腫瘤放射生物學(xué)PPT醫(yī)學(xué)課件

1、 腫瘤放射生物學(xué)1腫瘤放射生物學(xué)放射生物學(xué)中輻射的類型細胞周期和細胞死亡射線對細胞周期的影響輻射損傷的類型輻射誘導(dǎo)的DNA損傷和修復(fù)早、晚反應(yīng)組織和分次劑量及總治療時間的關(guān)系受照射細胞的9種命運分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細胞存活曲線臨床放射治療中的非常規(guī)分割治療病案實例放射防護劑和放射增敏劑2引言放射生物學(xué)是一門關(guān)注電離輻射對生物組織和生命組織及生命有機體作用的分支科學(xué)，涉及兩個范疇：放射物理學(xué)和生物學(xué)。體細胞的分類： 干細胞，能自我更新并產(chǎn)生分化細胞群（如造血系統(tǒng)、表皮和小腸被覆粘膜） 轉(zhuǎn)化細胞，這些細胞動態(tài)的進入另一個細胞群（如網(wǎng)織細胞分化為紅細胞） 成熟細胞，是完全分化了的失去有絲分裂活力

2、的細胞。3一、放射生物學(xué)中輻射的類型線性能量傳遞（LET）：運動的帶電粒子穿過介質(zhì)時能量的丟失。在介質(zhì)中帶電粒子的LET是dE/dL的商。在此dE是特定能量的帶電粒子在dL的傳遞距離中所給予介質(zhì)的局部平均能量。單位：KeV/um。4二、細胞周期和細胞死亡有絲分裂期（M）的細胞或接近有絲分裂期的細胞是放射最敏感的細胞；DNA合成期（S），晚S期細胞通常具有較大的放射耐受性；若G1期相對較長， G1早期細胞表現(xiàn)相對更耐受，其后漸漸敏感， G1末期相對更敏感；G2期細胞通常較敏感，其敏感性與M期的細胞相似；5射線對細胞周期的影響 G1期抑制：一般來說，在快速分裂的細胞中，照射并不影響G1到S，在緩慢

3、分裂的 細胞中，照射可使G1到S減慢。G1抑制與細胞內(nèi)的P53有關(guān)。 S期延長： 輻射可引起細胞緩慢通過S期，主要是由于DNA合成受到抑制的緣故。 G2期阻滯：細胞受照后有絲分裂指數(shù)立即下降，因為細胞進入G2期后受到完全而短暫的阻滯。不同細胞周期的放射敏感性：G2/M最敏感，G1早期相對抗拒，G1末期相對敏感，S期最抗拒。6三、細胞的照射電離輻射的直接作用和間接作用直接作用是指輻射直接與細胞的關(guān)鍵靶相互作用。靶原子本身通過庫倫相互作用被電離或激發(fā)，導(dǎo)致物理和化學(xué)的連鎖事件，最后發(fā)生生物損傷。7間接作用是指輻射與細胞內(nèi)的其他分子或原子（主要是水，細胞成分的85%為水）相互作用，產(chǎn)生自由基，在細胞

4、里自由基通過擴散損傷細胞內(nèi)的關(guān)鍵靶。在輻射與水的相互過程中產(chǎn)生壽命極短的活化自由基，自由基可順序引起細胞內(nèi)關(guān)鍵靶的損傷。8輻射誘導(dǎo)的DNA損傷和修復(fù)DNA是引起一系列放射生物學(xué)效應(yīng)（包括細胞死亡、突變和致癌作用）的關(guān)鍵靶。射線對DNA的損傷包括單鏈斷裂和雙鏈斷裂。細胞受X射線照射后會發(fā)生許多單鏈斷裂。然而在完整的DNA，單鏈斷裂對細胞殺滅幾乎沒有什么作用，因為它們很容易以對側(cè)的互補鏈為模板而使損傷得到修復(fù)，但如果是錯誤的修復(fù)則可能產(chǎn)生突變。DNA的兩條鏈都發(fā)生斷裂，但彼此的分開的（間隔一段距離），也很容易發(fā)生修復(fù)，因兩處斷裂的修復(fù)是分別進行的。相反，如果兩條鏈的斷裂發(fā)生在對側(cè)互補堿基位置上，或

5、間隔幾個堿基對，這時可能會發(fā)生雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致染色體折成兩段。雙鏈斷裂被認為是電離輻射在染色體上所致的最關(guān)鍵的損傷，兩個雙鏈斷裂的相互作用可以導(dǎo)致細胞的死亡、突變致癌作用。9直接作用是高LET粒子與生物物質(zhì)相互作用的主要過程。低LET輻射（稀疏電離輻射），如X射線或電子線約2/3的生物損傷是由間接作用所致。間接作用可被化學(xué)增敏劑或輻射防護劑修飾。間接作用過程：初級光子相互作用（光電效應(yīng)，康普頓效應(yīng)和電子對效應(yīng)）產(chǎn)生高能電子；運動的高能電子穿過組織與水產(chǎn)生自由基自由基可造成DNA因化學(xué)鍵斷裂所引起的變化；化學(xué)鍵變化導(dǎo)致生物效應(yīng)；10/值 /值：代表了修復(fù)的能力。型損傷是致死性損傷，型損傷是亞致

6、死性，可修復(fù)的。 /值越大，說明發(fā)生的亞致死性損傷越少，即發(fā)生修復(fù)的機會和能力越小。早反應(yīng)組織修復(fù)能力低， /高，晚反應(yīng)組織修復(fù)能力強， /低。11早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織早反應(yīng)組織：細胞更新快，因此照射后損傷很快會表現(xiàn)出來。這類組織/值通常比較高。損傷之后是以活躍增殖來維持組織中的細胞數(shù)量的穩(wěn)定并使損傷得到修復(fù)。早期反應(yīng)組織是機體內(nèi)分裂、增殖活躍并對放射線早期反應(yīng)強烈的組織，如上皮、粘膜、骨髓、精原細胞等晚反應(yīng)組織：細胞更新慢，照射后損傷出現(xiàn)慢。 /值比較低。晚反應(yīng)組織指機體內(nèi)那些無再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其正常功能的細胞組織，如脊髓、腎、肺、肝、骨和脈管系統(tǒng)等。12早、晚反應(yīng)組織與分次

7、劑量晚反應(yīng)組織的損傷程度與分次劑量密切相關(guān)，分次劑量越大，損傷越嚴重。后期并發(fā)癥越嚴重。降低分次劑量會增加組織的放射耐受性。13早、晚反應(yīng)組織與總治療時間晚反應(yīng)組織更新慢，在照射期間一般不發(fā)生代償性增殖，因此對總治療時間不敏感?？傊委煏r間與腫瘤的控制率密切相關(guān)，因為腫瘤存在照射后的再增殖即在群體化。縮短照射時間，克服腫瘤在增殖，可以提高腫瘤的控制率。早反應(yīng)組織類似于腫瘤組織，亦存在再增殖，且在增殖有利于正常組織的修復(fù)?？s短治療時間會加重早反應(yīng)組織的損傷。14受照射細胞的9種命運沒有效應(yīng)；分裂延緩：細胞的分裂進程延緩；凋亡：細胞在分裂前死亡或破碎后形成小體被鄰近細胞所吞噬；再繁殖失?。杭毎谠噲D

8、進行第一次或后續(xù)有絲分裂時死亡；基因組的不穩(wěn)定：輻射誘導(dǎo)的基因組不穩(wěn)定會導(dǎo)致延后的再繁殖失??；突變：細胞活著，但保留著突變；變異：細胞活著，但突變所致的變異顯形可能致癌；旁觀者效應(yīng)：受照射細胞可傳送信號給鄰近的未照射細胞，誘導(dǎo)這些細胞發(fā)生遺傳學(xué)上的損傷；適應(yīng)性反應(yīng)：受刺激的受照射細胞對后續(xù)照射的再次作用變德更耐受；15分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)4Rs：細胞損傷的修復(fù)（repair of radiation damage）、細胞周期重新分布（redistribution with the cell cycle）、氧效應(yīng)及乏氧細胞再氧化（the oxygen dffect and reoxygena

9、tion）、再群體化即再增殖（repopulation，reproliferation）16輻射損傷的時間標(biāo)尺17一、細胞放射治療的修復(fù)輻射損傷的類型1.致死性損傷：受照射后細胞完全喪失了分裂增殖的能力，是一種不可能修復(fù)不可逆的損傷2.亞致死性損傷：細胞受照射后，細胞的部分靶而不是全部靶被擊中，通常指單鏈斷裂?？梢孕迯?fù)。3.潛在致死性損傷：指在正常狀態(tài)下應(yīng)當(dāng)在照射后死亡的細胞，若在照射后置于適當(dāng)?shù)臈l件下由于損傷修復(fù)而又可以存活的現(xiàn)象。但若得不到適宜的環(huán)境和條件則將轉(zhuǎn)化為不可逆的損傷。18細胞放射損傷的修復(fù) 亞致死性損傷的修復(fù)(sublethal damage repair,SLDR) ：指將某

10、一既定單次照射劑量分成間隔一定時間的兩次后，所觀察到的存活細胞增加的現(xiàn)象。低LET射線照射后才有亞致死性損傷及其修復(fù)。 19衡量亞致死性損傷的修復(fù)的指標(biāo)： T1/2：亞致死損傷半修復(fù)時間，50%細胞損傷修復(fù)所需要的時間。不同組織T1/2是不同的。T1/2代表了修復(fù)的速度。如：小腸上皮細胞，屬于早反應(yīng)組織，T1/2為0. 5小時左右，照射后3小時即完成損傷修復(fù)。脊髓屬于晚反應(yīng)組織， T1/2大約2.4小時，照射后大約24小時才完成修復(fù)。/值20潛在致死性損傷修復(fù)(protential lethal damage repare,PLDR) 細胞在單次劑量照射后如仍處于 非增殖狀態(tài)（缺氧或生長在相互

11、抑制的情況下），它們的存活率就較照射后處于增殖 狀態(tài)的細胞高。主要原因是在照射后應(yīng)死亡的細胞，由于照射后處于非增殖狀態(tài)而使細胞有更多的時間來修復(fù)DNA損傷。PLDR的臨床意義1.可能增加非增殖性細胞群（如晚反應(yīng)組織）的耐受量。2.可能是某些增殖慢的腫瘤產(chǎn)生放射抗拒性的原因之一。21二、細胞周期的再分布不同的細胞周期有不同的放射敏感性，在每次放射治療時，只能殺傷相對敏感的細胞群，而剩下相對抗拒的細胞。分次照射中，存在著處于相對放射抗拒期細胞向放射敏感時相分布的現(xiàn)象，有助于提高射線的殺傷效果。22三、氧效應(yīng)和乏氧細胞的再氧合氧效應(yīng)：氧在放射線和生物體相互作用中所起的作用。氧增強比：在乏氧及空氣情況

12、下達到相等生物效應(yīng)所需的照射劑量之比。對大多數(shù)細胞來講，單次劑量照射后，OER值為2.5-3.0。即殺滅乏氧細胞所需放射劑量是殺滅有氧細胞的2.53倍。在分次照射時，OER會相應(yīng)地降低。即分次照射可以有助于乏氧細胞的敏感性提高。機制；氧固定學(xué)說23乏氧細胞主要存在于腫瘤細胞組織中。乏氧細胞的存在主要有以下兩個原因：慢性乏氧：由于腫瘤細胞離開血管較遠，而氧的擴散距離有限，因而使離開血管較遠的腫瘤不能得到充足的營養(yǎng)物質(zhì)和氧供應(yīng)，導(dǎo)致這部分腫瘤細胞內(nèi)的 氧含量下降而形成乏氧狀態(tài)。急性乏氧：由于腫瘤內(nèi)血管痙攣或細胞阻塞而導(dǎo)致血管周圍的腫瘤細胞處于乏氧狀態(tài)。乏氧細胞的再氧合：不同腫瘤細胞中存在不同比例的

13、乏氧細胞，照射時，射線殺死全部的有氧細胞，剩下乏氧細胞。在分次照射間期，一部分乏氧細胞又重新氧合。因此，分次照射可以增加對乏氧細胞的殺傷，使OER下降24四、再群體化定義：損傷之后，組織的干細胞在機體的調(diào)節(jié)機制的作用下，增殖、分化、恢復(fù)組織原來形態(tài)的過程。主要發(fā)生在早反應(yīng)組織和腫瘤組織。早反應(yīng)組織在照射開始后很快產(chǎn)生細胞的增殖。小腸上皮細胞在照射后24小時開始增殖，結(jié)腸和胃則晚一些。但后期反應(yīng)組織如腎小管，卻要在照射后很長一段時間才會產(chǎn)生細胞的增殖。口腔粘膜炎癥于常規(guī)照射開始后的14-21天出現(xiàn)，可是細胞的增殖卻于10-21天開始，細胞的增殖能增加正常組織的耐受性，相當(dāng)于平均每天1Gy。25細

14、胞存活曲線細胞存活曲線（cell survival curves）:是描述放射線照射劑量和細胞存活分數(shù)之間關(guān)系的曲線。細胞存活的概念 細胞存活：受照射后細胞是否保留無限增殖的能力，即具有再增殖的完整性。 在離體細胞培養(yǎng)中，細胞群經(jīng)照射后，能分裂繁殖成一個大于50個細胞的細胞群的細胞稱為克隆源性細胞，即有增殖能力的細胞。26一、指數(shù)存活曲線單靶單擊模型: SF=e-D或SF=e-D/D0 D0=1/靶學(xué)說:認為在細胞內(nèi)存在對輻射敏感的區(qū)域,稱之為”靶”,靶的體積小,只有細胞的若干分之一,只有當(dāng)輻射擊中敏感的靶區(qū)是才引起損傷效應(yīng).目前認為, DNA是輻射作用的關(guān)鍵靶單擊學(xué)說:生物大分子或細胞的敏感

15、靶區(qū)被電離粒子擊中一次,即足以引起生物大分子的失活或細胞的死亡.27二、非指數(shù)存活曲線 包括： 多靶單擊模型 線性二次模型。28多靶單擊模型多靶單擊模型認為，一個細胞有幾個靶，這些靶都是相同的，只有當(dāng)所有的靶都失活，細胞才會死亡。 SF=1-(1-e-kD)NN值：外推數(shù)(extrapolation number). 指細胞內(nèi)所含的放射敏感性的區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)。SF2：細胞在2 Gy照射后的細胞存活率。29靶學(xué)說的適用范圍靶學(xué)說基本上適用于生物大分子受到電離輻射產(chǎn)生的電離粒子的直接作用所致的效應(yīng)。以下情況不適用： 1）由放射間接作用引起的生物效應(yīng) 2）由外來的物質(zhì)或因素，如放射防護劑、放射增敏劑

16、或氧效應(yīng)等時，影響了射線的原初損傷 3）受照得細胞是具有不同放射敏感性的幾種細胞的混合體 4）照射后細胞的再修復(fù)作用，以及代謝過程繼發(fā)效應(yīng)影響生物效應(yīng)的觀察30線性二次模型此模式認為，細胞的殺滅分為兩個部分，一部分為單擊所致的細胞死亡，即不可修復(fù)的細胞死亡，此部分與照射劑量成正比；另一部分為雙擊或多擊所致的細胞死亡，即可修復(fù)的細胞損傷部分，此部分與照射劑量的平方成比例。 S=e-D-D2S是照射劑量為D時的細胞存活率。是兩個常數(shù)，代表了單擊所致的細胞死亡，代表了雙擊所致的細胞損傷。/代表了細胞修復(fù)能力的大小。在此劑量點，單擊所致的細胞損傷與雙擊所致的細胞損傷的貢獻相等。 /比值的意義在于反映了

17、組織生物效應(yīng)受分次劑量改變的影響程度。早反應(yīng)組織和大多數(shù)腫瘤的/值大（約10Gy），晚反應(yīng)組織的/值?。s3Gy）31LQ模式的局限性1）現(xiàn)有的/多數(shù)是離體細胞或動物試驗的結(jié)果， 與臨床有一定的差距。2）一般僅適合單次劑量在2-10Gy的劑量范圍內(nèi)使用，特別要注意當(dāng)分次劑量2Gy時，運用這一模式估計重要組織如脊髓生物效應(yīng)有過量的危險。3）/值的動物模型限制條件是假定被照射的靶細胞的亞致死性損傷完全修復(fù)，并且沒有細胞在增殖，與臨床不符。32臨床放射治療中的非常規(guī)分割治療超分割放射治療：定義：每次量低于常規(guī)分割，每天照射23次，間隔 6小時，總劑量增加 1520%，總治療時間接近于常規(guī)照射。特點：

18、降低分次劑量，減輕晚期反應(yīng)。Df：轉(zhuǎn)折劑量，在總劑量不變的情況下，隨著分次劑量的下降，細胞的存活率增加，當(dāng)分次劑量下降到不再引起細胞存活分數(shù)改變時的劑量稱為Df。33加速治療：定義：在1/2常規(guī)照射治療的總時間內(nèi)，通過一天照射2次或多次的 方式，給予與常規(guī)相同的總劑量。特點：通過縮短治療時間而抑制腫瘤細胞的加速在增殖。 效果：局控率增加，急性反應(yīng)、晚期反應(yīng)均增加。少用34連續(xù)加速超分割特點：降低分次劑量減輕晚期反應(yīng)，縮短治療時間抑制腫瘤增殖。CHART方案：1.4-1.5Gy/次，3次/天，間隔6小時，連續(xù)12天，總量50.4-54Gy結(jié)果：1.腫瘤局控率好，2.急性反應(yīng)明顯，但發(fā)生在治療完成之后，3.大部分晚期反應(yīng)可以接受，脊髓例外35生物等效劑量換算的數(shù)學(xué)模型BED（biologically effective dose）生物等效劑量?；緮?shù)學(xué)公式 E=d+d2 或 E=nd(+d) BED=nd1+d/(/