面向通路的靶向治療

1、面向通路的靶向治療School of Bioinformatics Science and TechnologyHarbin MedicalUniversity2 分子譜的研究，尤其是DNA芯片分析，具有說明這種復(fù)雜機(jī)制的潛力。這些研究架起了通路異常與潛在的治療策路間的橋梁。當(dāng)這種方法與其他識(shí)別通路激活的方法結(jié)合時(shí)，不但提供了最適宜病患個(gè)體治療方案的契機(jī)，而且使鑒別聯(lián)合治療的潛在方案成為可能。 Molecular-profiling studies, particularly DNA microarray analyses, have the potential to describe thi

2、s complexity. These studies also provide an opportunity to link pathway deregulation with potential therapeutic strategies. This approach, when coupled with other methods for identifying pathway activation, provides an opportunity to both match individual patients with the most appropriate therapeut

3、ic strategy and identify potential options for combination therapy.3 連通致癌通路狀態(tài)與治療契機(jī) functional concentration癌基因組中多個(gè)突變及變異的累積構(gòu)成了癌細(xì)胞高度復(fù)雜的基因表型；基因變異的最終結(jié)果是引起控制細(xì)胞功能的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生異常；分子譜技術(shù)包括DNA芯片技術(shù)使分析和理解這些復(fù)雜的基因變異和異常通路成為可能；通過解讀病患異常信號(hào)通路狀態(tài)從而制定個(gè)體化的治療方案，這些技術(shù)上的進(jìn)展和突破決定了未來醫(yī)學(xué)的走向。4現(xiàn)代與未來治療策略之比較5ContentsRationales Contribut

4、ions of pathway signaturesLinking pathways with therapiesComputerized analysisvsExperimental methodsSubsets; disease outcomes;Drug sensitivity ; etc.Possible and Practicable?How comes?Ways to followWhy & whats nextImplications & future directions6Part I The rationales-1癌細(xì)胞的表型映射出腫瘤在發(fā)生發(fā)展的過程中體細(xì)胞突變情況（成為

5、癌基因組：cancer genome）以及病患的遺傳特征，后者實(shí)際上提供了前者發(fā)生的環(huán)境；癌基因組中序列組成、結(jié)構(gòu)和表觀遺傳學(xué)上的變化影響包括腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移、對(duì)藥物的敏感性，從而最終影響病患疾病的結(jié)果；7Mechanisms of Activation of Proto-Oncogenes8RTK-PI3K9The rationales-2癌基因型及表型的變化的結(jié)果是引起調(diào)控細(xì)胞功能的多條交錯(cuò)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常改變；在正常情況下，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路嚴(yán)格調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)及決定細(xì)胞最終的命運(yùn)走向，是走向凋亡（apoptosis）和還是適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行分化(differentiate)？癌基因突變活化

6、、抑癌基因突變失活10The rationales-3人類基因組測(cè)序工作的完成及高通量分子譜檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)使定量地描述某種生物學(xué)功能狀態(tài)成為可能；應(yīng)用表達(dá)譜技術(shù)闡釋細(xì)微表型差異在癌癥研究中取得了巨大成功；通過分析腫瘤標(biāo)本中分子譜特征的差異，可以確定與之相關(guān)的疾病亞型、預(yù)后以及預(yù)測(cè)其對(duì)治療的敏感性；那么區(qū)分高危病患與一般患者的分子譜特征到底是什么？事實(shí)上，盡管基因表達(dá)譜技術(shù)在揭示某些細(xì)胞表型差異方面極具功效，但提取其中的差異并將其投入到整個(gè)基因組中去理解隱藏在背后的生物學(xué)意義卻始終面臨巨大的挑戰(zhàn)-怎樣解決這個(gè)問題，究竟能否解決呢？12Part II Contributions of pathwa

7、y signatures免疫組化、熒光原位雜交（FISH）、基于基因注釋工具的序列分析等都已用于檢測(cè)信號(hào)通路的激活狀態(tài)，卻不適合檢測(cè)多條信號(hào)通路的狀態(tài)對(duì)于形成癌細(xì)胞表型的作用；現(xiàn)在的基因組分子譜檢測(cè)及相關(guān)的現(xiàn)代計(jì)算機(jī)分析方法所產(chǎn)生的復(fù)雜的數(shù)據(jù)似乎能與癌細(xì)胞異常復(fù)雜的基因表型相互匹配了如何解讀和分析這些數(shù)據(jù)呢？13基因簇富集分析 GSEA(gene-set-enrichment-analysis)14What so good and not good about GSEA?能夠定量地檢測(cè)某條或幾條信號(hào)通路對(duì)產(chǎn)生特定的癌細(xì)胞表型的作用；從功能學(xué)的角度描述某種細(xì)胞表型的基因表達(dá)特征（gene exp

8、ression profiles）；不能用于檢測(cè)多個(gè)疾病（腫瘤）標(biāo)本間的細(xì)胞信號(hào)通路表達(dá)的差異；最近研發(fā)的改進(jìn)的方法15Experimentally generated expression signatures使用靜息狀態(tài)的細(xì)胞（quiescent cells），目的是使所要描述基因表達(dá)標(biāo)識(shí)的信號(hào)通路（proliferation or apoptosis）處于失活狀態(tài)；通過攜帶相關(guān)基因的腺病毒轉(zhuǎn)染靜息細(xì)胞，從而激活特異的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，得到該條通路的基因表達(dá)標(biāo)識(shí)：急性激活；穩(wěn)定激活：特定基因（突變/過表達(dá)的致癌基因或突變失活的抑癌基因）鼠腫瘤模型1617Which is targeted?18

9、From signatures to patterns of pathway deregulation19Part III Linking pathways with therapies近20年來所產(chǎn)生的靶向治療藥物，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑，主要包括單克隆抗體制劑和小分子蛋白激酶抑制劑；The Gleevec (Glevic, imatinib mesylate) storyThe trastuzumab (Herceptin) story2021Clues to link the two together? 既然能夠診斷在腫瘤標(biāo)本中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活狀態(tài)，就可以確定聯(lián)合給藥方案；那就不必費(fèi)力不

10、討好地去理解各個(gè)腫瘤標(biāo)本的分子譜特征及其改變；腫瘤細(xì)胞株不僅可以用來實(shí)驗(yàn)性地預(yù)測(cè)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活狀態(tài)，也可以用來測(cè)量針對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路抑制劑性藥物的敏感性2223 General Principal of linking pathway predictionwith drug sensitivity24Next is to Link the gene expression signatures to patient clinical outcomes25Linking oncogenic pathways with therapeutic opportunitiesApplications in brain tumor research and novel therapeutic strategies26Implications & perspectives問題的焦點(diǎn)已從應(yīng)用基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)至挖掘癌癥表型與信號(hào)通路相關(guān)的模式特征以致特征標(biāo)識(shí)，因而超越了對(duì)表達(dá)譜數(shù)據(jù)的簡(jiǎn)單聚類與相關(guān)分析；由激活特定信號(hào)通