仿制藥藥理毒理要求與問題課件

1、 一、概述 二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié) 仿制藥 一、概述 二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié) 仿制藥 我國仿制藥研究水平 - 對被仿品種的甄別能力？仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力 - 新劑型、新工藝等？ 創(chuàng)新仿制再創(chuàng)新 現(xiàn) 狀 張華吉 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009, 18 ( 7) 科學(xué)選擇被仿制藥關(guān)注當(dāng)下臨床價值評價 （歷史、審評審批、國家標(biāo)準(zhǔn)）扎實的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)較全面的臨床安全、有效研究支持有力的非臨床安全、有效研究支持 優(yōu)選基礎(chǔ)上 保證仿制藥可替代被仿制藥 仿制藥研發(fā)與評價核心 IMS 公司:未來5年仿制藥銷售額將以14%17% 速度遞增，比整個醫(yī)藥行業(yè)的銷售

2、預(yù)期多9%。 2008 年全球?qū)⒂?年銷售額約200 億美元的藥品面臨專利過期。 1 中國商品網(wǎng). 2008 年全球藥品市場預(yù)測EB/OL./spbg/show.php?id=6786.2009-03-12. 機(jī)遇 藥品注冊管理辦法 第七十四條 仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。 拉氧頭孢 抗菌活性：R異構(gòu)體 S異構(gòu)體 R型與S型在體內(nèi)的比值隨用藥時間延長而改變 R異構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降。 報道：不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行

3、為特征有差異，而HPLC測定不能區(qū)分該差異。 藥品注冊管理辦法 第八十三條 已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請。 關(guān)注安全性問題 SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險鹽酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng) - 用于減肥風(fēng)險大于利益 暫停受理和審批仿制藥申請關(guān)于加強(qiáng)葛根素注射劑管理的通知（國食藥監(jiān)注2005647號）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊申請。關(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射

4、液等117個品種已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請有關(guān)事宜的通知 （國食藥監(jiān)注200552號） 國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自2007年6月8日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷售和使用馬來酸替加色羅各類制劑(增加心血管缺血事件) ，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)收回；暫停馬來酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊申請的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批。 關(guān)注安全性問題SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2010） 2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。 - 2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。

5、已有的限制性措施無法降低其心血管風(fēng)險，認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險有關(guān)。 同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。 申報資料審查 化學(xué)藥品5、6類(1253) - 184 （15%） - 496 （40%）中藥、天然藥物8、9類(197) - 28 （ 14.2 %） - 51 （ 25.8 % ）問題- 完整性、數(shù)據(jù)真實性 藥學(xué)、基本情況、管理信息 生物等效性、藥理毒理 避免遺漏重要研究 - 退出審評程序 - 補(bǔ)充資料 一、概述 二、技術(shù)要求與問題三、小結(jié) 仿制藥 強(qiáng)調(diào)： 仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn) 仿制藥研究目標(biāo) 仿制藥研究不能機(jī)械套用已有國家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標(biāo)，

6、針對具體品種制定個性化注冊標(biāo)準(zhǔn)不同申報者的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同 - 采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同仿制藥國內(nèi)國外 仿制藥相關(guān)技術(shù)要求化藥: 3、6類中藥、天然藥物：9類生物制品：15類 3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 化藥注冊分類3 非臨床試驗資料要求 國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品 要求各申報資料基本完

7、整 -藥理試驗 -毒理試驗 化藥注冊分類3 藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互 影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

8、27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 化藥注冊分類3 6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 一般不要求進(jìn)行動物研究 16、藥理毒理研究資料綜述。+ 關(guān)注： - 異構(gòu)體、多晶型等影響 - 注射劑、外用制劑、特殊制劑 必要的動物試驗化藥注冊分類66.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 仿制藥和原創(chuàng)藥的五個一致 （成分、劑型、標(biāo)準(zhǔn)、有效性、安全性） 必須是大生產(chǎn)條件下的樣品 參比制劑的對照研究 化藥注冊分類6 - 特殊制劑 潛在影響藥物體內(nèi)特征 -有效/安全 考慮: 藥效、毒性試驗 - 注射劑、外用制劑 考慮: 局部毒性（刺激、過敏、溶血） 化藥注冊分類6 注冊分類9 仿制藥 指注冊申請我國已

9、批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。中藥 注冊分類9 第十一條仿制藥的注冊申請，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進(jìn)行對比研究 中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 國食藥監(jiān)注20083號 ,1/08 中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則 （二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生

10、素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)注重輔料改變對藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性。 中藥、天然藥物 仿制的必要性？處方：含重金屬歷史：無規(guī)范安全性研究 全面的毒理試驗？ 安全性如何評價？ 臨床考慮 治療疾病的輕重程度 同類上市藥品比較 必要性例 中藥、天然藥物 仿制促孕、保胎、催乳類制劑，處方中含現(xiàn)代報道有遺傳毒性、生殖毒性或可疑陽性的中藥 - 遺傳毒性? - 生殖毒性？ 成份占總固體90% 過敏性溶血性刺激性 一般藥理急性毒性長期毒性過敏性溶血性刺激性 成份占總固體90

11、% 中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求 07.12申請仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的有效成分 保證中藥或天然藥物仿制的一致性 問題藥品標(biāo)準(zhǔn)不明確（46 %）處方不完整，缺少藥味劑量無制法或制成總量關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確 - XXX 原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確，且標(biāo)準(zhǔn)來源無出處 - XX提取物，仿制原料藥，原標(biāo)準(zhǔn)處方量和制成總量均不明確，而且在制法中無具體的提取溶劑使用量和處理時間 15.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。 藥理: 藥效 + 藥代 毒理: 一般藥理+ 急毒+ 長毒+ 免疫毒性 生物制品 15 側(cè)重比較分析制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性（必要時包括藥代）與已上市銷售制品

12、的一致性。如與已上市制品基本相同-立題成立 不同工藝或采用純化溶劑不同 -同樣產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的差異 美：- rTPA由原轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng) 改為懸浮培養(yǎng)-活性降低； - 凝血因子 病毒滅活工藝改為加熱法 使用6月，多數(shù)人產(chǎn)生抗體 生物制品 15 毒理：一種相關(guān)動物 長毒：一個月 藥效：12項主要藥效 穩(wěn)定性差- 易失活 特異性強(qiáng)- 動物種屬免疫原性- 生物活性 多組織親和性- 作用廣泛 申請減免藥理毒理研究: 結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測綜合考慮,充分確證其與已上市制品的一致性 生物制品 15 仿制藥研究關(guān)注 立題優(yōu)選 各技術(shù)環(huán)節(jié) 立題優(yōu)選的背景調(diào)研 被仿制藥的療效與安全性評價 - 臨床所處地位 - 上市后國

13、內(nèi)外最新評價 - 重要ADR、修改說明書信息 安全性、有效性研究和評價關(guān)注 某些早期上市藥品 - 缺乏充分的研究 - 說明書不完善，臨床信息或缺 - 缺少系統(tǒng)再評價，存在安全、有效問題 立題時： - 充分調(diào)研已上市藥品 分析安全、有效和質(zhì)量可控信息的完整性、適應(yīng)證定位的合理性，判斷研發(fā)必要性 - 相應(yīng)研究 安全、有效信息不全- 補(bǔ)充完善？ 立題優(yōu)選 仿國外 文獻(xiàn)報道:上市后ADR 較嚴(yán)重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴(yán)重低血壓等資料: 國外臨床研究支持力度？臨床前資料輔助支持力度？評價:無法對安全、有效進(jìn)行充分全面的評價和利弊權(quán)衡。 立題優(yōu)選 安全、有效研究和評價關(guān)注 上市同產(chǎn)品處方等信息-

14、輔料種類和用法用量、藥包材 藥品特性- pH 值、溶解度、吸濕性、異構(gòu)體、多晶型等穩(wěn)定性(光、溫度等）生物學(xué)特性(藥動學(xué)、ADR) 立題優(yōu)選 XXX 進(jìn)口藥品國外上市：1956年申報資料：未提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性 立題優(yōu)選 XXX 仿國外非臨床：國外說明書臨床：缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機(jī)、對照研究說明書內(nèi)容： 相關(guān)適應(yīng)證的療效、安全 無循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 立題優(yōu)選 仿國外上市的改劑型品種國外：注射液國內(nèi)：粉針劑無菌保障：一般粉針劑的無菌保障水平低于終端滅菌申報資料：劑型選擇的依據(jù)？ 立題優(yōu)選 藥學(xué)研究立題依據(jù) 藥理毒理研究 臨床研究 技術(shù)支持 藥學(xué)研究 保證藥品質(zhì)量的先行研究 關(guān)乎有效安全

15、評價的基礎(chǔ) 原料藥 制 劑 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素 - 藥物本身 - 穩(wěn)定性影響因素 - 雜質(zhì) 確認(rèn)同質(zhì)性 結(jié)構(gòu)確認(rèn) XXX原料藥：含多個手性中心 - 原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？ 光學(xué)異構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評價。 原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量 例 處方確認(rèn) XXX主要成分：維生素D2被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素D3例 有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)化藥：1253 （5/6） 不通過：184個（15 %） 補(bǔ)充；496個（40%） 原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控

16、研究 5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng) 毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷 例 仿制原料藥 生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝、輔料種類和用量等與已上市藥品不一致，可能導(dǎo)致 - 產(chǎn)品安全、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致 原料藥的有關(guān)物質(zhì) 殘留溶劑種類、含量 晶型等 仿制原料藥比較研究XXX 質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進(jìn)行組份及有關(guān)物質(zhì)等項目的對比研究，無法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。 XXX 未進(jìn)行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究，無法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。 例 原料藥研

17、究質(zhì)量研究：未對光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究：考察項目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查?，F(xiàn)有資料不能全面評價本品穩(wěn)定性。有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項目，本品未對聚合物進(jìn)行研究。 例 原料藥研究 涉及3.1類的進(jìn)口原料藥 關(guān)注該原料藥中國是否上市XXX屬于尚無中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照藥品注冊管理辦法附件2的有關(guān)規(guī)定，即單獨(dú)申請進(jìn)口尚無中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗，而本品無相應(yīng)制劑同時申報，無法進(jìn)行臨床研究。例 注射用XXX國內(nèi)批準(zhǔn)的XXX原料藥僅用于口服制劑申報資料

18、： - 口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據(jù)? - 詳細(xì)精制工藝、精制前后質(zhì)量對比等研究?雜質(zhì)研究：未對可能在生產(chǎn)和儲存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，對于大于0.1以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)定依據(jù)。 例 XXX溶出度 與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？處方工藝 潛在較大差異生物利用度 考察？例 原料藥 涉及3.1類的仿國外藥品 原料藥：含多個手性中心 - 原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？ 光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評價。 原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則要求，無法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量 例 X

19、XX 手性藥物立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證申報資料： - 未提供外購中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制 - 未進(jìn)行立體構(gòu)型確證 - 缺乏質(zhì)控關(guān)鍵項目研究 例 原料藥有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定 有關(guān)物質(zhì)與安性研究雜質(zhì)含量超出國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未見的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié) - 首先改進(jìn)處方工藝降低含量、種類 - 分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù) - 必要時進(jìn)行相關(guān)安全試驗如國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度- 雜質(zhì)含量/種類應(yīng)已上市品種實測值，需分析雜質(zhì)安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)- 必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗。 XXX 要求確認(rèn)毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況 1）原料來源: 購自多家或自制- 說明其用途和質(zhì)量（重點(diǎn)：雜質(zhì)），分

20、析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。 2）確定原料定點(diǎn)廠，提供制備工藝（說明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括比旋度、熔點(diǎn)等），重點(diǎn)對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗證，對可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。 有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定例 -內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物 - 引發(fā)過敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過敏反應(yīng)居各類抗生素之首。 原料藥：未進(jìn)行聚合物研究 替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 例 有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定 XXX有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒

21、理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進(jìn)行臨床的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。資料：根據(jù)藥理毒理的實驗樣品，主要的雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為0.37，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為0.5%。問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求，其他雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推算的，基本認(rèn)可。要求：在臨床期間研究并嚴(yán)格反式異構(gòu)體的限度要求，對大于0.1的雜質(zhì)進(jìn)行定性，提高限度要求。 有關(guān)物質(zhì)- 確認(rèn)與限定例 XXX 已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶 - 帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度上市藥品 從安全考慮 - 動物試驗和/或臨床試驗注射劑 -處方中使用的乳

22、糖為口服制劑用輔料，其質(zhì)量控制不符合化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）（國食藥監(jiān)注20087號）的相關(guān)要求。國外上市 - XX口崩片：輔料不同 潛在CNS、肝毒性改變？ - XX 貼片（激素） 外用制劑：輔料不同 PK相差甚遠(yuǎn)例 XXX- 腹膜透析液內(nèi)包材：PVC（可能導(dǎo)致DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患）動物試驗：DEHP潛在致癌性等毒性已有其他可替代材料例 臨床研究 國內(nèi)外近期用藥評價？ 在同類藥物中的優(yōu)勢？ - 針對疾病 - 作用機(jī)制 - 有效性 - 安全性 確認(rèn)臨床地位 適應(yīng)證：與提供的國外說明書不同臨床研究 - 缺乏關(guān)鍵報告 - 臨床資料文字描述缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和專業(yè)性，敘述條

23、理欠清晰，影響對試驗設(shè)計合理性及安全有效的評價 - 相對現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢無法判斷例 確認(rèn)臨床定位 適應(yīng)證：消除困倦和疲憊感定位：預(yù)防、治療、診斷疾病 - 亞健康表現(xiàn) 疾病分類？例 確認(rèn)臨床定位 復(fù)合氨基酸溶液國內(nèi)：已批多種比例不同的品種申報：與已批品種比較的優(yōu)勢？ 臨床需求？例 臨床需求 2007-10-11 修訂稿征求意見通知化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則安全性、有效性和質(zhì)量控制驗證一般采用對比研究方法采用被仿制藥作為參比制劑 - 質(zhì)量源于被仿制藥 - 直接影響生物等效性試驗可靠性 選擇被仿制藥一般原則 - 首選 已在我國上市的原發(fā)廠相同劑型 - 其次 不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品，可選用研究基

24、礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的主導(dǎo)非原發(fā)廠產(chǎn)品提供相關(guān)質(zhì)量證明（如含量、溶出度等檢查結(jié)果）并說明理由 生物等效性試驗 參比制劑選擇不符合要求臨床批件 - 要求：選擇已上市的原研廠家產(chǎn)品作為參比制劑 - 提交的試驗仍未按要求進(jìn)行（卡維地洛片、馬來酸依那普利片等已有原研廠產(chǎn)品上市）例 生物等效性試驗 檢測方法不符合要求原則：選擇靈敏度高、特異性強(qiáng)的方法 如抗菌藥：色譜法、微生物法等 （微生物法- 個別檢測受活性代謝物干擾、旋光異構(gòu)體或組分過多不易分辨） 未選擇色譜法：如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和頭孢地尼分散片 例 生物等效性試驗 清洗期設(shè)置時間不符合要求 清洗期7 個消除半衰期 - 某藥物消除半衰期

25、為32 小時 清洗期為1周（168小時） 實際清洗期應(yīng)：224小時例 生物等效性試驗給藥方法與臨床不符 如口崩片采用溫水送服 生物等效性試驗圖譜問題 全部圖譜 相應(yīng)分析批標(biāo)準(zhǔn)曲線 質(zhì)控樣品色譜圖受試者例數(shù) 1824 例（退出受試者） 例 藥理毒理研究要求與問題分析 申報資料側(cè)重分析仿制/被仿制藥的差異分析差異對安全、有效影響程度進(jìn)行必要的藥理毒理研究 注射給藥制劑1、有效性研究某些注射劑如采用了可能對活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)、分布等制劑技術(shù)，則需要對其釋放、吸收行為進(jìn)行考察。2、安全性研究注射劑安全性的影響因素 - 原料藥質(zhì)量：合法性、雜質(zhì)的一致 - 輔料：符合注射用要

26、求 - 用量：超過常規(guī)量- 相關(guān)安全文獻(xiàn)/試驗？ 不同類型注射劑 全身過敏性試驗溶血性試驗局部刺激性試驗 局部制劑1、有效性研究- 影響活性成分釋放、滲透吸收 藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出 關(guān)注活性成分的粒徑分布 處方用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等 2、安全性研究- 處方輔料差異？ 局部過量吸收：導(dǎo)致明顯系統(tǒng)毒性？- 局部安全性：刺激性、過敏性 提示有一定毒性 - 與已上市藥對比研究 進(jìn)行全身暴露量研究 藥效試驗關(guān)注 提供必要的比較試驗 晶型 -JP和BP:為類白色粉末 -本品:為結(jié)晶型口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑

27、溶出吸收等產(chǎn)生影響 - 藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？ - 文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？例 藥效試驗關(guān)注 特殊品種的必要試驗數(shù)據(jù)頭孢類抗生素未提供對近期有代表性的國內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進(jìn)行比較未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥的研究例 XXX仿制國外國外上市：1987年藥效：國內(nèi)臨床分離菌體外/內(nèi)試驗 - 敏感程度？ - 耐藥性？體外抗菌試驗：1000株以上 耐藥變異株體內(nèi)抗菌試驗：針對適應(yīng)證 2株例 復(fù)方XXX仿國外適應(yīng)證 女性非感染性外陰瘙癢和皮膚疾病所致的瘙癢癥狀 A（局麻藥）+B（抗過敏藥）+C（抗菌藥）正常生理狀態(tài)：局部菌群的平衡？資料：缺乏本復(fù)方人體系統(tǒng)規(guī)范的安全有效試驗資料缺乏除局部安全性試驗資料外的其它藥理毒理試驗或文獻(xiàn)資料 無法評價本品的安全有效性例BP2000年版 明確記載某藥物的晶型存在多晶型 要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗，并注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同? - 必要的藥效比較試驗? 醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。例