TH17細(xì)胞的研究進(jìn)展與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生

1、TH17細(xì)胞的研究進(jìn)展與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生的關(guān)系12一Th17是由TH0細(xì)胞在IL-6和IL-23的刺激下分化而成的輔助性T細(xì)胞，主要分泌IL-17 , IL-21 , IL-23等促炎癥因子。TH17細(xì)胞在自身免疫中起重要的作用。 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以慢性,進(jìn)行性,侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病。3二類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，如果不經(jīng)過正規(guī)治療，病情會(huì)逐漸發(fā)展，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形,功能喪失近年來對(duì) RA 的治療有了許多新方法，如生物制劑治療，造血干細(xì)胞移植，基因治療等，但是仍然沒有一種方法能治愈RA。 Th17 細(xì)胞是最近發(fā)現(xiàn)的不同于Th1 和 Th2 的 CD4+T 細(xì)胞的新亞群，它可以分泌

2、 IL-17， IL-6等促炎因子 最近的研究發(fā)現(xiàn) Th17 與 RA 的發(fā)生有密切關(guān)系，以 Th17 作為靶點(diǎn)也許為治愈 RA 提供了一個(gè)新的思路 45101510067%50%805040%Makisara等人調(diào)查發(fā)現(xiàn)隨著病程的延長， RA 患者的工作能力逐漸下降 注釋： Makisar a GL, Makisara P. Prognosis of functional capacityand work capacity in rheumatoid arthritis.5三平均病程為 5 年的患者，有 40%喪失工作能力；病程為 10 年的患者，有 50%的患者停止工作；而病程超過 15

3、年的患者中，有 67%的患者喪失工作能力6TH17細(xì)胞的分化 7TH17對(duì)RA 發(fā)病機(jī)制的影響最初的研究認(rèn)為 RA 是由 Th1 介導(dǎo)的自身免疫病，但是在小鼠模型中，通過中和 IFN- ，小鼠的關(guān)節(jié)炎并沒有減輕而是加重了 而最新的研究證實(shí)，RA 的發(fā)生與Th17 的分化有密切的關(guān)系8IL-17 是 Th17 產(chǎn)生的最重要的細(xì)胞因子， IL-17 是一種強(qiáng)有力的炎癥細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)多種促炎因子的產(chǎn)生，比如 IL-6， TNF- ， IL-1 等，這些炎癥因子都可以導(dǎo)致組織的炎癥 在 RA 患者的血清和關(guān)節(jié)液中都可以發(fā)現(xiàn) IL-17 的量相對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎明顯的增加了 IL-17 還可以誘導(dǎo)一系列趨

4、化因子產(chǎn)生，導(dǎo)致 T 細(xì)胞 B 細(xì)胞 單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在患病關(guān)節(jié)中的募集。 金屬蛋白酶，一氧化氮和RANK/RANKL 受體活化劑，在軟骨和成骨細(xì)胞中都可以被 IL-17 上調(diào)，從而導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)軟骨的損傷，促進(jìn) RA 的發(fā)生。9IL-21 能增強(qiáng) Th17 的發(fā)育，研究發(fā)現(xiàn) IL-21 在RA 患者的血清和關(guān)節(jié)液中量也是增加的， IL-21 受體高表達(dá)于外周血和關(guān)節(jié)液中的淋巴細(xì)胞，同樣也表達(dá)于 RA 患者關(guān)節(jié)液中的成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在 CIA （膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎）和鼠抗原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎模型中，對(duì) IL-21R 的阻斷可以顯著的減少疾病的嚴(yán)重程IL-22 和IL-22R 在 RA 患者的關(guān)節(jié)

5、液中表達(dá)是增加的，但是它們對(duì)關(guān)節(jié)中細(xì)胞的效應(yīng)還不太清楚，也許降低 IL-22/IL-22R 的表達(dá)有助于 RA 的治療10IL-23 與RA 的發(fā)生也有關(guān) IL-23 p19 亞基缺陷的小鼠在 CIA 中的發(fā)病程度明顯減輕，在 RA 病人的血清和關(guān)節(jié)液中， IL-23 的表達(dá)顯著提高，并且滑液成纖維細(xì)胞會(huì)高表達(dá) IL-23 p19 亞基. 如果能有效阻斷Th17對(duì)RA患者的致病作用，找到針對(duì)于Th17有效的靶點(diǎn)，或許能緩解 RA 的發(fā)展甚至治愈RA11治療（一） 在小鼠模型中，使用 IL-6 受體抗體可以降低關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重性 IL-6 的水平在 RA 病人的關(guān)節(jié)液和血漿中都是明顯上升的，并且與病情的變化有關(guān) IL-6 在 Th17 細(xì)胞的分化和在RA 中的關(guān)鍵作用，都使得它成為一個(gè)治療 RA 的靶點(diǎn)。12治療（二）抗IL-12 / IL-23 治療,病人有 75%病情得到了改 善,對(duì) RA 病人的效應(yīng)還不能確定，這可能是因?yàn)?Ustekinumab 同時(shí)對(duì) IL-23 和IL-12 起作用，而不是單獨(dú)對(duì) IL-23 發(fā)揮作用， RA可能跟Th1 和 Th17 都有關(guān)系，而且對(duì)于不同的病人主要的致病