新藥的非臨床安全性評價-課件

1、新藥的非臨床安全性評價7/24/20221新藥的安全性及有效性藥理學(xué)研究主要藥效學(xué)一般藥理學(xué)藥代動力學(xué)毒理學(xué)研究7/24/20222毒理學(xué)研究急性毒性長期毒性局部特殊毒性免疫毒性遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴性復(fù)方制劑7/24/20223評價目的確定潛在的毒性靶器官和毒性反應(yīng)出現(xiàn)的時間、性質(zhì)、程度及其可逆性確定臨床監(jiān)測的安全性參數(shù)推算人體使用的安全起始劑量以及隨后的劑量遞增方案7/24/20224具體問題具體分析品種特點最大限度暴露毒性（如果臨床上存在某些方面的安全性擔(dān)憂時則應(yīng)進(jìn)行該方面的非臨床安全性研究）執(zhí)行GLP毒性暴露結(jié)果向臨床過渡，利弊權(quán)衡重在“評價”藥理毒理研究的整體性、綜合性、階段性說

2、明書：“嚴(yán)進(jìn)”、“寬進(jìn)”一般原則7/24/20225何謂具體問題具體分析？研究內(nèi)容（重點）研究階段性試驗設(shè)計結(jié)果評價 CASE（要素） CASE（評價）產(chǎn)品的設(shè)計思路分子結(jié)構(gòu)作用機(jī)制、活性特點安全性擔(dān)憂相關(guān)動物免疫原性臨床適應(yīng)癥、用藥人群臨床用藥周期已有相關(guān)安全性信息技術(shù)、經(jīng)濟(jì)可行性等等7/24/20226藥理學(xué)研究7/24/20227主要藥效學(xué)研究體內(nèi)和體外兩種以上實驗方法，其中一種必須是整體的正常動物或模型動物空白對照及已知陽性藥物對照作用機(jī)制研究7/24/20228一般藥理學(xué)（General Pharmacology）研究對主要藥效學(xué)（Primary Pharmacodynamic）作用

3、以外的廣泛的藥理學(xué)研究次要藥效學(xué)（Secondary Pharmacodynamic ）安全藥理學(xué)（Safety Pharmacology ）中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)7/24/20229 追加的 補充的 可免做的一般藥理研究的特殊情況7/24/202210藥物在體內(nèi)的處置，ADME的過程及特點吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion） 藥代動力學(xué)研究7/24/202211血藥濃度時間曲線藥代動力學(xué)參數(shù)的估算（見后）藥物的吸收藥物的分布藥物的排泄尿糞排泄膽汁排泄物料平衡（Mass Balance）藥物與血漿蛋白的結(jié)合代

4、謝轉(zhuǎn)化試驗對藥物代謝酶活性的影響具體研究項目7/24/202212血藥濃度時間曲線下面積（AUC） 半衰期（t1/2）吸收速率常數(shù)（Ka）消除速率常數(shù)（Ke）峰濃度（Cmax）達(dá)峰時間（Tmax）表觀分布容積（Vd）清除率（CL）生物利用度（F）主要藥代動力學(xué)參數(shù)7/24/202213藥代動力學(xué)研究動物劑量多次給藥藥代動力學(xué)研究組織分布研究生物樣本的藥物測定方法色譜法放射性核素標(biāo)記法免疫學(xué)方法微生物學(xué)方法7/24/202214藥代動力學(xué)研究方法學(xué)確證選擇性靈敏度準(zhǔn)確度精密度重現(xiàn)性穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)曲線質(zhì)控樣品7/24/202215毒理學(xué)研究7/24/202216一次或24小時內(nèi)多次給予動物給藥途徑陰性

5、對照組判斷安全范圍急性毒性研究7/24/202217急性毒性研究最大無反應(yīng)劑量未見反應(yīng)劑量（NOEL） ：No Observed Effect Level未見不良反應(yīng)劑量（NOAEL）： No Observed Adverse Effect Level最小毒性反應(yīng)劑量最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose最小致死劑量（MLD）：Minimal Lethal Dose半數(shù)致死量（LD50）：Median Lethal Dose7/24/202218急性毒性研究試驗方法最大耐受量法最大給藥量法半數(shù)致死量（）法固定劑量法上下法（階梯法，序貫法）近似致死劑量法累積劑量設(shè)計法

6、（金字塔法）7/24/202219相關(guān)動物給藥途徑劑量毒代動力學(xué)藥代研究在毒理學(xué)研究的延伸階段性以不同給藥期限的長期毒性研究來分別支持藥物進(jìn)入 期、期或期臨床試驗（生產(chǎn)） 長期毒性研究7/24/202220支持臨床療程超過2 周的藥物II 期和III 期臨床試驗所需動物長期毒性研究的最短給藥期限7/24/202221檢測指標(biāo) 常規(guī)指標(biāo)（一般癥狀、體重、攝食量）血液學(xué)指標(biāo) ：10項血液生化學(xué)指標(biāo) ：12項（非嚙齒類16項）尿液分析指標(biāo)：9項（非嚙齒類）體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查（非嚙 齒類）組織病理學(xué)檢查臟器系數(shù)：12項組織病理學(xué)檢查：30項（非嚙齒類33項）恢復(fù)期7/24/202222

7、局部用藥特殊毒性研究刺激性給藥部位的可逆性炎癥改變過敏性（變態(tài)反應(yīng)或超敏反應(yīng)）特異性免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂，異?；虿±硇缘男?，快發(fā)或速發(fā)過敏型，IgE介導(dǎo)型，細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型，IgG介導(dǎo)型，免疫復(fù)合物型或血管炎型，IgG、IgM介導(dǎo)型，遲發(fā)型或結(jié)核菌素型，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)光敏性光毒性（光刺激性）光過敏性（光變態(tài)反應(yīng)） 型變態(tài)反應(yīng)溶血性溶血及紅細(xì)胞凝聚免疫性溶血型和 型過敏反應(yīng)非免疫性溶血7/24/202223刺激性制劑陰性對照皮膚刺激性注射給藥部位刺激性眼刺激性其他途徑給藥部位刺激性7/24/202224過敏性注射給藥全身主動過敏試驗（ASA）皮膚被動過敏試驗（PCA）經(jīng)皮給藥

8、豚鼠最大化試驗（GPMT）Buehler試驗（BT）吸入給藥豚鼠吸入誘導(dǎo)刺激試驗皮膚光毒性試驗皮膚光過敏性試驗陽性和陰性對照7/24/202225溶血性體外試管法（肉眼觀察）分光光度法陰性對照陽性對照（視情況）7/24/202226免疫毒性研究評價潛在的免疫原性 檢測血清抗體滴度免疫復(fù)合物形成間接引起生物活性分子釋放 病理毒性（結(jié)合在長毒中觀察）淋巴器官稱重血液學(xué)，血細(xì)胞分類計數(shù)免疫器官組織病理學(xué)檢查7/24/202227免疫毒性研究對免疫功能的影響對脾抗體形成細(xì)胞（PFC）的影響（體液免疫功能HMI）溶血空斑試驗 對小鼠遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)的影響（DTH，細(xì)胞免疫功能CMI）放免/DNFB二硝基氟

9、苯 淋巴細(xì)胞增殖試驗：有絲分裂原（PHA，ConA， LPS，PWM）刺激成淋巴細(xì)胞化作用 NK細(xì)胞活性測定：乳酸脫氫酶（LDH）釋放法 過敏反應(yīng)-人源蛋白豚鼠價值很小，尚無可靠手段7/24/202228鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變試驗 （Ames試驗）陰性及陽性對照S9代謝激活 中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞（CHL）染色體畸變試驗空白、溶劑、陽性對照S9代謝激活嚙齒動物（小鼠）微核試驗陰性及陽性對照遺傳毒性（致突變）研究7/24/202229段 一般生殖毒性試驗雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等雄性生育能力段 致畸敏感期毒性試驗胚胎毒性和潛在的致畸性段 圍產(chǎn)期毒性試驗子代動物生殖毒性研究7/24/202230致癌性研究 創(chuàng)新藥 短期致癌試驗哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗小鼠腫瘤誘發(fā)試驗 長期致癌試驗7/24/202231具有精神神經(jīng)作用的藥物需要提供 身體依賴性試鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥 催促試驗 誘導(dǎo)試驗自然戒斷試驗或替代試驗 精神依賴性試驗自身給藥藥物依賴性研究7/24/202232科學(xué)的，“case-by-case” 的設(shè)計思路通過藥理作用來選擇相關(guān)動物可采用一種動物免疫原性非常重要遺傳毒性通常不要求代謝研究通常不要求