(yǎng)一批精通臨床試驗技術的專業(yè)人才，提高臨床試驗專業(yè)的整體實力和管理水平。研究人員可以獲得合法的收入。 第20頁，共23頁。藥物臨床試驗的基本概