地西泮注冊申請(共16頁)

1、PAGE PAGE 23 地西泮的注冊申報(shnbo)資料注冊(zhc)分類：化學(xué)藥品6類班級(bnj)：S2014010110 姓名 ：胡雯婧 申報資料(zlio)目錄第一(dy)部分 綜述資料1、藥品(yopn)名稱。2、證明性文件。3、立題目的與依據(jù)。4、對研究結(jié)果的總結(jié)及評價。5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)。第二部分 藥學(xué)研究資料7、藥學(xué)研究資料綜述。8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)。10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料。11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。12、樣品的檢驗報告書。13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

2、15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第三部分 藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述。19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。第四部分 臨床研究資料28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述。資料(zlio)1、藥品名稱一藥品(yopn)名稱藥品(yopn)名：地西泮通用名：安定化學(xué)名：苯甲二氮卓 英文名：Diazepam拼音名：DIXIPAN化學(xué)結(jié)構(gòu)式為： 分子式為：C16H13ClN2O 分子量為：284.74二、命名依據(jù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，并參照中國藥品通用名稱的命名原則，將本品命名為：地西泮片。資料2、證明性文件1、*有限公

3、司營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。2、*有限公司藥品生產(chǎn)許可證復(fù)印件。3、*有限公司藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證書復(fù)印件。4、保證書。5、直接接觸藥品的包裝材料和容器的藥品包裝材料和容器注冊證復(fù)印件。6、藥物臨床試驗批件復(fù)印件保證書我們申請注冊的地西泮片，屬已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品，藥物的處方、工藝，對他人的專利不構(gòu)成侵犯。對可能的侵權(quán)，申請人承擔(dān)由此造成的一切法律責(zé)任。申請人：*有限公司(yu xin n s)資料(zlio)3、立題目的與依據(jù)立題目(tm)的與依據(jù) 本品為 HYPERLINK /view/1598888.htm t _blank 苯二氮卓類抗焦慮藥，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗 HYPERLI

4、NK /view/22451.htm t _blank 癲癇及中樞性肌肉松弛作用。其抗焦慮作用選擇性很強，是 HYPERLINK /view/244088.htm t _blank 氯氮卓的5倍，這可能與其選擇性地作用于 HYPERLINK /view/1368811.htm t _blank 大腦邊緣系統(tǒng)，與中樞苯二氯卓受體結(jié)合而促進(jìn) HYPERLINK /view/501430.htm t _blank -氨基丁酸(GABA)的釋放或突觸傳遞功能有關(guān)。較大劑量時可誘導(dǎo)入睡，與 HYPERLINK /view/440942.htm t _blank 巴比妥類催眠藥比較，它具有治療指數(shù)高、對呼

5、吸影響小、對快波睡眠(REM)幾無影響，對肝藥酶無影響、大劑量時亦不引起麻醉等特點，是目前臨床上最常用的催眠藥。此外還具有較好的抗癲癇作用，對 HYPERLINK /view/877470.htm t _blank 癲癇持續(xù)狀態(tài)極有效， HYPERLINK /view/331961.htm t _blank 靜脈注射時可使70一80的癲癇得到控制，但對 HYPERLINK /view/642293.htm t _blank 癲癇小發(fā)作及小兒陣攣性發(fā)作不如硝西洋。中樞性肌肉松弛作用比氯氮卓強，為其5倍，而抗驚厥作用很強，為氯氮卓的10倍?？诜湛欤s1小時達(dá)血高蜂濃度，肌注后吸收不規(guī)則而慢，靜

6、脈注射迅速進(jìn)入中樞而生效，但快速再分布，故而持續(xù)時間短。血次t1/2為2050小時。經(jīng)肝臟代謝為 HYPERLINK /view/746373.htm t _blank 奧沙西泮，仍有生物活性，故連續(xù)應(yīng)用可蓄積?？赏高^胎盤屏障進(jìn)入 HYPERLINK /view/68421.htm t _blank 胎兒體內(nèi)。主要自 HYPERLINK /view/66040.htm t _blank 腎臟排出，亦可從 HYPERLINK /view/1416567.htm t _blank 乳汁排泄。地西泮片是抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗 HYPERLINK /view/22451.htm t _blan

7、k 癲癇及中樞性肌肉松弛藥。臨床可用于下列情況：1. HYPERLINK /keshi/jingshen/jsb/4de1e.html t _blank 焦慮癥及各種神經(jīng)官能癥。2. HYPERLINK /keshi/jingshen/jsb/49074.html t _blank 失眠：尤對焦慮性 HYPERLINK /zz/quanshen/a63de.html t _blank 失眠療效極佳。3.癲癇：可與其它抗癲癇藥合用，治療癲癇大發(fā)作或小發(fā)作，控制癲癇持續(xù)狀態(tài)時應(yīng)靜脈注射。4.各種原因引起的驚厥：如 HYPERLINK /zz/shengzhi/nxpg/a8b17.html t _

8、blank 子癇、 HYPERLINK /keshi/waike/waishang/490ab.html t _blank 破傷風(fēng)、小兒高燒驚厥等。5.腦血管意外或脊髓損傷性中樞性肌強宜或 HYPERLINK /keshi/waike/waishang/4cca7.html t _blank 腰肌勞損、內(nèi)鏡檢查等所致肌肉痙攣。新應(yīng)用：1、治療原發(fā)性 HYPERLINK /keshi/neike/shenjing/48dd0.html t _blank 三叉神經(jīng)痛據(jù)報道，有人用地西泮治療原發(fā)性三叉 HYPERLINK /zz/quanshen/50445.html t _blank 神經(jīng)痛患者，

9、治愈率89%，總有效率達(dá)97%。筆者認(rèn)為與地西泮抑制中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)元放電及直接抑制神經(jīng)突觸有關(guān)。方法：眶上孔封閉：用長3 cm的5號針頭刺入眶上孔約5mm，緩慢注入地西泮2.5 mg，再注入 HYPERLINK /jiancha/huaxue/shjc/9c44f.html t _blank 維生素B1 25 mg與 HYPERLINK /jiancha/huaxue/shjc/9c453.html t _blank 維生素B12 50mg混合液?？粝驴追忾]：用長約3 cm的5號針頭刺入眶下孔約1cm，注射2%普魯卡因0.5 ml，停5分鐘后緩慢注入地西泮5 mg，再注入與上相同劑量的 HY

10、PERLINK /yaopin/wss/7bcc1.html t _blank 維生素B1及維生素B12混合液。半月神經(jīng)節(jié)封閉：在顴骨結(jié)下1.5 cm和內(nèi)0.5 cm(距口角3 cm)處，用長8 mm的5號針頭向后上內(nèi)方向刺入5.56cm達(dá)卵圓孔，憑觸覺沿卵圓孔骨緣緩緩滑入0.51cm即達(dá)半月神經(jīng)節(jié)，抽吸無回血或腦脊液后，注入2%普魯卡因2 m1。如面部有麻木感，經(jīng)棉簽劃痕檢查面部感覺喪失范圍符合要求，停510分鐘，緩慢注入地西泮10 mg，再注入維生素B1 100 mg與維生素B12 250 mg混合液。以上治療方法均為1次/日，10次為1個療程，必要時間隔10日行第2個療程。2、輔助治療

11、HYPERLINK /keshi/neike/shenjing/48df0.html t _blank 偏頭痛有人(yu rn)對85例 HYPERLINK /zz/toubu/tou/a750c.html t _blank 偏頭痛患者(hunzh)，在潑尼松、普萘洛爾、 HYPERLINK /yaopin/sjxtyy/kang/79e77.html t _blank 苯妥英鈉治療的基礎(chǔ)上酌情(zhuqng)加地西泮2.5 mg，3次/日，療程一般1015日，總有效率100%，適用于偏 HYPERLINK /keshi/neike/shenjing/4fab9.html t _blank 頭

12、痛并失眠、精神 HYPERLINK /zz/toubu/a6518.html t _blank 緊張者。3、預(yù)防闌尾炎切除術(shù)中牽拉。反應(yīng)方法：術(shù)前30分鐘以4 cm長的5號細(xì)針頭快速垂直刺入雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴皮下，捻轉(zhuǎn)進(jìn)針2.53 cm，獲得滿意針感，抽吸無回血后，注入地西泮0.1 ml(0.5 mg)，然后再進(jìn)針0.5 cm，取下注射器，保留針頭，以消毒紗布覆蓋，至關(guān)閉腹膜為止。4、減少氯胺酮麻醉蘇醒期不良反應(yīng)。氯胺酮作用快，持續(xù)時間短，能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其麻醉后可致幻夢、錯覺甚至 HYPERLINK /zz/qita/8a3a8.html t _blank 幻覺等。其與地西洋合用即可減少氯胺酮麻

13、醉蘇醒期不良反應(yīng)。方法：術(shù)前60分鐘肌內(nèi)注射地西泮10 mg，術(shù)后再靜脈注射地西泮510 mg即可。5、治療 HYPERLINK /keshi/neike/xiaohua/51013.html t _blank 消化性潰瘍有人報道，用呋喃唑酮佐以地西泮2.5 mg/次，口服，3 次/日，對 HYPERLINK /zz/fubu/a8c8f.html t _blank 消化性潰瘍的總有效率達(dá)96%。另外，還可用于治療因精神緊張所致的難治性消化性 HYPERLINK /zz/quanshen/5025c.html t _blank 潰瘍。筆者曾用地西泮5 mg/次，口服，3 次/日，輔助治療因精神

14、緊張所致的難治性消化性潰瘍8例，經(jīng)胃鏡檢查5例治愈。6、治療室性 HYPERLINK /keshi/neike/xxgnk/4cb23.html t _blank 心律失常。地西泮對室性 HYPERLINK /zz/xiongbu/50050.html t _blank 心律失常有良效。多在用藥2分鐘后見效。用法：于發(fā)作時靜脈注射地西泮1020 mg/次。7、預(yù)防琥珀膽堿引起術(shù)后 HYPERLINK /zz/quanshen/a6752.html t _blank 肌痛全麻誘導(dǎo)快速氣管內(nèi)插管的主要方法是用硫噴妥鈉加琥珀膽堿。而琥珀膽堿有致肌痛不良反應(yīng)。據(jù)報道，術(shù)前靜脈注射地西泮O.1O.2 m

15、g/kg體重，觀察184例，肌痛的發(fā)生率僅為7%10%。8、治療 HYPERLINK /keshi/erke/9c72a.html t _blank 新生兒破傷風(fēng)。地西泮通過抗驚厥和肌肉松弛作用而控制破傷風(fēng)的痙攣、 HYPERLINK /zz/toubu/ya/a66d5.html t _blank 牙關(guān)緊閉和強直，降低其并發(fā)癥，提高存活率。國內(nèi)許多報道均獲滿意療效。用藥方法：痙攣發(fā)作時用2.55 mg肌內(nèi)注射，待控制后鼻飼地西泮2.5 mg，4小時1次;最大劑量達(dá)10 mg，可3小時1次。以早期用藥為佳。9、治療腎絞痛有人用地西泮10 mg靜脈注射治療65例腎絞痛患者，個別重復(fù)注射1次。結(jié)果

16、：65例用藥后立即停止疼痛46例，緩解12例，無效7例，總有效率為89%。10、治療 HYPERLINK /keshi/waike/xinxiong/48f03.html t _blank 急性心肌梗死對于缺血性心臟病和 HYPERLINK /keshi/neike/xxgnk/4cb30.html t _blank 心肌病并發(fā) HYPERLINK /zz/xiongbu/a8627.html t _blank 左心衰竭者，給予地西泮0.1 mg/kg緩慢靜脈注射，可使動脈壓平均下降9.8 mm Hg，左室舒張壓顯著下降，心肌耗 HYPERLINK /yaopin/qtyy/794fd.htm

17、l t _blank 氧量明顯減少，改善心功能。 HYPERLINK /keshi/neike/xxgnk/4e1f7.html t _blank 心肌梗死后立即用地西泮10mg靜脈注射，1小時后改為15 mg口服，8小時1次，共3日，可減少室性心律失常的發(fā)生。地西泮1020 mg靜脈注射有助于 HYPERLINK /zz/xiongbu/a8632.html t _blank 室性早搏恢復(fù)為竇律，一般2分鐘可見效，維持40分鐘。11、治療頑固性 HYPERLINK /keshi/neike/shenjing/4df55.html t _blank 面肌痙攣兩組各30例。治療組取主穴：翳風(fēng)、四

18、白(均患側(cè))。配穴：攢竹、陽白、下關(guān)、頰車、地倉、迎香、顴骨翏、巨骨翏。不提插及捻轉(zhuǎn)，留針2小時，1 次/日。并發(fā)痙攣在眼輪匝機取攢竹、四白，口輪匝肌取地倉、迎香、翳風(fēng)(均面肌抽搐較甚處)。每次取2穴，用地西泮注射液，穴位注射，每穴1 ml(5 mg)，2次/周，4次為1個療程。對照組用卡馬西平0.1 g/次，3次/日，口服。均10日為1個療程。用2個療程。常見的不良反應(yīng)，嗜睡，頭昏、乏力等，大劑量可有共濟失調(diào)、震顫。罕見的有 HYPERLINK /view/771316.htm t _blank 皮疹，白細(xì)胞減少。個別病人發(fā)生興奮，多語，睡眠障礙，甚至幻覺。停藥后，上述癥狀很快消失。長期連續(xù)

19、用藥可產(chǎn)生依賴性和成癮性，停藥可能發(fā)生撤藥癥狀，表現(xiàn)為激動或憂郁。綜上所述，為保證藥物療效，滿足臨床患者的用藥需要，改善臨床用藥順應(yīng)性，增加臨床醫(yī)師的用藥選擇(xunz)，我們研制了地西泮片。二、國內(nèi)研發(fā)(yn f)現(xiàn)狀目前，國內(nèi)已生產(chǎn)阿司匹林的廠家(chn ji)主要有：復(fù)方地西泮：廣東省匯聯(lián)達(dá)化工有限公司、武漢麥可貝斯生物科技有限公司、河北智通化工有限公司、 地西泮片：安徽豐原藥業(yè)股份有限公司、常州四藥制藥有限公司、廣東南國藥業(yè)有限公司、湖北中天愛百顆藥業(yè)有限公司、江蘇長江藥業(yè)有限公司、貴州光正制藥有限責(zé)任公司、蘭州制藥廠。地西泮注射液： HYPERLINK /c1/d20253.htm

20、上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司信誼制藥總廠、 HYPERLINK /c1/d2972b.htm 山東龍山制藥有限公司、 HYPERLINK /c/c1672t.htm 廣東康博通藥業(yè)實業(yè)有限公司、 HYPERLINK /c1/d34613.htm 廣州白云山明興制藥有限公司等三、分類依據(jù)根據(jù)目前地西泮片國內(nèi)上市銷售藥品的規(guī)格為2.5mg/片，考慮用藥方便和準(zhǔn)確性，我們研的地西泮片的規(guī)格為2.5mg/片（以C16H13CIN2O計）。根據(jù)藥品注冊管理方法（試行）附件二：化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求：一、注冊分類（6）已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑，本品應(yīng)為化學(xué)藥品注冊6類藥。資料4、主要研究結(jié)果的

21、總評和評價一、藥學(xué)主要研究結(jié)果及評價本品為中樞神經(jīng)抑制藥，可引起 HYPERLINK /v149431.htm?ch=ch.bk.innerlink t _blank 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制，隨用量的加大，臨床表現(xiàn)可自輕度鎮(zhèn)靜催眠甚至昏迷、抗焦慮和抗驚厥藥，用于焦慮恐懼失眠,肌肉痙攣.從起到抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗 HYPERLINK /view/22451.htm t _blank 癲癇及中樞性肌肉松弛作用。二、質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的總結(jié) 根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)地西泮片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量研究，并制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。三、藥理毒理學(xué)研究及臨床研究資料總結(jié)和評價可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制，隨著用量

22、的加大，臨床表現(xiàn)可自輕度的鎮(zhèn)靜到催眠甚至 HYPERLINK /wiki/%E6%98%8F%E8%BF%B7 o 昏迷 t _blank 昏迷。本類藥的作用部位與機制尚未完全闡明，認(rèn)為可以加強或易化-氨基丁酸(GABA)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，GABA在苯二氮卓受體相互作用下，主要在中樞神經(jīng)各個部位，起突觸前和突觸后的抑制作用。從而用于抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗 HYPERLINK /view/22451.htm t _blank 癲癇及中樞性肌肉松弛等作用。在臨床(ln chun)上較常見(chn jin)有不良反應(yīng) 1、中樞神經(jīng)(zhngshshnjng)系統(tǒng)： HYPERLINK

23、/wiki/%E5%97%9C%E7%9D%A1 o 嗜睡 嗜睡、 HYPERLINK /wiki/%E7%9C%A9%E6%99%95 o 眩暈 眩暈、疲勞、大劑量可有 HYPERLINK /wiki/%E5%85%B1%E6%B5%8E%E5%A4%B1%E8%B0%83 o 共濟失調(diào) 共濟失調(diào)、錯亂、反常的發(fā)怒、眩暈、遺忘、亂夢、頭痛、言語不清、顫抖、腦電圖改變、遲發(fā)性運動障礙等。2、心血管系統(tǒng)：低血壓、心動過速、水腫及心血管性虛脫。3、眼：視力模糊、復(fù)視及眼球震顫。4、胃腸道：口干、食欲不振、 HYPERLINK /wiki/%E6%81%B6%E5%BF%83 o 惡心 惡心及 HY

24、PERLINK /wiki/%E4%BE%BF%E7%A7%98 o 便秘 t _blank 便秘。5、泌尿生殖系統(tǒng)：尿失禁、尿潴留、長期用藥者有男子乳房女性化， HYPERLINK /wiki/%E6%9C%88%E7%BB%8F%E4%B8%8D%E8%B0%83 o 月經(jīng)不調(diào) 月經(jīng)不調(diào)、不排卵及致畸等。6、其它：呃逆、咳嗽、喉及胸痛、喉痙攣、肝功能不良及皮疹等。長期或大劑量服用可引起暫時性白細(xì)胞減少。7、個別病人發(fā)生興奮，多語，睡眠障礙，甚至幻覺。停藥后，上述癥狀很快消失。8、長期連續(xù)用藥可產(chǎn)生依賴性和成癮性，停藥可能發(fā)生撤藥癥狀，表現(xiàn)為激動或憂郁。資料5、藥品說明書、起草說明書及相關(guān)參

25、考文獻(xiàn)藥品名稱起草參考阿司匹林腸溶片標(biāo)準(zhǔn)書寫，相關(guān)參考溫馨，阿司匹林的說明書。資料6、藥學(xué)研究資料綜述根據(jù)藥品注冊管理辦法（試行）規(guī)定化學(xué)藥品第6類（已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑）的各項申報資料的要求，我們現(xiàn)已完成了地西泮片臨床研究工作，現(xiàn)就演劇結(jié)果作如下總結(jié)：一、制劑處方及工藝地西泮（安定）片規(guī)格：2.5毫克 主藥含量范圍：90%110% 處方： 100萬片/料用量地 西 泮 2.5 Kg 淀 粉 25 Kg可壓性淀粉 15Kg 糊 精 25 Kg糖 粉 12 Kg潤濕劑: 50%乙醇2326 Kg（內(nèi)含聚山梨酯-80 400 ml）其中：95%乙醇 12.113.6 Kg聚山梨酯-80 400

26、ml滑料：硬脂酸鎂 0.8 Kg微粉硅膠(u jio) 0.6 Kg地西泮片的制備(zhbi)工藝：配制(pizh) 對所用原輔料各項質(zhì)量指標(biāo)逐一復(fù)核，確定無誤后，按處方量稱取各原輔料。每料100萬片，每批4料/400萬片。該品種含微量主藥，必須先將每料主藥與輔料采用等量遞加法在槽車中初混，再進(jìn)行打粉（60目或100目）混合。制濕顆粒 復(fù)核該品種已配制的各原輔料，確定無誤后，投入到濕法制粒機中，干混80 秒，加入處方所規(guī)定的潤濕劑品種及用量，開啟濕法制粒機切碎1速，攪拌1速；繼而分別增加到2速，攪拌軟材時間約50秒。放出軟材用18目尼龍篩制粒，濕顆粒狀況：成型均勻。干燥及混合 將濕顆粒入沸騰床

27、干燥（注意沸騰狀況），干燥至水份達(dá)到該處方要求后，取出冷卻至室溫后，同時加入滑料一并用16目鐵絲篩整料過篩。過篩后的干顆粒入總混合機內(nèi)混合20分鐘，放出用口袋及桶子裝好，稱重。計算片重。理論片重：0.809克/10片， 干顆粒含水量：2%3.5%。 注意：1該品種含主藥微量，必須先將主藥與輔料采用等量遞加法在槽車中初混。否則出現(xiàn)均勻度不合格。2該品種要測定均勻度，干混合時間必須保證。二、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定1、含量限度本品含地西泮片應(yīng)為標(biāo)示量的93107%。2、性狀根據(jù)原輔料來源可能不同及藥品貯存條件、穩(wěn)定性考慮結(jié)果，將本品性狀定為： 本品為片劑，除去包衣后顯白色.訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）3、鑒

28、別（1）化學(xué)鑒別法，將此項訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）中。（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。4、檢查（1）釋放度：照釋放度測定法，采用溶出度測定法第一法裝置，限度應(yīng)不大于地西泮標(biāo)示量的10。（2）有關(guān)物質(zhì) 采用高效液相色譜法。（3）微生物限度 照中國藥典2000年版二部附錄XI J檢查，本品個批樣品均符合規(guī)定。將此項訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）中。5、含量測定采用高效液相色譜法測定本品含量，檢測波長為276nm，理論板數(shù)按地西泮峰計算不低于3000，地西泮與水楊酸峰分離度應(yīng)符合要求。類別(libi)：本品屬鎮(zhèn)靜催眠藥規(guī)格(gug)：根據(jù)本品用法用量制

29、訂。貯藏：根據(jù)本品穩(wěn)定性試驗結(jié)果(ji gu)制訂。有效期：根據(jù)本品穩(wěn)定性試驗結(jié)果，暫定兩年。質(zhì)量研究結(jié)果表明，本公司制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可較好的控制阿司匹林的質(zhì)量，所采用的檢測方法簡單、準(zhǔn)確、重復(fù)性好、可行性強。三、穩(wěn)定性研究總結(jié)經(jīng)影響因素試驗、加速試驗和長期實驗觀察，表明本品基本穩(wěn)定，所采用的直接接觸樣品的包裝材料符合本品生產(chǎn)、貯存、運輸?shù)纫?，能夠保證其穩(wěn)定性。根據(jù)目前穩(wěn)定性實驗結(jié)果，將本品有效期暫定為24個月。貯藏時應(yīng)密封、在干燥處保存。8、處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料一、制劑處方及工藝地西泮（安定）片規(guī)格：2.5毫克 主藥含量范圍：90%110% 處方： 100萬片/料用量地 西 泮 2

30、.5 Kg 淀 粉 25 Kg可壓性淀粉 15Kg 糊 精 25 Kg糖 粉 12 Kg潤濕劑: 50%乙醇2326 Kg（內(nèi)含聚山梨酯-80 400 ml）其中：95%乙醇 12.113.6 Kg聚山梨酯-80 400 ml滑料：硬脂酸鎂 0.8 Kg微粉硅膠 0.6 Kg配制 對所用原輔料各項質(zhì)量指標(biāo)逐一復(fù)核，確定無誤后，按處方量稱取各原輔料。每料100萬片，每批4料/400萬片。該品種含微量主藥，必須先將每料主藥與輔料采用等量遞加法在槽車中初混，再進(jìn)行打粉（60目或100目）混合。制濕顆粒 復(fù)核該品種已配制的各原輔料，確定無誤后，投入到濕法制粒機中，干混80 秒，加入處方所規(guī)定的潤濕劑品

31、種及用量，開啟濕法制粒機切碎1速，攪拌1速；繼而分別增加到2速，攪拌軟材時間約50秒。放出軟材用18目尼龍篩制粒，濕顆粒狀況：成型均勻。干燥及混合 將濕顆粒入沸騰床干燥（注意沸騰狀況），干燥至水份達(dá)到該處方要求后，取出冷卻至室溫后，同時加入滑料一并用16目鐵絲篩整料過篩。過篩后的干顆粒入總混合機內(nèi)混合20分鐘，放出用口袋及桶子裝好，稱重。計算片重。理論(lln)片重：0.809克/10片， 干顆粒(kl)含水量：2%3.5%。 成品易受溫度、濕度等條件的影響(yngxing)，包裝要求采用穩(wěn)定性好，密封，防潮的容器。操作室內(nèi)濕度要求為6550%。目前，采用塑料瓶作為分裝容器。成品外包裝材料包括

32、標(biāo)簽、說明書、中紙盒、塑料瓶、紙箱、隔板等，要求各種包裝材料應(yīng)配套。將內(nèi)包裝材料（包裝用的塑料瓶、瓶蓋、紙墊、填充物）按規(guī)定除去外包裝后，消毒處理進(jìn)入內(nèi)包裝分裝間，按數(shù)片機及分裝相應(yīng)SOP操作。裝好片子的塑料瓶，塞好填充物，蓋上紙墊及瓶蓋后，計數(shù)通過傳遞窗傳遞到外包裝室，外包裝室貼簽，裝入中盒、紙箱放入裝箱單、封箱。每批完成后,統(tǒng)計數(shù)量,成品檢查合格后入庫。生產(chǎn)工藝流程圖 原輔料 消毒 粉碎過篩 粉碎配料 混合 30萬級粘合劑.潤濕劑 制軟材 制濕顆粒 干燥其它內(nèi)包裝 材 料整粒 潤滑劑.崩解劑總混 消毒 化驗壓片分裝 化驗 外包裝材料材料材料包裝成品化驗合 格 外包裝材料 入庫 三、處方篩選

33、（1）95%乙醇：本品為無色的澄明液體，有特臭。（2）聚山梨(shn l)酯-80：本品為淡黃色至橙黃色的黏稠液體；微有特臭。在水、乙醇、甲醇或乙酸乙酯中易溶，在礦物油中極微(j wi)溶解。是液體制劑中常用的表面活性劑的一種。（3）硬脂酸鎂：硬脂酸鎂是白色粉末(fnm)，無毒、無味，不可燃。不溶于水和醚， 溶于熱的乙醇，極易為稀酸所分解。（4）微粉硅膠：它是一種白色粉末狀的無機化工產(chǎn)品，屬精細(xì)化工類高技術(shù)產(chǎn)品。它的理化特性為：無毒、無味、不燃、不爆、不揮發(fā)、無腐蝕、孔容大、表面活性強?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與酸、堿作用(氫氟酸除外)。資料10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料一、理化性質(zhì)本品為白色

34、片二、檢查有關(guān)物質(zhì)、重量差異試驗儀器色譜儀：島津LC-10Avp紫外檢測器。色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱（5um，4.6x250mm）。4.2.2 色譜條件流動相的選擇：乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70）檢測波長：276nm1%對照液穩(wěn)定性實驗、1%對照液精密度試驗、1%對照液線性關(guān)系試驗微生物限度：取本品，招中國藥典2000年版二部附錄XI J檢查，各批樣品試驗結(jié)果下表，均符合規(guī)定。阿司匹林腸溶片微生物限度檢查 批號052011052012052013上市樣品微生物限度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定資料11、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)地西泮片Dixipan PianDi

35、azepam Tablets本品含地西泮應(yīng)為標(biāo)示量的90%110%?！拘誀睢?本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。 本品在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。 熔點 本品的熔點（附錄 C）為130 134 。 吸收系數(shù) 取本品，精密稱定，加0.5 硫酸的甲醇溶液溶解并定量稀釋使成每 1ml中約含10g 的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄 A），在284nm 的波長處測定吸光度，吸收系數(shù)（1% 1cm）為440468 。 【鑒別】 (1) 取本品約10mg，加硫酸3ml， 振搖使溶解，在紫外光燈(365nm) 下檢視，顯黃綠色熒光。 (2)取本品，加0.5 硫酸(li

36、 sun)的甲醇溶液制成每1ml 中含5g的溶液(rngy)，照紫外-可見分光光度法（附錄 A）測定，在242nm、284nm與366nm 的波長(bchng)處有最大吸收；在242nm波長處的吸光度約為0.51，在284nm 波長處的吸光度約為0.23。 (3) 本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集138 圖）一致。 (4)取本品20mg，用氧瓶燃燒法（附錄 C）進(jìn)行有機破壞，以5氫氧化鈉溶液5ml 為吸收液，燃燒完全后，用稀硝酸酸化，并緩緩煮沸2 分鐘，溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)（附錄）。 【檢查】 乙醇溶液的澄清度與顏色 取本品0.1g，加乙醇20ml，振搖使溶解,溶液應(yīng)澄清無色；如顯

37、色，與黃色1 號標(biāo)準(zhǔn)比色液（附錄 A第一法）比較，不得更深。 氯化物 取本品1.0g，加水50ml，振搖10分鐘，濾過，分取濾液25ml，依法檢查（附錄 A），與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液7.0ml 制成的對照液比較，不得更濃(0.014) 。 有關(guān)物質(zhì) 取本品，加甲醇制成每1ml 中含地西泮0.45mg 的溶液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml ，置100ml 量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（附錄 D）測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水（85：15）為流動相；檢測波長為254nm 。理論板數(shù)按地西泮峰計算不低于1500。取對照溶液20l注入液相色譜儀，

38、調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分拖尾峰(tailing peak)。前者少見。色譜峰的峰高為滿量程的20%25%；再精密量取供試品溶液與對照溶液各20l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜柱和檢測器，所得到的信號-時間曲線，又稱色譜流出曲線(elution profile)色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)基線構(gòu)成之面積稱峰面積。Ah2.507h1.064 Wh/2h峰面積的和不得大于對照液主峰面積的3/10。 干燥失重 取本品，在105 干燥至恒重，減失重量不得過0.5 （附錄L）。 熾灼殘渣 不得過0.1 （附錄 N）。 【含量測定】 取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋

39、酸與醋酐各10ml使溶解，加結(jié)晶紫指示液1 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯綠色。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于28.47mg 的C16H13ClN2O ?！绢悇e】 抗焦慮藥、抗驚厥藥。 【貯藏】 密封保存。 【制劑】 (1) 地西泮片 (2) 地西泮注射液 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）起草說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）起草說明1、含量限度本品為水楊酸與適量輔料制成的片劑。采用高效液相色譜法測定本品含量，根據(jù)各批樣品測定及穩(wěn)定性試驗考察結(jié)果，將本品含量限度規(guī)定為：含地西泮以地西泮計，應(yīng)為標(biāo)示量的90%110%。2、性狀根據(jù)原輔料來源可能不同及藥品貯存條件、穩(wěn)定性考察結(jié)果，將本品

40、性狀定為：本品為白色片三、鑒別：（1）化學(xué)鑒別法，結(jié)果表明本品的輔料不干擾(gnro)本試驗的測定，將此項訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）中。四、檢查(jinch)：2、釋放度 根據(jù)樣品測定結(jié)果及穩(wěn)定性試驗考察結(jié)果將限度(xind)規(guī)定為不大于地西泮標(biāo)示量的10。五、含量測定：采用高效液相色譜法測定本品含量，檢測波長為276nm。六、類別：抗焦慮藥、抗驚厥藥七、規(guī)格：根據(jù)本品用法用量制訂。八、貯藏：密封保存。九、有效期：根據(jù)目前穩(wěn)定性實驗結(jié)果，將本品有效期暫定為24個月。資料12、樣品的檢驗報告書藥品名稱地西泮片規(guī)格2.5mg批號100567有效期暫定24個月供樣單位本公司有效期10000片檢驗項目全檢收

41、檢日期2010.12.28檢驗依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）報告日期2010.21.28檢驗項目標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢查結(jié)果【性狀】本品應(yīng)為白色片.為白色片【鑒別】（1）應(yīng)層正反應(yīng)層正反應(yīng)【檢查】釋放度限度為不大于標(biāo)示量的10為標(biāo)示量的6%重量差異應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定微生物限度細(xì)菌總數(shù)每克不得過1000個10個/克霉菌總數(shù)每克不得過200個10個/克大腸桿菌不得檢出未檢出活螨不得檢出未檢出【含量測定】以地西泮（C16H12ClFN2O）計，應(yīng)為標(biāo)示量的90%110%95.2%結(jié)論本品按臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）檢驗上述項目，結(jié)果符合規(guī)定簽批人：復(fù)核人：檢驗人：資料13、輔料藥的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)95%乙醇(y chn)的來源

42、：藍(lán)景膜技術(shù)工程(gngchng)有限公司 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：中國(zhn u)藥典2010年版二部聚山梨酯-80：青島天力源生物科技有限公司 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：中國藥典2010年版二部硬脂酸鎂：安徽山河藥用輔料股份有限公司 中國藥典2010年版二部微粉硅膠：鄭州市成果食品添加劑有限公司 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：中國藥典2010年版二部資料14、藥物穩(wěn)定性研究的實驗性資料及文獻(xiàn)1、本品各批樣品按市售包裝，在溫度41+2，相對濕度73%+5%的條件下經(jīng)6個月考察，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量略有下降，其他各項指標(biāo)均無明顯變化。試驗表明：本品在上述條件下基本穩(wěn)定。2、長期穩(wěn)定性試驗研究：本品各批樣品按市售包裝，在溫度25+2，相對濕

43、度60%+10%的條件下經(jīng)36個月。在試驗期間第3、6、9、12、18、24、36個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，與0月進(jìn)行比較。有限期暫定2年。資料16、資料藥理毒理研究資料綜述其藥理毒理綜述如下：藥理作用：本品為長效苯二氮卓類藥。苯二氮卓類為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制，隨著用量的加大，臨床表現(xiàn)可自輕度的鎮(zhèn)靜到催眠甚至 HYPERLINK /wiki/%E6%98%8F%E8%BF%B7 o 昏迷 t _blank 昏迷。本類藥的作用部位與機制尚未完全闡明，認(rèn)為可以加強或易化-氨基丁酸(GABA)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，GABA在苯二氮卓受體相互作用下

44、，主要在中樞神經(jīng)各個部位，起突觸前和突觸后的抑制作用。本類藥為苯二氮卓受體的激動劑 HYPERLINK javascript:linkredwin(%EF%BC%8C%E8%8B%AF%E4%BA%8C%E6%B0%AE%E5%8D%93%E5%8F%97%E4%BD%93); o ，苯二氮卓受體 ，苯二氮卓受體為功能性超 HYPERLINK /wiki/%E5%88%86%E5%AD%90 o 分子 分子（supramolecular）功能單位，又稱為苯二氮卓- GABA受體-親氯離子復(fù)合物的組成部分。受體復(fù)合物位于神經(jīng) HYPERLINK /wiki/%E7%BB%86%E8%83%9E%

45、E8%86%9C o 細(xì)胞膜 細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)細(xì)胞的放電，主要起氯通道的閾閥(gating)功能。GABA 受體激活導(dǎo)致 HYPERLINK javascript:linkredwin(%E6%B0%AF%E9%80%9A%E9%81%93); o 氯通道 氯通道開發(fā)，使氯離子通過神經(jīng)細(xì)胞膜流動，引起突觸后神經(jīng)元的超極化，抑制神經(jīng)元的放電，這個抑制轉(zhuǎn)譯為降低 HYPERLINK /wiki/%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E5%85%83 o 神經(jīng)元 神經(jīng)元興奮性，減少下一步 HYPERLINK /wiki/%E5%8E%BB%E6%9E%81%E5%8C%96 o 去極化 去極化興奮性遞質(zhì)

46、。苯二氮卓類增加氯通道開發(fā)的頻率，可能通過增強GABA與其受體的結(jié)合或易化GABA受體與氯離子通道的聯(lián)系來實現(xiàn)。苯二氮卓類還作用在GABA依賴性受體?？诜湛於耆?，生物利用度約76%。0.52小時血藥濃度達(dá)峰值，410天血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，T1/2為2070小時。 HYPERLINK /wiki/%E8%A1%80%E6%B5%86%E8%9B%8B%E7%99%BD o 血漿蛋白 t _blank 血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%。地西泮及其代謝物脂溶性高，容易穿透 HYPERLINK /wiki/%E8%A1%80%E8%84%91%E5%B1%8F%E9%9A%9C o 血腦屏障 血腦屏障；可通

47、過 HYPERLINK /wiki/%E8%83%8E%E7%9B%98 o 胎盤 胎盤，可分泌入 HYPERLINK /wiki/%E4%B9%B3%E6%B1%81 o 乳汁 乳汁。本品主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物去甲地西泮和去甲羥地西泮等，亦有不同程度的藥理活性，去甲地西泮的T1/2可達(dá)30-100小時。本品有腸肝循環(huán)，長期用藥有蓄積作用。代謝產(chǎn)物可滯留在血液中數(shù)天甚至數(shù)周，停藥后消除較慢。地西泮主要以代謝物的游離或結(jié)合形式經(jīng)腎排泄。(1）、急性毒性實驗(shyn)：急性毒性試驗(shyn)結(jié)果：大鼠經(jīng)口LD50為1500mg/kg；小鼠經(jīng)口LD50為1100mg/kg。（2）、長期毒性實驗：大白鼠連續(xù)給藥一個月，全部動物(dngw)健存，未見異常反應(yīng)。藥物致突實驗及生殖毒性實驗結(jié)果均為陰性。二十四個月通過大鼠的高架十字迷宮實驗證實其具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠等效應(yīng)。停藥后可恢復(fù)。【參考文獻(xiàn)】（1）地西泮片說明書（2）中國互