口服含屈螺酮或左炔諾孕酮避孕藥物女性的靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)

1、匯總口服含屈螺酮或左炔諾孕酮避孕藥物女性的靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)口服含屈螺酮或左炔諾孕酮避孕藥物女性的靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)以英國(guó)全科醫(yī)療研究數(shù)據(jù)庫(kù)為依據(jù)的巢式病例對(duì)照研究LianneParkin,seniorlecturerinepidemiology,KatrinaSharples,seniorlecturerinbiostatistics,RohiniKHernandez,epidemiologist,SusanSJick,director摘要目的研究口服含屈螺酮或左炔諾孕酮的復(fù)方避孕藥患者發(fā)生非致死性特發(fā)性靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)方法巢式病例對(duì)照研究條件英國(guó)全科醫(yī)療研究數(shù)據(jù)庫(kù)研究對(duì)象沒(méi)有靜脈栓塞危險(xiǎn)因素的1

2、5-44歲的婦女，從2002年5月至2009年9月開(kāi)始口服含有30Ng雌激素和屈螺酮或者左烘諾孕酮的復(fù)方避孕藥。病例組為第一次診斷為靜脈血栓栓塞的婦女;四個(gè)對(duì)照，通過(guò)年齡，有記錄信息的持續(xù)時(shí)間和全科醫(yī)療隨機(jī)選擇匹配病例組。主要結(jié)果測(cè)定通過(guò)條件logistic回歸得出比數(shù)比和95%的可信區(qū)間;通過(guò)泊松回歸得出年齡標(biāo)化后的相對(duì)發(fā)病率指數(shù)。結(jié)果61例特發(fā)性靜脈血栓栓塞和215例對(duì)照病例進(jìn)入研究。在病例對(duì)照分析中，當(dāng)前使用含有屈螺酮的避孕藥的患者比使用含有左炔諾酮的患者患非致死性特發(fā)性靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高3倍;根據(jù)體重指數(shù)調(diào)整的比數(shù)比為3.3（95%的可信區(qū)間1.4到7.6）。進(jìn)一步研究顯示轉(zhuǎn)診，診斷，

3、首次使用者，使用時(shí)間，轉(zhuǎn)換偏倚都不能解釋這個(gè)結(jié)果。當(dāng)前口服屈螺酮避孕藥婦女的粗發(fā)病率為23.0（95%可信區(qū)間13.4到36.9)每100000婦女年。而口服左炔諾孕酮避孕藥的為9.1(95%可信區(qū)間6.6到12.2)每100000婦女年。年齡標(biāo)化的發(fā)病率比為2.7(1.5比4.7)。結(jié)論研究證明含有屈螺酮的復(fù)方口服避孕藥致靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)高于含有左炔諾孕酮的復(fù)方口服避孕藥。簡(jiǎn)介2002年，一系列的病例報(bào)道引起人們對(duì)新近上市的含有30g雌激素和一種新型孕激素，屈螺酮的口服避孕藥引起靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注。1這些報(bào)道顯示包含新型的孕激素去氧孕烯，孕二烯酮(第三代藥物)和醋酸環(huán)丙孕酮比含有傳統(tǒng)

4、的左炔諾孕酮的藥物有更2-7高的發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。.8-11自2002年，數(shù)個(gè)研究表明口服含屈螺酮避孕藥患者存在發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這種新型口服避孕藥是否比含左炔諾孕酮制劑風(fēng)險(xiǎn)性高仍不得而知。為了滿足市場(chǎng)后監(jiān)督承諾，兩行業(yè)建立了隊(duì)列研究，報(bào)道了在口服屈螺酮和其他避孕藥婦女中相似的發(fā)生靜89脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。然而，在一項(xiàng)研究中，對(duì)照組定義模糊且可能包含了口服含高風(fēng)險(xiǎn)致靜脈血栓栓塞的避孕藥。在第二項(xiàng)研究報(bào)道口服含左炔諾孕酮婦女靜脈血栓栓塞的發(fā)生率不僅與使用屈螺酮的婦女相似，并且與口服其他未知避孕藥的婦女相似。如果對(duì)照組口服了其他高風(fēng)險(xiǎn)的避孕藥，那么后者的結(jié)論與預(yù)期相矛盾。另外兩項(xiàng)研究發(fā)

5、現(xiàn)服用屈螺酮的風(fēng)11險(xiǎn)比左炔諾孕酮略高。在一項(xiàng)丹麥的注冊(cè)隊(duì)列研究中，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.64(95%的可信10區(qū)間1.27到2.1.）。荷蘭的一項(xiàng)以全人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究報(bào)道了比數(shù)比為1.7（95%可信區(qū)間0.7到3.9）所有這四項(xiàng)研究包含了一些非特發(fā)性病例（有其他已知的靜脈血栓栓塞高危因素的婦女）。這些風(fēng)險(xiǎn)因素的存在不僅影響了婦女情況發(fā)展的幾率，而且也影響了為她們開(kāi)避孕藥處方的決定。因?yàn)樵谶@些人群的研究中包含了這些有風(fēng)險(xiǎn)因素的婦女，所以使得出有根據(jù)的12因果推論更為困難。此外，沒(méi)有排除有引起該疾病的其他風(fēng)險(xiǎn)因素的婦女也削弱了結(jié)果的13真實(shí)性。由于這些因素，在藥物安全性的研究中使用的普遍方法是

6、建立在對(duì)沒(méi)有該疾病主12要風(fēng)險(xiǎn)因素的人群研究的調(diào)查基礎(chǔ)上。因此我們做了巢式病例對(duì)照研究來(lái)評(píng)價(jià)當(dāng)前口服含有屈螺酮的避孕藥相對(duì)于口服含有左炔諾孕酮的避孕藥的引起非致死性特發(fā)性靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。方法我們對(duì)口服含30Ng雌激素和屈螺酮或者左烘諾孕酮的復(fù)發(fā)避孕藥的婦女進(jìn)行了一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究。研究建立在英國(guó)全科醫(yī)療研究數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上。之前的數(shù)個(gè)口服避357孕藥和靜脈血栓栓塞的研究均使用了這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。它包含了英國(guó)超過(guò)三百萬(wàn)婦女的全科醫(yī)療記錄的信息，包括了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和處方藥的細(xì)節(jié)，醫(yī)學(xué)診斷，住院和死亡信息。隊(duì)列研究的確認(rèn)因?yàn)榍萃钕扰c2002年4月在英國(guó)上世，我們將研究日期限制在這天以后。我們

7、確定所有的婦女在2002年5月1日到2009年9月30日（研究時(shí)期）之間至少接受了一次30Ng雌激素結(jié)合屈螺酮或者結(jié)合左烘諾孕酮的口服避孕藥的處方。我們排除了有靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素病史的婦女，和其他可能影響使用口服避孕藥的情況，比如既往靜脈血栓栓塞史，癌癥（除外非黑色素瘤），慢性腎功能衰竭，心肌梗死，卒中，其他心血管疾病，接受治療的高血壓和高血脂癥，?型糖尿病，潰瘍性和其他結(jié)腸炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎和其他脊椎病，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，囊胞性纖維癥，注射毒品和凝血缺陷。為了避免比較不同口服避孕藥婦女組的靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，這項(xiàng)隊(duì)列研究只包含了在2002年5月1日后開(kāi)始使用研究的

8、口服避孕藥的婦女（這包含了之前從未口服避孕藥的婦女，也包含了之前服用過(guò)，中斷以后重新開(kāi)始服用藥物的婦女）。我們排除了那些在研究階段只服用研究避孕藥，而在2002年5月1日前連續(xù)口服避孕藥的婦女。我們將第一張研究口服避孕藥的處方時(shí)間定在2002年5月1日之后，作為進(jìn)入隊(duì)列研究的時(shí)間。為了評(píng)估婦女在隊(duì)列研究中多年使用的屈螺酮或者左炔諾孕酮口服避孕藥，我們的研究時(shí)間為第一次處方的時(shí)間到最后一次處方的時(shí)間再加上45天。如果任意一個(gè)周期的結(jié)束之后到下一周期開(kāi)始的時(shí)間不超過(guò)100天，我們認(rèn)為這是連續(xù)使用研究的口服避孕藥的一個(gè)周期中的一部分。潛在病例和對(duì)照組的確定我們?cè)诓恢缷D女服用某一特定的研究用的避孕藥

9、的情況下，在探查潛在病例和挑選對(duì)照組的過(guò)程中執(zhí)行每一步驟。病例我們?cè)趮D女進(jìn)入隊(duì)列后，利用同樣的讀操作和牛津醫(yī)療信息系統(tǒng)規(guī)范從電腦記錄中確定有記錄的靜脈血栓栓塞的婦女（深靜脈血栓或者肺栓塞），如同之前建立在全科醫(yī)療研究數(shù)據(jù)庫(kù)357的研究中的運(yùn)用。我們排除了那些沒(méi)有抗凝治療記錄的，和那些在索引日期后繼續(xù)服用避孕藥的婦女，因?yàn)檫@些婦女診斷靜脈血栓栓塞的有效性不確定。我們將診斷為靜脈血栓栓塞的日期作為索引日期。如果婦女在索引日期時(shí)年齡為15到44歲并且是當(dāng)前使用研究用的口服避孕藥，那她們是合適的潛在病例。我們定義當(dāng)時(shí)使用者為接受處方并且使用至索引日期或者在這日期內(nèi)的30天的婦女。我們把當(dāng)前使用作為相關(guān)

10、暴露，因?yàn)楫?dāng)婦女使用口服14避孕藥時(shí)及一旦停用回到正常的基線水平時(shí)，會(huì)增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。如果要進(jìn)入該研究，有藥物信息的使用的記錄至少在索引日期前維持一年。我們定義當(dāng)前使用階段為連續(xù)使用口服避孕藥至索引日期階段。這個(gè)階段包括使用一種口服避孕藥或者使用多種避孕藥，當(dāng)一名婦女在沒(méi)有停藥的情況下調(diào)整一種藥物至另一種藥物。兩名研究人員，不知道暴露狀態(tài)的情況下，獨(dú)立評(píng)估了潛在病例的電腦化醫(yī)療記錄以鑒定出在索引日期前暫時(shí)有靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素的婦女。我們排除了在索引日期前三個(gè)月中有妊娠史，手術(shù)史，重大外傷史或者長(zhǎng)期不能移動(dòng)的婦女。如果評(píng)論員意見(jiàn)則不一致需要再討論并且最終達(dá)成共識(shí)。對(duì)于其余的潛在病例（最

11、初確定的42例），我們?nèi)〉昧顺鲈嚎偨Y(jié)報(bào)告或者門診的臨床通訊的復(fù)印件（因?yàn)樵谟?guó)，沒(méi)有主訴的深靜脈血栓病人越來(lái)越多的在門診接受治療15）以決定其中可以確定靜脈血栓栓塞診斷婦女的比例以及沒(méi)有其他主要靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素的婦女的比例。對(duì)照我們從研究組中隨機(jī)選擇合適的病例組成四組對(duì)照，并根據(jù)年齡（2年內(nèi)），數(shù)據(jù)記錄年數(shù)和全科醫(yī)療配對(duì)。每個(gè)病例的索引日期作為她對(duì)照組的索引日期。病例中，潛在組必須是目前正在使用研究的口服避孕藥并且必須在索引日期前有至少一年的醫(yī)療信息記錄。兩名研究人員，在不知道暴露狀態(tài)的情況下，獨(dú)立評(píng)估潛在組的電腦記錄。對(duì)照組受同樣的排除標(biāo)準(zhǔn)。統(tǒng)計(jì)分析我們?cè)诓±龑?duì)照分析中運(yùn)用條件logis

12、tic回歸計(jì)算比數(shù)比和95%的可信區(qū)間。主要分析評(píng)估了目前服用含有屈螺酮的避孕藥相對(duì)于服用含有左炔諾孕酮的避孕藥引起的非致死性特發(fā)性靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。為了做根據(jù)使用口服避孕藥史（第一次使用或者既往周期使用）的分層分析，我們也做了非配對(duì)的分析，但是通過(guò)校正出生年份和有醫(yī)療信息記錄的時(shí)間和校正全科醫(yī)療聚類分析的標(biāo)準(zhǔn)差說(shuō)明了配對(duì)設(shè)計(jì)。我們運(yùn)用了鏈?zhǔn)椒匠滩逖a(bǔ)體重指數(shù)和吸煙16-18狀況的缺失值;我們運(yùn)用了100個(gè)插補(bǔ)獲得了一個(gè)小數(shù)位的穩(wěn)定。在插補(bǔ)模型中的變量是配對(duì)變量（出生年份和有信息記錄的持續(xù)時(shí)間），結(jié)果（深靜脈血栓，肺栓塞或者對(duì)照），口服避孕藥的種類（屈螺酮或左炔諾孕酮）和協(xié)變量（體重指數(shù)的對(duì)數(shù)

13、值），索引日期的年齡，吸煙狀況，目前使用抗抑郁藥，靜脈曲張史，在當(dāng)前周期前使用口服避孕藥史，目前周期使用避孕藥時(shí)間和此周期是否使用一種以上口服避孕藥）。這個(gè)分析模型中探索的潛在的混在因素是體重指數(shù)（作為一個(gè)連續(xù)變量），靜脈曲張史，吸煙狀況（非吸煙者，目前吸煙者，既往既往吸煙者）和抗抑郁藥物的使用。我們也探尋了目前周期使用口服避孕藥持續(xù)時(shí)間的效果。我們?cè)谒心Ｐ椭斜Ａ袅梭w重指數(shù)的調(diào)整;如果其他變量是重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)或者他們的加入會(huì)改變口服避孕藥種類關(guān)聯(lián)的比數(shù)比10%以上，19我們也會(huì)包含這些變量。對(duì)主要分析，我們提供了了完整病例以及插補(bǔ)的數(shù)據(jù)分析。我們所有的分析運(yùn)用了Stata11.0。我們運(yùn)用S

14、tata11.0和Episheet計(jì)算發(fā)生了吧和年齡標(biāo)化的率20比。結(jié)果通過(guò)電腦記錄，我們確定了65個(gè)靜脈血栓栓塞的病例。我們向42名婦女索要出院證明或者門診醫(yī)療記錄，收到了31份信息。在這信息的基礎(chǔ)上，我們排除了四名婦女。一名婦女有一次貴要靜脈血栓，病因被認(rèn)為是解剖學(xué)異常;其余三名婦女存在靜脈血栓栓塞的先兆條件(抗磷脂綜合癥，重大創(chuàng)傷，長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng))。此外，有兩名婦女的資料不全，我們無(wú)法判斷診斷(一例為深靜脈血栓，一例為肺栓塞)是否在客觀的測(cè)試后得出或者有誘發(fā)事件發(fā)生。在這項(xiàng)研究中，我們包含了61個(gè)病例;27例單獨(dú)診斷深靜脈血栓，34例有肺栓塞。表1總結(jié)了61個(gè)病例和215個(gè)對(duì)照個(gè)體的特點(diǎn)。病

15、例組的平均年齡為32.2歲，對(duì)照組為31.8歲。在這些有體重指數(shù)的婦女中(病例組的93%，對(duì)照組的86%)，病例組中35個(gè)(61%)，對(duì)照組中的57(31%)體重指數(shù)?25。病例組的中位體重指數(shù)為26.1(19.1-45.7)，對(duì)照組為23.3(17.3-43.2)。34名婦女的體重指數(shù)缺失(病例組4例);她們中的5名(均為對(duì)照組)吸煙情況不明。那些體重指數(shù)缺失的病例更易得深靜脈血栓，相對(duì)于肺栓塞(病例組)，多為左炔諾孕酮避孕藥的使用者，多使用抗抑郁藥物，更年輕，更多為第一次使用口服避孕藥。病例組目前吸煙的比例略小于對(duì)照組。3個(gè)病例和9個(gè)對(duì)照案例有靜脈曲張史。相對(duì)于對(duì)照組，病例組更多為目前使用

16、抗抑郁藥物。表2顯示了主要分析的結(jié)果。17個(gè)病例(28%)和26個(gè)對(duì)照案例(12%)是目前使用口服屈螺酮避孕藥。在包含所有病例和對(duì)照的配對(duì)分析中，未校正的比數(shù)比是3.2(95%可信區(qū)間1.5-7.0)。體重指數(shù)校正過(guò)的比數(shù)比是3.3(1.4-7.6)。利用靜脈(任何抗抑郁藥物或者分別為三環(huán)類或非三環(huán)類抗抑郁藥)的進(jìn)一步校正后影響不大，比數(shù)比是3.1(1.3-7.5)。在利用這些因素和目前使用避孕藥的持續(xù)時(shí)間校正的模型中，比數(shù)比為3.2(1.3-7.6)。通過(guò)插補(bǔ)缺失數(shù)據(jù)分析的比數(shù)比略高于從完整病例分析(排除缺失體重指數(shù)的病例和對(duì)照組)中得出的比數(shù)比。我們?cè)诮换プ饔庙?xiàng)的模型中估算了確認(rèn)的和未確認(rèn)

17、的病例的關(guān)聯(lián)。在經(jīng)過(guò)體重指數(shù)校正后，經(jīng)確認(rèn)的病例的比數(shù)比為4.0(0.9-16.5)，而未確認(rèn)的病例為3.0(1.0-8.5);交互作用的P值為0.8。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步抗抑郁藥物使用的校正，經(jīng)確認(rèn)和未確認(rèn)的病例的比數(shù)比分別為3.4(0.8-14.9)和3.4(1.2-10.1)。我們分別調(diào)查了肺栓塞和深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn);肺栓塞(經(jīng)體重指數(shù)的校正)的配對(duì)比數(shù)比為2.1(0.8-5.6)。未校正的深靜脈血栓(建立在10組不一致的病例對(duì)照基礎(chǔ)上)的配對(duì)比數(shù)比為8.6(1.8-41.6)。經(jīng)體重指數(shù)校正后甚至得出了更高的比數(shù)比且可信區(qū)間加大，提示在這個(gè)小的組中調(diào)查的不可靠性。我們還做了配對(duì)分析以調(diào)查服用屈螺酮

18、避孕藥的患靜脈血栓栓塞相對(duì)于服用左炔諾孕酮的額外風(fēng)險(xiǎn)是否因年齡而不同(,35歲，?35歲);從交互作用模型獲得年輕婦女的比數(shù)比為3.7(1.3-10.7)而年長(zhǎng)婦女的為2.8(0.7-10.7);交互影響的P值為0.7。進(jìn)一步經(jīng)過(guò)是0.6-10.2);P值為0.6。否使用抗抑郁藥物校正的比數(shù)比分別為4.1(1.4-12.2)和2.4(表1病例和對(duì)照組的特點(diǎn)。除去狀態(tài)，數(shù)值為數(shù)字(百分比)特點(diǎn)病例組對(duì)照組未經(jīng)校正的配對(duì)比數(shù)比(n=61)(n=215)(95%可信區(qū)間)平均(標(biāo)準(zhǔn)差)年齡(年份)32.2(7.2)31.8(7.4)-體重指數(shù)分類(kg/m2):,202(3)27(13)0.4(0.

19、1-1.7)20-24.920(33)101(47)1.025-29.920(33)42(20)2.4(1.2-4.8)?3015(25)15(7)5.5(2.1-14.0)不詳4(7)30(14)0.7(0.2-4.4)靜脈曲張史3(5)9(4)1.2(0.3-4.4)吸煙狀況:目前吸煙11(18)47(22)0.7(0.3-1.5)既往吸煙9(15)39(18)0.7(0.3-1.5)不吸煙41(67)124(58)1.0不詳05(2)-目前藥物使用情況:安定01(,1)-任何郁藥7(11)11(5)2.5(0.9-7.1)三環(huán)類抗抑郁藥3(5)2(1)5.1(0.8-30.4)非三環(huán)類抗

20、抑郁藥4(7)9(4)1.6(0.5-5.0)氨甲環(huán)酸2(3)0-14個(gè)(23%)病例和36個(gè)(17%)的對(duì)照在此次使用口服避孕藥之前沒(méi)有使用口服避孕藥的記錄。我們做了一個(gè)分析，調(diào)查是否使用含屈螺酮口服避孕藥增加的靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)與此用藥前有口服避孕藥史存在關(guān)聯(lián)(之前未用藥，之前至少使用過(guò)一次)。在首次使用婦女中，用匹配因子和體重指數(shù)校正的交互作用模型的未配對(duì)比數(shù)比為8.6(1.7-42.8)。在之前使用過(guò)口服避孕藥的婦女中，相應(yīng)的校正的比數(shù)比為2.4(1.1-5.2)。交互作用的P值為0.17。我們也做了配對(duì)分析以研究是否目前使用屈螺酮避孕藥的婦女增加的靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)與既往使用有關(guān)，因

21、為之前該產(chǎn)品已經(jīng)推薦上市。我們選擇了2007年1月1日為截止日期，讓足夠的多年使用這兩種避孕藥的婦女累積起來(lái)。我們發(fā)現(xiàn)在2007年1月前后風(fēng)險(xiǎn)上升。第一階段的交互作用模型的比數(shù)比(經(jīng)體重指數(shù)校正)為2.2(0.5-9.2),第二階段的為4.1(1.4-11.8);交互作用的P值為0.5。6個(gè)病例和17個(gè)對(duì)照在目前使用口服避孕藥的過(guò)程中，使用超過(guò)一種以上口服避孕藥。當(dāng)我們排除這些婦女，校正后的配對(duì)比數(shù)比為3.2(1.1-8.7)。轉(zhuǎn)換后經(jīng)體重指數(shù)校正，而不是排除這些婦女，得到相似的結(jié)果;比數(shù)比為3.6(1.4-9.0)。我們發(fā)現(xiàn)318825名符合隊(duì)列研究條件的婦女。該隊(duì)列研究包含了73853名多

22、年使用30叱g雌激素和屈螺酮的復(fù)方口服避孕藥的婦女和482229名多年使用30Ng雌激素和左烘諾孕酮的婦女。目前口服屈螺酮避孕藥的粗發(fā)生率為23(95%可信區(qū)間13.4-36.9）每100000婦女年，口服左炔諾孕酮避孕藥的粗發(fā)生率為9.1（6.6-12.2）每100000婦女你那。年齡校正后的發(fā)生率比為2.7（1.5-4.7）。討論在本研究中，目前口服屈螺酮避孕藥的婦女發(fā)生非致死性特發(fā)性靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是口服左炔諾孕酮避孕藥婦女的3倍。病例對(duì)照分析中配對(duì)比數(shù)比（經(jīng)體重指數(shù)校正）為3.3（95%可信區(qū)間1.4-7.6），隊(duì)列研究中經(jīng)年齡校正的發(fā)生率比為2.7（95%可信區(qū)間1.5-4.7）。

23、研究的優(yōu)勢(shì)和缺陷本研究有幾項(xiàng)優(yōu)勢(shì)。首先，我們?cè)陉?duì)列研究中有可能鑒定了所有潛在診斷為非致死性靜脈血栓栓塞的病例，因?yàn)樵谟?guó)門診、急診和住院患者的信息都送至全科醫(yī)生處，有助于全科醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)被訓(xùn)練記錄這些門急診就診和入院的患者相關(guān)的診斷。其次，選送和診斷偏倚似乎并不能解釋我們的結(jié)果，因?yàn)榉们萃茉兴幍膵D女風(fēng)險(xiǎn)增加也很明顯的體現(xiàn)在僅限制于肺栓塞的病例的分析中，這些患者病情嚴(yán)重使任何關(guān)于使用新口服避孕藥的患者存在潛在選送差異的可能很小。第三，所有的病例和對(duì)照，醫(yī)療史的信息和口服避孕藥和其他藥物的處方均來(lái)自于醫(yī)療記錄，這樣就避免了回憶偏倚。婦女的體重指數(shù)也來(lái)自于這些記錄，而不是婦女自己報(bào)道。

24、對(duì)照組和病例組一樣來(lái)自于全科醫(yī)療數(shù)據(jù)，并在多年醫(yī)療信息記錄的數(shù)目上得到匹配，確保了信息的質(zhì)量和持續(xù)時(shí)間的可比性。另外，記錄信息的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（平均10年），確保了綜合醫(yī)療和避孕史的確認(rèn)。第四，我們將研究限制于那些目前使用從她們的全科醫(yī)生那得到屈螺酮或左炔諾孕酮避孕藥的婦女。一些目前用藥的婦女被排除在研究外，因?yàn)樗齻儚钠渌麃?lái)源比如計(jì)劃生育診所取得避孕藥，在被排除組中屈螺酮避孕藥相對(duì)于左炔諾孕酮避孕藥致靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)不同，這會(huì)干擾我們的結(jié)果。第五，不可能存在將主要結(jié)果根據(jù)年齡，體重指數(shù)，吸煙，其他藥物使用，基礎(chǔ)醫(yī)療狀況混雜的情況:我們排除了有主要引起靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素的病例和對(duì)照，對(duì)照組根

25、據(jù)出生年份匹配病例組，我們?cè)诜治鲋醒芯苛丝赡艿幕祀s因素。我們運(yùn)用了多重插補(bǔ)方法插補(bǔ)缺失的體重指數(shù)和吸煙情況的數(shù)據(jù);盡管這個(gè)方法假定數(shù)據(jù)的缺失是隨機(jī)的，不可忽略的對(duì)估算的比數(shù)比造成一定影響的機(jī)制是不存在的。我們沒(méi)有靜脈血栓栓塞家族史的信息，但是這個(gè)危險(xiǎn)因素在兩組中的流行病學(xué)差異不可能大到可以解釋增加三倍的風(fēng)險(xiǎn)。因此我們的結(jié)果不能解釋為選擇性地為有更高靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的婦女開(kāi)具更新產(chǎn)品。最后，為了比較相似的婦女組，我們限制研究的對(duì)象為屈螺酮上市后新開(kāi)始使用口服避孕藥的婦女。我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明目前使用屈螺酮的婦女包括短期使用或者首次使用比目前使用左炔諾孕酮的婦女有更高的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。21此外，

26、與屈螺酮相關(guān)的明顯增加的風(fēng)險(xiǎn)在經(jīng)過(guò)使用時(shí)間校正后仍然增加;即使在第一次使用和既往使用過(guò)的婦女中風(fēng)險(xiǎn)仍然明顯增加，在屈螺酮引進(jìn)后的時(shí)間里風(fēng)險(xiǎn)比以后數(shù)年低（如果婦女可能是首次使用，那么屈螺酮的風(fēng)險(xiǎn)高于左炔諾孕酮）。當(dāng)我們考慮到藥物的轉(zhuǎn)換，點(diǎn)估計(jì)也高于3.0。病例數(shù)相對(duì)小是本研究的主要缺陷，不可避免的限制我們層分析中估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)的準(zhǔn)確性，這體現(xiàn)在大范圍的95%的可信區(qū)間上。雖然如此，在分析中通過(guò)年齡，診斷的確定性，避孕藥使用史和病程得到的點(diǎn)估計(jì)穩(wěn)定于使用屈螺酮避孕藥患靜脈血栓栓塞是使用左炔諾孕酮的兩倍到三倍風(fēng)險(xiǎn)。而且，本研究的結(jié)果與其他同樣從英國(guó)全科醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)獲得信息的大型研究的結(jié)果非常相似。22表

27、2目前使用口服避孕藥和靜脈血栓栓塞口服避孕藥中的孕病例對(duì)照未校正匹配的比數(shù)比校正匹配的比數(shù)比（95%激素(n=61)(n=215)(95%可信區(qū)間)可信區(qū)間)*多重插補(bǔ)分析+:左炔諾孕酮441891.01.0屈螺酮17263.2(1.5-7.0)3.3(1.4-7.6)完全病例分析+:左炔諾孕酮42154-1.0屈螺酮1522-2.9(1.1-7.4)*經(jīng)體重指數(shù)校正作為連續(xù)變量。+插補(bǔ)缺失的體重指數(shù)和吸煙情況。+通過(guò)描述經(jīng)體重指數(shù)校正的完全病例分析，顯示了多重插補(bǔ)的效果;含有缺失體重指數(shù)的病例和對(duì)照從完全病例分析中被排除。我們并有獲得所有可能病例的出院證明或者門診臨床醫(yī)療記錄，但是我們獲得這些信息的婦女均確診患靜脈血栓栓塞，其中只有4例被認(rèn)為是非特發(fā)性。這確保了這項(xiàng)研究中所有的婦女是真實(shí)的病例。盡管一些我們沒(méi)有獲得額外信息的婦女可能有條件或者事件促使了她們發(fā)生靜脈血栓栓塞