酒精性肝病(ALD)合并IHC的治療新挑戰(zhàn)

1、酒精性肝病(ALD)合并IHC的治療新挑戰(zhàn)目錄1酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的現(xiàn)狀2酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的治療挑戰(zhàn)3腺苷蛋氨酸（SAMe）的臨床獲益2酒精性肝病全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)Bjrnsson E,et al. Scand J Gastroenterol.2003 Jan;38(1):86-94.Prna K, et al.Alcohol Alcohol. 2010 Nov-Dec;45(6)548-51. Lu XL, et al. World J Gastroenterol. 2004 Aug 15;10(16)：2423-6.龍江,等.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2007,17(18)2181

2、-2184,2188.在中國(guó)飲酒群體中，ALD的發(fā)病率達(dá)到6.1%一項(xiàng)研究顯示：214 例入院時(shí)病毒學(xué)指標(biāo)陰性的黃疸患者，酒精性肝病占12例（5.6%）4瑞典的一項(xiàng)研究：173例黃疸患者中，酒精性肝病占29例（16.8%）1愛(ài)沙尼亞：19922008年間，每100000男性患者中，酒精性肝硬化死亡率從3.4增加到了43.6； 每100000女性患者中，酒精性肝硬化死亡率從0.5增加到了17.3。23中國(guó)ALD發(fā)病率近年來(lái)呈上升趨勢(shì)乙醇已成為我國(guó)某些地區(qū)繼病毒性肝炎后導(dǎo)致肝損害的第二大病因。2嗜酒者比例僅10年時(shí)間，華北嗜酒者比例增加了近70倍。1ALD占同期肝病住院患者比1酒精性肝硬化在肝硬化

3、病因中構(gòu)成比1中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）.中華肝臟病雜志. 2010, 18(3):167-170.王洪巖,等. 實(shí)用肝臟病雜志. 2014,17(1):5-8. 4ALD會(huì)進(jìn)展為酒精性肝硬化肝臟生化指標(biāo)、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正?；蜉p微異常。影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT、AST或GGT可輕微異常。輕微酒精性肝病酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化短期內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死引起的一組病理綜合征，主要表現(xiàn)為血清ALT、AST升高和血清TBil明顯升高。有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學(xué)指標(biāo)的改變。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)

4、組. . 酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）. 中華肝臟病雜志. 2010, 18(3):167-170.5多數(shù)ALD會(huì)發(fā)生病理改變肝內(nèi)膽汁淤積（IHC）21%-83%酒精性肝炎患者合并有IHC數(shù)量設(shè)計(jì)黃疸(%)膽汁淤積*(%)中度-重度膽汁淤積(%)肝硬化 (%)注釋Beckett等(1961) 7病例報(bào)道10083NR67一位患者缺少肝臟組織學(xué)資料Galambos (1972) 76回顧性NR21NR20Birschbach 等(1974) 100前瞻性38451256Chedid 等 (1991) 217前瞻性5525NR51在32%的肝硬化患者中可看到膽汁淤積；但是在非肝硬化患者中

5、，僅18%出現(xiàn)了膽汁淤積Mathurin 等 (1996) 122前瞻性NRNR4395所有患者的Maddrey評(píng)分均大于32或者患有腦病Spahr等 (2011) 163前瞻性NRNR3997早期肝活檢中的膽汁淤積是3個(gè)月生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；血清膽紅素水平、年齡和Maddrey評(píng)分與腦實(shí)質(zhì)膽汁淤積嚴(yán)重程度Jngst C et al. Eur J Clin Invest 2013;43:1069-1083.6Jngst C et al. Eur J Clin Invest 2013;43:1069-1083.ALD在不同階段均會(huì)出現(xiàn)不同程度的IHC表現(xiàn)酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化AL

6、D各階段均可出現(xiàn)IHC組織學(xué)表現(xiàn)，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)肝內(nèi)膽汁淤積輕微嚴(yán)重輕微酒精性肝病19%21%-83%7 發(fā)生率程度IHC增加疾病嚴(yán)重程度，從而減少ALD生存期減少生存期的相關(guān)臨床參數(shù)研究表明，肝病臨床嚴(yán)重程度與下列因素顯著相關(guān)： 橋接纖維化 巨線粒體 界板侵蝕 嗜酸小體 膽汁淤積脂肪變性 總體組織學(xué)評(píng)分疾病臨床嚴(yán)重程度 0.006疾病臨床嚴(yán)重程度 0.0001Chedid A, et al. Am J Gastroenterol. 1991; 86(2): 210-6.一項(xiàng)為期4年的前瞻性研究，評(píng)估了281例酒精性肝病患者的長(zhǎng)期預(yù)后。8酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的現(xiàn)狀全球ALD現(xiàn)狀不容

7、忽視，中國(guó)和愛(ài)沙尼亞等地區(qū)的患病率較高ALD晚期會(huì)進(jìn)展為酒精性肝硬化肝內(nèi)膽汁淤積是酒精性肝病的重要病理改變，21%-83%ALD患者合并肝內(nèi)膽汁淤積，各階段均會(huì)誘發(fā)，增加疾病的嚴(yán)重程度，減少ALD患者的生存期9目錄2酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的現(xiàn)狀1酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的治療挑戰(zhàn)3腺苷蛋氨酸（SAMe）的臨床獲益10ALD早期即可出現(xiàn)SAMe水平顯著下降提示應(yīng)在早期及時(shí)接受SAMe治療Semyon I, et al. Alcohol Alcohol.2003; 38(3): 208-12.nmol/gp0.001大鼠在酒精喂養(yǎng)2個(gè)月后，肝SAMe水平顯著下降一項(xiàng)動(dòng)物研究，探索酒精性肝病早

8、期腺苷轉(zhuǎn)移酶活性是否下降及涉及的病理機(jī)制，納入32只Sprague-Dawley雄性大鼠，隨機(jī)分為4組，酒精（36%的能量）喂養(yǎng)組，對(duì)照組（等能量的碳水化合物），補(bǔ)充或不補(bǔ)充多元不飽和磷脂膽堿，干預(yù)8周。N=8N=811挑戰(zhàn)一指南強(qiáng)調(diào)：戒酒是ALD最主要的治療措施 慢性酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積提示預(yù)后不良(A1) 膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí) 2015 年更新專家委員會(huì). 臨床肝膽病雜志. 2015, 31(10):1563-1574.合并膽汁淤積的重癥病例ALD患者戒酒是最主要的治療措施（A1）重視營(yíng)養(yǎng)支持治療（A1）如果 MDF 評(píng)分32，且排除相關(guān)禁忌證，B2級(jí)推薦腎上腺皮質(zhì)激素膽汁

9、淤積性肝病診斷治療專家共識(shí): 2015年更新改善ALD合并IHC臨床癥狀和生化指標(biāo)SAMe（B1）12挑戰(zhàn)二但戒酒對(duì)酒精肝硬化患者術(shù)后的改善有限一項(xiàng)回顧性研究，評(píng)估了不同飲酒程度對(duì)酒精肝硬化患者肝移植術(shù)（LT）后患者的影響，納入128例患者，平均隨訪53.8個(gè)月。對(duì)所有患者都進(jìn)行了廣泛的多學(xué)科的評(píng)價(jià)，根據(jù)患者和家庭成員的報(bào)告，生化肝酶監(jiān)測(cè)，尿液酒精水平等確認(rèn)患者再次飲酒情況。將再次飲酒分為三組：戒酒組；偶爾飲酒，14次/周和或4次/日。結(jié)論：研究顯示ALD患者術(shù)后會(huì)因重度飲酒導(dǎo)致肝臟和移植損傷，雖然限制飲酒對(duì)患者的生存率無(wú)影響，但重度飲酒會(huì)導(dǎo)致患者死亡。Pageaux GP, et a l.

10、J Hepatol. 2003 May;38(5):629-34.月重度飲酒組戒酒組偶爾飲酒組生存率n=27n=88n=1313挑戰(zhàn)二因此，應(yīng)根據(jù)ALD以及肝細(xì)胞型IHC的機(jī)制和臨床特點(diǎn)制定診療計(jì)劃酒精引起的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)皮膚瘙癢、鞏膜黃染、尿色加深，伴抑郁等肝細(xì)胞型IHC：受損起始于肝細(xì)胞TBil、ALP、GGT升高ALT、AST升高治療診斷雙管齊下141. Arteel GE. Gastroenterology. 2003 Mar;124(3)778-90.2. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）中華肝臟病雜志. 2010,18(3):

11、167-170.3.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí) 2015年更新專家委員會(huì). 膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí).1563-1574.實(shí)驗(yàn)室檢查2疾病的臨床特點(diǎn)2病史及機(jī)制1去除病因：戒酒抗炎、抗氧化2,3保肝1治療IHC2,3挑戰(zhàn)二ALD患者肝損傷越嚴(yán)重，預(yù)后越差早期控制疾病有助于改善預(yù)后Chedid A, et al. Am J Gastroenterol. 1991; 86(2): 210-6.p0.0001生存概率（%）研究通過(guò)4年隨訪評(píng)估了酒精性肝病患者的預(yù)后因子及生存情況，n=28115酒精性脂肪肝（n=26）酒精性肝炎（n=106）酒精性肝硬化（n=38）酒精性肝炎+肝硬化（n=1

12、11）挑戰(zhàn)三ALD合并IHC的患者應(yīng)該早期開(kāi)始治療1.肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì)，中華臨床感染病雜志. 2015,8（5）：402-406.2.Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8早期隱性黃疸期顯性黃疸期重度黃疸期恢復(fù)期早期開(kāi)始治療2*2015年肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí)采用的疾病分期因此，ALD合并IHC的患者，早期治療尤其重要ALDIHC早期治療*IHC在數(shù)天內(nèi)即可造成肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變16

13、挑戰(zhàn)三ALD早期即可出現(xiàn)SAMe水平顯著下降提示應(yīng)在早期及時(shí)補(bǔ)充SAMe戒酒是指南推薦最主要的治療措施，但其作用有限肝細(xì)胞損害越嚴(yán)重預(yù)后越差，需早期啟動(dòng)治療應(yīng)根據(jù)ALD以及肝細(xì)胞型IHC的機(jī)制和臨床特點(diǎn)制定診療計(jì)劃，需要既能治療膽汁淤積又能阻斷肝細(xì)胞受損的治療藥物酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積面臨的挑戰(zhàn)17目錄3酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的現(xiàn)狀1酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的治療挑戰(zhàn)2腺苷蛋氨酸（SAMe）的臨床獲益18SAMe三大機(jī)制改酒精對(duì)肝細(xì)胞的損傷1.Anstee QM, et al. J Hepatol. 2012;57:1097-1109. 2.Lu SC, et al. Physiol

14、 Rev .2012;92: 15151542.3.Williams AL,et al. Clin Invest Med. 2005; 28 (3): 132139. 4.思美泰產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，H20140261.5. J. Zhuge, A.I. Cederbaum,Archives of Biochemistry and Biophysics 466 (2007) 177185.酒精SAMe蛋氨酸/腺苷蛋氨酸代謝異常抑制抑制氧化應(yīng)激；脂質(zhì)過(guò)氧化；脂肪堆積減輕減輕細(xì)胞色素P450酶系活性導(dǎo)致抑制19SAMe明顯減輕乙醇導(dǎo)致的肝臟形態(tài)學(xué)損害乙醇組：大泡性肝細(xì)胞脂肪變乙醇+SAMe組：小泡性肝細(xì)胞脂

15、肪變乙醇組：乙醇灌胃，13g/kg/d，持續(xù)一個(gè)月；乙醇+SAMe組：乙醇+SAMe1g/kg實(shí)驗(yàn)結(jié)束肝臟切片HE染色，觀察肝臟的形態(tài)學(xué)改變 結(jié)果表明：乙醇+SAMe組圖片中脂肪所占的面積明顯低于乙醇組（P0.05）Bardag-Gorce F, et al. Exp Mol Pathol. 2010; 88(3): 380387.SAMe能明顯減輕乙醇導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂肪變性乙醇+SAMe組乙醇組20SAMe可顯著改善酒精性肝炎患者肝功能趙敏. 中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展. 2012, 15(1):76-77.一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，研究SAMe對(duì)酒精性肝炎患者的療效。納入60例患者，隨機(jī)分為兩組，治療組：

16、基礎(chǔ)護(hù)肝治療+SAMe 靜注 1000mg/d，n=31；對(duì)照組：基礎(chǔ)護(hù)肝治療，n=29。觀察治療前后癥狀和體征及肝功能中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），凝血指標(biāo)的凝血酶原活動(dòng)度（PT%）。*p0.05 vs.對(duì)照組；#p0.05 vs.基線*#*#*#*#*#21SAMe有提高酒精性肝硬化患者生存率的趨勢(shì)一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)123名酒精性肝硬化患者SAMe組（n=62）安慰劑組（n=61）400mg, tid, 口服，2年400mg, tid, 口服，2年定期監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)總體死亡/肝移植發(fā)生率研究設(shè)計(jì)Mato J

17、M, et al. J Hepatology 1999; 30: 1081-1089 22Child A&B亞組分析：SAMe長(zhǎng)期治療可提高患者生存率0.70.80.91生存時(shí)間（月，到死亡或肝移植的時(shí)間）95%CI0.76-0.9695%CI0.56-0.81 SAMe安慰劑p=0.046累積生存率0.50.60 3 6 9 12 15 18 21 24排除Child C級(jí)患者后，安慰劑組的總體死亡率/肝移植率顯著高于SAMe組（ 29% vs. 12%， p = 0.025）且兩組的2年生存曲線（定義為死亡或肝移植前時(shí)間）差異也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p = 0.046） Mato JM,et a

18、l. J Hepatology 1999;30:1081-1089 23一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，評(píng)估了SAMe治療酒精性肝硬化患者的長(zhǎng)期療效。研究表明，經(jīng)過(guò)2年的治療，Child class A和B級(jí)肝硬化患者的生存率顯著改善。SAMe有提高酒精性肝硬化患者生存率的趨勢(shì)2010年修訂版中國(guó)酒精性肝病指南推薦SAMe用于ALD的治療SAMe的作用推薦級(jí)別改善酒精性肝病患者的臨床癥狀和生物化學(xué)指標(biāo)（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組，中華肝臟病雜志. 2010, 18(3):167-170.24SAMe可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC。臨床推薦劑量為0.51.0g/d，肌肉或靜脈注射病情穩(wěn)定及控制后可以改為片劑進(jìn)行維持鞏固治療2015年肝內(nèi)膽內(nèi)汁淤積癥診治專家共識(shí)1SAMe可以改善酒精性淤膽性肝病臨床癥狀和生化指標(biāo)，長(zhǎng)期治療可延長(zhǎng)生存期或延遲肝移植膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí): 2015年更新22015年專家共識(shí)推薦SAMe用于ALD引起的膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì)，中華臨床感染病雜志. 2015, 8(5):4