ICH 藥品注冊的國際技術(shù)要求(中文版) Q3B 新藥制劑中的雜質(zhì)

1、新藥制劑中的雜質(zhì)ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則在2002年2月5日ICH指導(dǎo)委員會上進(jìn)入ICH進(jìn)程的第四階段，被推薦給三方管理當(dāng)局采納。目 錄介紹本指導(dǎo)原則的目的背景本指導(dǎo)原則的適用范圍報告的說明和講解產(chǎn)物的控制分析方法各批次產(chǎn)品降解產(chǎn)物含量的報告規(guī)范中所列的降解產(chǎn)物檢查項(xiàng)目降解產(chǎn)物的界定術(shù)語附件1：新藥制劑中降解產(chǎn)物的閾值附件2：申報中對降解產(chǎn)物進(jìn)行鑒定和界定報告的實(shí)例附件3：降解產(chǎn)物鑒定和界定判斷圖新藥制劑中的雜質(zhì)介紹本指導(dǎo)原則的目的本文件為新藥制劑在注冊申請中，對其雜質(zhì)含量和界定提供指導(dǎo)，制備該新藥制劑所用的化學(xué)合成的新原料藥尚未在這些地區(qū)或成員國注冊過。背景本指導(dǎo)原則為ICHQ3A（R）“新原

2、料藥中的雜質(zhì)”指導(dǎo)原則的附件，“新原料藥中的雜質(zhì)”應(yīng)被視為基本準(zhǔn)則；如必要，也應(yīng)遵循ICHQ3C“殘留溶劑”指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則的適用范圍本原則僅闡述新藥制劑中原料藥的降解產(chǎn)物或原料藥與賦型劑和/或包裝容器的反應(yīng)產(chǎn)物（本原則統(tǒng)一稱為“降解產(chǎn)物”）。一般情況下，存在于新原料藥中的雜質(zhì)在新藥制劑中不需要監(jiān)控，除非它們也屬于降解產(chǎn)物（見ICHQ6A“規(guī)范”指導(dǎo)原則）本原則不包括從新藥制劑的賦型劑或從包裝容器滲出產(chǎn)生的雜質(zhì)，也不包括用于臨床研究開發(fā)階段的新藥制劑。以下制劑不在本原則指導(dǎo)范圍內(nèi)：生物與生物技術(shù)產(chǎn)品、縮肽、寡聚核苷酸、放射性藥物、發(fā)酵制品及其半合成品、草藥和來源于動植物的粗制品。另外也不包

3、括：（1）外源性污染物，不應(yīng)該存在于新藥制劑中，可以用GMP來控制的；（2）多晶型；（3）對映體雜質(zhì)。報告的說明和降解產(chǎn)物控制申報者應(yīng)對新藥制劑的生產(chǎn)和/或穩(wěn)定性考察中所發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物進(jìn)行綜述。該綜述應(yīng)包括對制劑中可能的降解途徑和因賦型劑和（或）包裝容器反應(yīng)所產(chǎn)生雜質(zhì)的科學(xué)評價。另外，申報者還要對新藥制劑降解產(chǎn)物檢測的所有實(shí)驗(yàn)室研究工作進(jìn)行總結(jié)，也包括研制過程中生產(chǎn)的批次和擬上市生產(chǎn)批次的試驗(yàn)結(jié)果。應(yīng)對不屬于降解產(chǎn)物的雜質(zhì)（如來自于原料和賦型劑產(chǎn)生的雜質(zhì)）進(jìn)行說明。應(yīng)將擬上市生產(chǎn)的有代表性批次中的雜質(zhì)概況與用于研究開發(fā)的批次作比較，它們之間存在的任何差異都應(yīng)進(jìn)行討論。在推薦的放置條件下進(jìn)行的穩(wěn)

4、定性考察中發(fā)現(xiàn)的任何降解產(chǎn)物，如果大于（）附錄1中給出的鑒定閾值，則應(yīng)對其作鑒定。若無法鑒定某一降解產(chǎn)物時，則應(yīng)在注冊申請中說明：實(shí)驗(yàn)室對鑒定該物質(zhì)已做過努力，但未成功。不大于（）閾值的降解產(chǎn)物通常不需要鑒定。但是，對于那些可能有不尋常功效或產(chǎn)生毒性藥理作用的降解產(chǎn)物，雖然不大于（）鑒定閾值，仍應(yīng)建立分析方法。在特殊情況下，可以根據(jù)擬上市生產(chǎn)中所獲得的經(jīng)驗(yàn)，及一些技術(shù)因素（如：最大產(chǎn)量，藥物原料與賦型劑的低比例，或使用源自于動植物粗制品的賦型劑）對閾值作合理的調(diào)整。分析方法注冊申請文件中應(yīng)有證據(jù)證明分析方法是經(jīng)過論證并適用于降解產(chǎn)物的檢測和定量（見ICHQ2A及Q2B分析論證指導(dǎo)原則）。尤為重

5、要的是，應(yīng)能證明分析方法具有檢測特定或非特定降解產(chǎn)物的專屬性。必要時，還應(yīng)包括對放置在相對強(qiáng)烈條件（光、熱、濕、酸/堿和氧化）下的樣品所進(jìn)行的分析方法論證。當(dāng)分析方法揭示除降解產(chǎn)物以外還存在其他色譜峰（如：原料藥，原料藥合成時引入的雜質(zhì)，賦型劑和由賦型劑產(chǎn)生的雜質(zhì)），這些峰需在色譜圖中進(jìn)行標(biāo)注，在論證文件中應(yīng)探討它們的來源。分析方法的定量限度應(yīng)不大于（）報告閾值。降解產(chǎn)物的量可以用一系列的技術(shù)手段測定，包括諸如降解產(chǎn)物本身的響應(yīng)值與合適的參比標(biāo)準(zhǔn)品的響應(yīng)值之間的比較，或與新原料藥本身的響應(yīng)值相比較。在控制降解產(chǎn)物的分析方法中所用到的參比對照品應(yīng)按它們所用的目的進(jìn)行評估和鑒定。原料藥可用于估測降

6、解產(chǎn)物的量。當(dāng)響應(yīng)因子不接近時，如果應(yīng)用校正因子或?qū)嶋H高估降解產(chǎn)物的話，則仍可用該方法。常常是基于分析方法學(xué)上的假設(shè)（如：檢測相應(yīng)相同）來估計已鑒定或未鑒定的降解產(chǎn)物的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和分析方法。這些假設(shè)在注冊申請時應(yīng)加以討論。對研制開法期間和擬上市生產(chǎn)的制劑所采用的分析方法如有差異，亦應(yīng)進(jìn)行討論。各批次產(chǎn)品降解產(chǎn)物含量的報告注冊申請中應(yīng)提交用于臨床、安全性、穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有相關(guān)批次以及擬上市生產(chǎn)的有代表性批次的新藥制劑的分析結(jié)果。定量測定結(jié)果應(yīng)數(shù)字化，不應(yīng)使用類似“符合規(guī)定”，“符合限度”等一般性術(shù)語。應(yīng)報告新藥制劑相關(guān)批次中檢測到的任何大于（）報告閾值（見附錄1）的降解產(chǎn)物以及總的降解產(chǎn)物，并附所

7、有的分析方法。小于1.0時，結(jié)果報告至小數(shù)點(diǎn)后兩位（如0.06）；大于或等于1.0，應(yīng)報告至小數(shù)點(diǎn)后1位（如1.3）。結(jié)果應(yīng)按常規(guī)方法修約（見附錄2）。建議使用數(shù)據(jù)表格（如：電子表格）。降解產(chǎn)物應(yīng)用編號或適當(dāng)?shù)拿枋霰硎荆ㄈ纾罕Ａ魰r間）。如果采用較高的報告閾值，則需經(jīng)充分論證。所有大于（）報告閾值的降解產(chǎn)物應(yīng)進(jìn)行累加并以雜質(zhì)總量報告。應(yīng)提供有代表性樣品批次的有標(biāo)記峰的色譜圖（或采用有其他方法獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)），包括在分析方法論證中和長期、加速穩(wěn)定性研究中所得到的色譜圖。申報者應(yīng)能確保：如管理部門需要，可提供每個批次的完整的降解產(chǎn)物概況（例如：色譜圖）。注冊申請中涉及的每一批新藥制劑的文件中應(yīng)包括以

8、下內(nèi)容：批號、規(guī)格和產(chǎn)量生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)生產(chǎn)工藝直接接觸的包裝容器降解產(chǎn)物的總量，單個的和總量批次的用途（如：臨床研究、穩(wěn)定性研究）所涉及的分析方法的闡釋用于該制劑的原料藥的批號穩(wěn)定性研究的放置條件規(guī)范中所列的降解產(chǎn)物檢查項(xiàng)目新藥制劑的規(guī)范中應(yīng)包括在上市生產(chǎn)和推薦的貯藏條件下預(yù)期會出現(xiàn)的降解產(chǎn)物檢查項(xiàng)目。穩(wěn)定性研究、降解途徑的了解、產(chǎn)品開發(fā)研究以及實(shí)驗(yàn)室研究都可以用來確定降解的概況。新藥制劑規(guī)范中列入的降解產(chǎn)物檢測項(xiàng)應(yīng)根據(jù)擬上市生的批次中所發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物來確定。本指導(dǎo)原則中所指的“特定降解產(chǎn)物”是指列入新藥制劑規(guī)范中有特定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的各個降解產(chǎn)物。特定降解產(chǎn)物可以是已鑒定和未鑒定的。應(yīng)對在安全性

9、、臨床研究批次和穩(wěn)定性研究中觀察到的降解產(chǎn)物狀況并結(jié)合擬上市生產(chǎn)的產(chǎn)品批次中降解產(chǎn)物的狀況，綜合進(jìn)行討論后，再對規(guī)范（標(biāo)準(zhǔn)）中列入或不列入哪些降解產(chǎn)物的理由進(jìn)行說明。規(guī)范（標(biāo)準(zhǔn)）中應(yīng)包括特定的已鑒定降解產(chǎn)物和估計含量大于（）附錄1中給出的鑒定閾值的特定的未鑒定的降解產(chǎn)物。對于被認(rèn)為具有特殊功能或產(chǎn)生藥理毒性或未預(yù)料到的藥理作用的降解產(chǎn)物，其分析方法的定量限/檢測限必須與降解產(chǎn)物被控制的量相當(dāng)。對于未鑒定的降解產(chǎn)物，應(yīng)明確闡述建立降解產(chǎn)物水平所使用的方法和定量的假設(shè)。特定的未鑒定的降解產(chǎn)物應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆椒▉肀硎荆ㄈ纾骸拔磋b定物質(zhì)A”，“相對保留時間為0.9的雜質(zhì)”）。對于任何一個非特定的降解產(chǎn)物應(yīng)

10、有一個不大于（）鑒定閾值（附錄1）的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，對總降解產(chǎn)物也應(yīng)建立一個認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。對于指定的降解產(chǎn)物，制定其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮其在原料藥中的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（如果適合），它的界定水平以及它在穩(wěn)定性研究中、建議的貨架壽命期和推薦的貯存條件下的增加量。當(dāng)然，每個認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)不能高于該降解產(chǎn)物的界定水平。如果沒有安全因素問題，降解產(chǎn)物的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)建立在來自擬上市生產(chǎn)的新藥制劑各批次獲取的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，并允許留有足夠的余地以適應(yīng)常規(guī)生產(chǎn)、分析方法和穩(wěn)定性方面的正常變異。雖然常規(guī)生產(chǎn)的變化是可以預(yù)測的，但批與批之間降解產(chǎn)物水平的顯著變化則可能意味著新藥制劑的生產(chǎn)過程未能得到很好地控制和論證（見ICH Q6A原則規(guī)范：判

11、斷圖#2，新藥制劑中特殊降解產(chǎn)物認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制定）。在本指導(dǎo)原則中，閾值的兩位小數(shù)點(diǎn)應(yīng)用（見附錄1）并不必然代表特定的降解產(chǎn)物和總的降解產(chǎn)物認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的精度?？傊滤幹苿┮?guī)范中應(yīng)包括以下降解產(chǎn)物的檢查項(xiàng)：每種特定的、已鑒定降解產(chǎn)物每種特定的未鑒定降解產(chǎn)物任何不大于（）鑒定閾值認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的非特定降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物總量降解產(chǎn)物的界定雜質(zhì)的界定是獲得和評估一些數(shù)值（水平）的過程，這些數(shù)值用于建立安全閾值（水平），單個的或給定的某些雜質(zhì)的含量在這個閾值（水平）下是可以確保生物安全性的。申報者對所建立的降解產(chǎn)物認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供包括安全性研究在內(nèi)的依據(jù)。對于一個通過充分的安全性研究和臨床研究的新藥制劑，其中任何一

12、個降解產(chǎn)物的水平即被認(rèn)為是已經(jīng)通過界定了的。因此對于關(guān)于安全性和/或臨床研究期間所用的相關(guān)批次產(chǎn)品中降解產(chǎn)物的實(shí)際含量的任何資料都是有用的。對于是動物和/或人體中的重要代謝物的哪些雜質(zhì)，也認(rèn)為已通過界定。如果安全性實(shí)驗(yàn)中實(shí)際所給的劑量大于新藥制劑臨床設(shè)計劑量，降解產(chǎn)物的水平高于安全性研究使用的水平則被認(rèn)為是安全的。在論證采用這些高水平的合理性時，應(yīng)考慮如下因素：（1）該降解產(chǎn)物的量在先前的安全性和/或臨床研究中也存在并被認(rèn)為是安全的；（2）降解產(chǎn)物增長量；（3）其他安全性因素。如果建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)超過了附錄1所列的界定閾值時，而所獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能證明降解產(chǎn)物的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)限度是合理的，則必須進(jìn)行進(jìn)一

13、步研究，以獲取有價值的數(shù)據(jù)（見附件3）。根據(jù)科學(xué)原理和藥物的類別及臨床使用外情況，某些新藥制劑降解產(chǎn)物的界定閾值可以訂得更高或更低一些。例如，當(dāng)有證據(jù)表明這些降解產(chǎn)物先前和病人的副反應(yīng)有關(guān)聯(lián)的時候，其界定尤其重要。在這種情況下，相對低的界定限度可能是適用的。反之，如果考慮相似情況（病例數(shù)、藥物類別、臨床情況）后，對安全性的考慮比通常情況小，那么這些藥物的界定閾值可用高一些。對限度的調(diào)整應(yīng)具體情況具體對待?！敖到猱a(chǎn)物鑒定和界定判斷圖”（附件3）描述了當(dāng)降解產(chǎn)物水平超過了界定閾值時應(yīng)考慮到的事項(xiàng)。在某些情況下，將降解產(chǎn)物水平將至不大于（）閾值（如：使用更好包裝容器或改變貯存條件）比提供安全性數(shù)據(jù)更

14、簡便；或者可參考科學(xué)文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)來界定這些降解產(chǎn)物。如果兩者均不可行，則應(yīng)考慮進(jìn)行附加的安全性試驗(yàn)。合理的界定一個降解產(chǎn)物的研究將取決于許多因素，包括病例數(shù)、每日劑量、給藥途徑與療程。這些試驗(yàn)雖然可用分離出來的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究，但通常是用含有需被控制的降解產(chǎn)物的新藥制劑或物質(zhì)來進(jìn)行研究。雖然本指導(dǎo)原則在臨床研究開發(fā)階段并不適用，但在開發(fā)階段后期，本規(guī)則中的閾值也適用于評價在擬上市生產(chǎn)的各批次新藥制劑中發(fā)現(xiàn)的新的降解產(chǎn)物。在開發(fā)階段后期所發(fā)現(xiàn)的任何新的降解產(chǎn)物，如果其水平大于（）附件1中給出的鑒定閾值，都應(yīng)鑒定（見附件3中“降解產(chǎn)物鑒定和界定判斷圖”）。同樣，如果其水平大于（）附錄1中給出的界定

15、閾值，都應(yīng)界定。安全性研究應(yīng)將含有代表性水平的降解產(chǎn)物的新藥制劑或原料藥的安全性試驗(yàn)結(jié)果與以前已界定過的物質(zhì)作比較，也可用已分離出來的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究。術(shù)語降解產(chǎn)物（Degradation Product）：是指新藥制劑在生產(chǎn)和貯藏過程中，因如光照、溫度、pH、水或賦型劑和/或包裝系統(tǒng)相互反應(yīng)而導(dǎo)致原料藥發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的雜質(zhì)。降解概況（Degradation Profile）：對新原料藥或制劑中被檢測到的降解產(chǎn)物的描述。開發(fā)研究（Development Studies）：對制劑生產(chǎn)工藝的放大、優(yōu)化、論證所作的的研究工作。鑒定閾值（Identified threshold）：為一限度，高于此

16、限度的降解產(chǎn)物需鑒定。已鑒定的降解產(chǎn)物（Identified Degradation Product）：化學(xué)結(jié)構(gòu)已明確的降解產(chǎn)物。雜質(zhì)（Impurity）：新藥制劑中除了原料藥和賦型劑以外的任何其他成分。雜質(zhì)概況（Impurity Profile）：對存在于藥物制劑中的所有已鑒定和未鑒定的雜質(zhì)的描述。新原料藥（New Drug Substance）：先前尚無在某一地區(qū)或成員國注冊的具有治療作用的活性部分（或?yàn)樾路肿芋w或新化學(xué)體）。它可以是某種已獲批準(zhǔn)的藥物的一種復(fù)合物、簡單的酯或鹽。界定（Qualification）：是獲得和評估一些數(shù)據(jù)的過程，這些數(shù)據(jù)用于建立安全閾值（水平），單個的或某些已

17、確定的降解產(chǎn)物的含量在這個閾值下可以確保生物安全性。界定閾值（Qualification Threshold）：為一限度，高于此限度的降解產(chǎn)物需界定。報告閾值（reporting threshold）：為一限度，高于此限度的降解產(chǎn)物需報告。特定降解產(chǎn)物（Specified Degradation Product）：已被列入新藥制劑規(guī)范中并規(guī)定了認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的降解產(chǎn)物。一個特定的降解產(chǎn)物可以是鑒定或未鑒定的。未鑒定降解產(chǎn)物（Unidentified Degradation Product）：未獲得結(jié)構(gòu)特征，僅通過定性分析手段（如色譜保留時間等）來定義的降解產(chǎn)物。非特定降解產(chǎn)物（Unspecified

18、 Degradation Product）：新藥制劑規(guī)范中，其限度在總的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)中控制而不單獨(dú)控制的降解產(chǎn)物。附件1：新藥制劑中降解產(chǎn)物的閾值報告閾值每日最大劑量1閾值2，31g0.11g0.05鑒定閾值每日最大劑量1閾值2，31mg1.0或5ug TDI，（取閾值低者）1mg-10mg0.5或20ug TDI，（取閾值低者）10mg-2g0.2或2mg TDI，（取閾值低者）2g0.10界定閾值每日最大劑量1閾值2，310mg1.0或50ug TDI，（取閾值低者）10mg-100mg0.5或200ug TDI，（取閾值低者）100mg-2g0.2或3mg TDI，（取閾值低者）2g0.15

19、注：1.每日服用原料藥的量。2.降解產(chǎn)物的閾值既可用原料藥的百分比表示，亦可用每日攝入降解產(chǎn)物的總量表示。若降解產(chǎn)物具異常毒性，則閾值應(yīng)較低。3.較高閾值應(yīng)進(jìn)行科學(xué)論證。附件2：申請中對降解產(chǎn)物進(jìn)行鑒定和界定報告的實(shí)例每日最大劑量50mg“原始”結(jié)果（）報告結(jié)果（）（報告閾值0.1）降解產(chǎn)物每日總攝入量（TDI）（ug修約值）判斷是否鑒定鑒定閾值0.2是否界定界定閾值200ug TDI (相當(dāng)于0.4)0.04不報告20否否0.21430.2100否否0.3490.31150是否10.5500.61300是是1每日最大劑量1.9g“原始”結(jié)果（）報告結(jié)果（）（報告閾值0.05）降解產(chǎn)物每日總攝入量（TDI）（mg修約值）判斷是否鑒定鑒定閾值2mg TDI (相當(dāng)于0.11)是否界定界定