申報新劑型的藥理毒理設(shè)計思路與問題

1、 一、前言二、設(shè)計思路三、試驗設(shè)計要點四、應(yīng)注意的問題主要內(nèi)容 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言 一、前言 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言 選 題 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言 創(chuàng)新藥 me-too（結(jié)構(gòu)修飾） 改變酸根/堿基 手性藥物選題 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言 新的有效組分 新適應(yīng)證 新復(fù)方制劑 新劑型選題 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言 新劑型的研究目的省時、節(jié)約的二次開發(fā)途徑充分挖掘和發(fā)揮可能的優(yōu)勢提高安全、有效、可控潛能延長藥品的專利和市場壽命新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言劑型研究目的見效快：6月- 3年投入少：數(shù)萬- 數(shù)十萬美元 效益可觀：安非他酮緩

2、釋片 文拉法辛控釋膠囊 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言 嗎啡緩釋片 成癮性降低 使用方便(1次/2w) 費用減少新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言 復(fù)方新劑型首個雙層復(fù)方Mucinex緩釋制劑 雙層專利技術(shù) - 第層: 快速起效的速釋層 第層: 持續(xù)釋藥的緩釋層 愈創(chuàng)甘油醚鹽酸偽麻黃堿片劑 祛痰 + 緩解鼻充血 成人和歲以上兒童新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言緩/控釋片/膠囊 - 銀杏/三七提取物滴丸 - 復(fù)方丹參 - 地奧心血康 - 燈盞花素滴丸- 舌下含服腸溶制劑新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言三?。憾拘?、用量、體積三定：定時、定位、定量 四效：高效、速效、長效、靶效便于：生產(chǎn)、貯

3、存、運輸新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言研究方向 改變理化特性 增強療效 降低毒性 提高順應(yīng)性新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言技術(shù)角度 增加理化穩(wěn)定性 (理化/光） 增加表面積和溶解度 加快溶出速度 優(yōu)化藥物體內(nèi)特征新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言改變藥物特性 延長半衰期- 維持有效濃度 提高生物利用度- 增加血藥濃度 增強靶向選擇- 病變部位濃度 保持局部滯留- 有效緩慢釋放 定時釋放- 針對發(fā)病特點 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言增強療效 緩慢釋放- 控制峰濃度或組織濃度 - 有效維持、降低了劑量 - 減輕了對靶組織的毒性 靶向釋放- 降低對其他組織的毒性 新劑型藥理毒理設(shè)計思路

4、與問題 前言降低毒性 便于給藥 - 次數(shù) 種類 漏藥率 便于服用 - 體積新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 前言提高順應(yīng)性二、設(shè)計思路新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 思路 設(shè)計方案 的優(yōu)選規(guī)避研發(fā) 的誤區(qū)新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 研究思路設(shè)計方案的優(yōu)選 品種背景調(diào)研 試驗方案的論證 法規(guī)、指導(dǎo)原則 存在的技術(shù)問題新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 研究思路 規(guī)避研發(fā)的誤區(qū) 臨床的考慮 劑型的考慮 階段研究的分析新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 研究思路 易忽略的考慮 - 臨床新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 研究思路 用藥人群 成人、老人、兒童、孕婦 正常人與病人 - 生理特點不同 - 藥物反應(yīng)的差異 文法拉

5、辛- 兒童自殺傾向 喹諾酮- 青少年軟骨發(fā)育 反應(yīng)停- 對下一代致畸 多樣性和復(fù)雜性新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 研究思路 臨床適應(yīng)證 -局部與全身 局部發(fā)揮作用？ 局部吸收，全身作用？ - 急癥與慢性病 劑型針對疾病治療的要求 劑型與病人的依從性 多樣性和復(fù)雜性新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 研究思路 劑型的考慮新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 研究思路 制劑本身特點 主要成分的理化性質(zhì) 穩(wěn)定性 - 酸不穩(wěn)定：胃漂浮片 - 唾液酶破壞：口含片 - 中藥成分易析出：水針新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 研究思路制劑處方 工藝、質(zhì)量、輔料 保證安全、有效為前提 輔料：苯妥英鈉膠囊事件 硫酸鈣- 乳糖 磺胺

6、酏劑事件 乙醇- 二甘醇 酒石黃：皮疹 非那西?。?%土溫80-血藥濃度增加，加到臨界膠團以上濃度-下降新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 研究思路質(zhì)量保證？ - 安全 危險性增加? - 療效 緩/控釋或靶向? 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 研究思路 階段研究的分析 對于先行試驗的分析 對于隨后研究的考慮新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 研究思路三、試驗設(shè)計要點新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 可能涉及的申報項目 試驗設(shè)計基本思路 主要試驗要求新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點可能涉及的申報項目新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點藥理毒理研究資料綜述。主

7、要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。急性毒性試驗資料及文獻資料。長期毒性試驗資料及文獻資料。動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。致突變試驗資料及文獻資料。生殖毒性試驗資料及文獻資料。致癌試驗資料及文獻資料。溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺 激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性 試驗研究和文獻資料。復(fù)方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相 互影響的試驗資料及文獻資料。依賴性試驗資料及文獻資料。 注冊分類7 改變國內(nèi)己上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。包括：不同給藥途徑之間相互改變的制劑 局部給藥改為全身給藥的制劑 藥理: 藥效 毒理: 急毒、長毒 局

8、部毒性 - 25、26、27#（視情況）新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點中藥 注冊分類8：改變國內(nèi)己上市銷售藥品劑型的制劑。- 給藥途徑不變改劑型- 說明特點 適應(yīng)證范圍原則同原制劑 無質(zhì)的改變減免藥理毒理 工藝引起質(zhì)的改變- 藥效、急/長毒比較 緩、控釋等劑型與其普通制劑進行釋放特點的生物學(xué)比較新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點中藥 2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。 藥理: 藥代 藥效? 毒理: 長毒 給藥途徑應(yīng)當與臨床擬用途徑一致 一般情況下應(yīng)當與原途徑比較的藥代 和/或相關(guān)的毒性試驗(長毒和/或局部) 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點化藥 3、已在國外上市銷

9、售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品；（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并己在國外上市銷售的制劑； 一般可提供文獻資料; 輔料對藥物吸收或局部毒性影響，必要時提供其藥代或者相關(guān)毒理研究資料 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點化藥 5、改變國內(nèi)己上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。對于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學(xué)研究資料。應(yīng)當報送資料項目21，必要時應(yīng)當進行局部吸收試驗。新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要

10、點化藥 12、國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。 基本上要求所有的藥理毒理研究新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點生物制品 13、改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。 根據(jù)劑型改變的特點及可能涉及藥學(xué)/臨床綜合考慮，選擇相應(yīng)的試驗項目。17、18、19、20、21# 申請免做某些項目，應(yīng)提出充分的理由：藥學(xué)符合要求、臨床給藥途徑不變，并提供臨床安全依據(jù)，可免報藥理毒理研究資料；不改變原劑型臨床使用方法和劑量的粉針劑、小水針劑之間的相互改變，可僅提供局部耐受性資料；速釋、緩釋、控釋制劑及脂質(zhì)體等特殊劑型，應(yīng)結(jié)合本身的性質(zhì)、安全范

11、圍、體內(nèi)代謝特征、臨床適應(yīng)癥、用藥人群等，考慮安全性的影響。從安全考慮應(yīng)提供單次給藥的動物藥代比較，以反映釋放特征。如有充分理由說明其安全性，也可免此研究。新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點生物制品 14、改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項） 17、18、19、20、21、24、25# 如有充分試驗/文獻證實與改變給藥途徑前的生物制品在體內(nèi)代謝特征和安全性相似，則可減免該類制品所要求的某些其他項目。新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點生物制品 具體情況 科學(xué)增減新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 試驗設(shè)計基本思路研究思路：藥代先行，側(cè)重比較- 有效/毒成分 指標成分根據(jù)結(jié)果考慮

12、增減其它研究： 有明顯特征改變藥效試驗急毒試驗長毒試驗其它試驗無明顯特征改變提出充分的理由申請減免新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點研究思路：藥代無法進行- 考慮比較研究藥效比較急毒比較長毒比較其它研究新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 多數(shù)中藥的特殊性 視情況科學(xué)增減 選擇合適的方法考慮藥代： 純度高的成分/組分 可控的有效或有毒成分 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 涉及的主要試驗 藥代動力學(xué)或生物利用度 主要藥效學(xué) 長期毒性 急性毒性 一般（安全）藥理新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點主要試驗要求新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 試驗藥物：處方輔料、理化性質(zhì)、配制

13、試驗動物：考慮劑型、動物敏感性給藥途徑：擬臨床途徑，替代說明理由給藥方式：特殊劑型詳述給藥方案：臨床擬用方案劑量設(shè)計：依不同試驗要求試驗對照：根據(jù)試驗要求觀察指標：針對特點觀察時間：能反映發(fā)揮劑型特征的過程試驗設(shè)計要點新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點藥代動力學(xué)新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點- 全面的PK(ADME)及動力學(xué)試驗 創(chuàng)新藥- 選擇性的進行PK研究 緩、控釋劑型等 靶向性劑型新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點- 選擇性的進行PK研究 緩、控釋劑型等- 要求單次 包括生物利用度或生物等效性 靶向性劑型 脂質(zhì)體：吸收、分布、消除 藥代參數(shù)- 多次給藥？ 結(jié)腸定位：局部吸

14、收、分布- 標記？ 腔道劑型：局部/全身？ 外用劑型：局部/全身？新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 改變給藥劑型，途徑不變 緩、控釋劑型：與原制劑比較的單劑量PK研究 改變給藥途徑，涉及劑型改變 可能改變藥物體內(nèi)特征（吸收/分布/代謝/排泄） - 吸收過程的改變？ - 吸收物質(zhì)的變化？ - 吸收劑量的變化？與原給藥途徑的劑型比較單/多劑量血藥經(jīng)時變化 提供靶器官或組織藥物濃度的動力學(xué)試驗新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 藥效、毒理、藥代的劑型一致 生物利用度/等效試驗：首選原發(fā)廠 嚙齒（大/小鼠）、非嚙齒（犬/猴） 優(yōu)先藥代、藥效、毒性試驗一致的動物 重點考慮劑型的要求 藥代口服制

15、劑避免使用兔子等食草動物藥物對照藥動物新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 可能涉及其他試驗項目 新的創(chuàng)新制劑 藥代有改變 生物不等效 特殊劑型 如脂質(zhì)體等 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點主要藥效學(xué)新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 側(cè)重比較藥效學(xué)研究： 與原劑型的比較- 量效、時效 同水平比較的劑量設(shè)計： 體內(nèi)：3個劑量 或測定ED50值 體外：通常不采用 試驗方案新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 試驗對照 空白、溶媒、陽性藥、模型 陽性對照 首選原發(fā)廠家或高質(zhì)量的試驗方案新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 脂質(zhì)體的藥效 治療腫瘤：荷瘤動物 可結(jié)合動物分布模型 試驗方

16、案新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點長期（重復(fù)給藥）毒性新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 側(cè)重比較毒理學(xué)研究 了解臨床適應(yīng)證和用藥特點 根據(jù)藥物特點/要求選擇動物 刺激性試驗可結(jié)合于該試驗 長周期試驗可分階段申報試驗方案設(shè)計- 基本原則新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 通常3個劑量組 對照組根據(jù)試驗的目的設(shè)置 減毒？ 試驗周期考慮臨床用藥時間試驗方案設(shè)計- 基本原則新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點一般藥理(安全藥理)新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點目的：側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系統(tǒng)、QTc間期延長 根據(jù)特點增加相關(guān)系統(tǒng) 技術(shù)要求：基本同藥效 必要時-原劑型動物

17、：使用麻醉動物應(yīng)排除影響一般藥理基本要求新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 可考慮免做安全性藥理研究藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少）細胞毒類的藥物用于晚期癌癥病人高特異性結(jié)合受體靶點產(chǎn)品，評價安全藥理的終點是作為毒理或/和藥效一部分 ICH指南新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 主要藥效學(xué) 急性（單次給藥）毒性新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 上下法試驗LD50試驗 新劑型的比較新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點 近似致死劑量試驗過敏性、溶血性、刺激性 試驗資料及文獻資料新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 設(shè)計要點新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 問題 四、應(yīng)注意

18、的問題新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 問題某些緩、控釋劑型 的特殊考慮 國外上市，輔料一致 臨床安全范圍寬 用藥劑量在常釋劑型范圍內(nèi) 無蓄積、臨床安全范圍寬新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 問題保證臨床安全前提下減免動物藥代等試驗 考慮進行試驗，但未提供申報資料 緩釋劑型劑量明顯增加、安全范圍窄或可能影響生命體征 -受體阻制劑：體位性低BP較多見 輔料改動 - 口崩片：仿制，輔料改動 有CNS、肝臟毒性新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 問題 仿制品種的問題仿制的劑型存在組方問題 與國外的仿制概念的差異 技術(shù)/輔料不同導(dǎo)致臨床差異 出現(xiàn)的問題可能使仿制失敗 如某抗菌素注射劑新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 問題 開發(fā)某些劑型的考慮 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 問題 抗菌素 半衰期長 復(fù)方劑型新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 問題 抗微生物藥物 緩/控釋制劑：濃度依賴 時間依賴 局部給藥：新上市的 一線用藥的 危及生命的 新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 問題 半衰期長 關(guān)注蓄積性 安全性新劑型藥理毒理設(shè)計思路與問題 問題 復(fù)方劑型化學(xué)藥品：各成分清楚中藥復(fù)方：建議慎重開發(fā)新劑型藥理毒理設(shè)計思