來(lái)自循證的支持-足量美托洛爾安全耐受課件

1、從循證角度看待足量美托洛爾的安全性目 錄我國(guó)受體阻滯劑使用劑量不足，較指南推薦差距甚大擔(dān)憂之一：足量受體阻滯劑導(dǎo)致心率血壓過低？擔(dān)憂之二：東、西方人群對(duì)足量受體阻滯劑存在差異？擔(dān)憂之三：足量導(dǎo)致過度1受體阻滯從而阻滯2受體？近年，China PEACE-回顧性AMI研究口服美托洛爾的患者中，高達(dá)73.6%的AMI患者累積劑量不足25mg/d一項(xiàng)受體阻滯劑用于中國(guó)急性心梗患者早期治療的全國(guó)性評(píng)估China PEACE研究，共納入2001年、2006年及2011年3年在中國(guó)162家醫(yī)院就診的6426例急性心肌梗死(AMI)患者；評(píng)估AMI患者入院24h內(nèi)受體阻滯劑的使用率、使用類型和劑量，并在理想

2、患者和高?；颊咧蟹治鑫词褂檬荏w阻滯劑治療的人群特征；理想患者：排除至少伴有一項(xiàng)心源性休克危險(xiǎn)因素(年齡70歲，SBP110次/分)的患者結(jié)果發(fā)現(xiàn)，我國(guó)AMI患者早期使用受體阻滯劑治療狀況不理想，在可獲益患者中使用不足其他比索洛爾阿替洛爾美托洛爾 50 mg/d美托洛爾25-50mg/d美托洛爾25 mg/dZhang HB, et al.Am Heart J.2015;170(3):506-515.e1.早期使用受體阻滯劑治療的患者受體阻滯劑使用劑量不足的現(xiàn)象并不鮮見我國(guó)一項(xiàng)調(diào)查顯示，美托洛爾在穩(wěn)定型心絞痛患者使用劑量不足40mg/d陳韻岱, 等. 中華醫(yī)學(xué)雜志. 2015; 95(28):2

3、272-2276.入院平均劑量出院平均劑量38 mg/d39 mg/d琥珀酸美托洛爾該項(xiàng)研究納入2011年在全國(guó)298家醫(yī)院進(jìn)行了慢性穩(wěn)定型心絞痛患者藥物治療依從性調(diào)查，收集患者臨床信息及用藥信息；調(diào)查時(shí)是否服用阻滯劑將患者分為用藥組(n=3060)和未用藥組(n=1951)，基線調(diào)查3個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行1次隨訪，比較兩組患者的就診醫(yī)院特征、人口學(xué)特征、心血管危險(xiǎn)因素、冠心病診斷方法、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建史、冠心病二級(jí)預(yù)防用藥；調(diào)查顯示，在臨床診斷為穩(wěn)定型心絞痛的中國(guó)患者中，受體阻滯劑的使用尚不充分一項(xiàng)慢性穩(wěn)定型心絞痛患者藥物治療依從性調(diào)查2013 ACC權(quán)威指南推薦STEMI患者若耐受，美托洛爾應(yīng)

4、滴定至足劑量200mg 2013年ACCF/AHA STEMI指南建議口服美托洛爾，酒石酸美托洛爾口服25-50mg/6-12h，2-3天后轉(zhuǎn)換成酒石酸美托洛爾每日兩次給藥或琥珀酸美托洛爾每日一次給藥；若耐受則滴定至每日給藥200mgAmerican College of Emergency Physicians, et al. J Am Coll Cardiol.2013; 61(4):e78-140.受體阻滯劑使用劑量不足的現(xiàn)狀與指南推薦劑量存在一定差距的擔(dān)憂擔(dān)憂之一：足量受體阻滯劑是否會(huì)導(dǎo)致心率血壓過低？擔(dān)憂之二：東、西方人群對(duì)足量受體阻滯劑是否存在差異？擔(dān)憂之三：足量是否會(huì)導(dǎo)致過度1受

5、體阻滯從而引發(fā)阻滯2受體？目 錄我國(guó)受體阻滯劑使用劑量不足，較指南推薦差距甚大擔(dān)憂之一：足量受體阻滯劑導(dǎo)致心率血壓過低？擔(dān)憂之二：東、西方人群對(duì)足量受體阻滯劑存在差異？擔(dān)憂之三：足量導(dǎo)致過度1受體阻滯從而阻滯2受體？BB抑制交感過度激活，降低心率血壓，改善心肌缺血，延緩冠心病進(jìn)程 Weber MA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A33A 吳學(xué)思.中華內(nèi)科雜志.2006;45(7):601-602.血壓心率交感神經(jīng)活性急性心梗猝死心肌耗氧量心肌缺血、缺氧去甲腎上腺素(NE)心臟受體受體阻滯劑心肌收縮力急性心梗猝死心室舒張時(shí)間冠脈血流左室后負(fù)荷心肌缺血、缺氧心肌耗氧

6、量心率與血壓水平密切相關(guān)Wannamethee G, et al. Journal of Cardiovascular Risk.1994;1:223-230一項(xiàng)薈萃研究，納入7735例40-59歲男性，按照心率研究對(duì)象分為5組：60次/分，60-69次/分，70-79次/分，80-89次/分，90次/分，計(jì)算各組研究對(duì)象的收縮壓、舒張壓平均值 血壓 (mmHg)心率(bpm)收縮壓舒張壓90我國(guó)開灤研究表明：靜息心率加快顯著增加高血壓、心梗和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Wang A, et al. Journal of Hypertension 2014, 32:16001605. Wang A, et

7、al. PLoS One. 2014 Oct 24;9(10):e110985.開灤研究是中國(guó)大型的長(zhǎng)期觀察性隊(duì)列研究，入組101510例唐山開灤社區(qū)居民，研究心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素的作用，平均隨訪3.5年亞組研究結(jié)果顯示，心率加快顯著升高一般人群的高血壓、心梗和死亡風(fēng)險(xiǎn)。心率每增加10bpm，心血管死亡和心梗風(fēng)險(xiǎn)分別增加10%和15%RR1(0.71-1.43)1.03(0.99-1.08)1.09(1.03-1.15)1.24(1.13-1.36)1.47(1.28-1.69)心率升高增加高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)心率升高增加心血管死亡和心梗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Kolloch R, et al. EurHeart

8、J.2008 May;29(10):1327-34.TNT研究，多變量分析顯示，HR每增加10 bpm，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加8%TNT研究為一項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較高劑量阿托伐他汀(80 mg/d)和中等劑量阿托伐他汀(10 mg/d)在穩(wěn)定型冠心病患者中二級(jí)預(yù)防的研究；納入9580例穩(wěn)定型冠心病患，連續(xù)變量基線靜息心率分為70 次/分和70 次/分，平均隨訪4.9年單變量模型：HR每增加10 次/分，主要CV事件風(fēng)險(xiǎn)增加16%(HR 1.16 95%CI 1.10-1.23 P0.0001)多變量模型：HR每增加10 次/分，主要CV事件風(fēng)險(xiǎn)增加8%(HR 1.08 95%CI 1.

9、02-1.16 P75 bpm，不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加顯著Kolloch R, et al. EurHeartJ.2008 May;29(10):1327-34.INVEST研究，心率與不良事件風(fēng)險(xiǎn)呈J型相關(guān)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)研究，納入22192例高血壓伴穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者，隨機(jī)采用維拉帕米(Ve)-SR(240 mg/d)、阿替洛爾(At,50 mg/d)治療，劑量滴定到最大耐受劑量，直至達(dá)到目標(biāo)血壓；前6個(gè)月每6周隨訪一次，隨后每6個(gè)月一次，平均隨訪2.7年；主要終點(diǎn)(不良結(jié)局)：首發(fā)全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中結(jié)果顯示，基線RHR與不良結(jié)局呈線性相關(guān)，隨訪RHR與不良結(jié)局呈J型相關(guān)心

10、率、血壓降低系BB的正常藥理作用！BB是否會(huì)引發(fā)心率、血壓過低然而足量BB是否會(huì)引發(fā)心率、血壓過低一項(xiàng)穩(wěn)態(tài)交叉研究表明，美托洛爾對(duì)心率降幅不具劑量依耐性50 mg, 100 mg, 200 mg美托洛爾心率降幅分別為19.1%，23.3%。26.0%一項(xiàng)穩(wěn)態(tài)交叉研究1，納入12例健康男性(平均年齡25歲)，隨機(jī)分為美托洛爾CR/ZOK 50 mg組，美托洛爾CT 50mg組和安慰劑組；通過運(yùn)動(dòng)心率的降幅評(píng)估1受體阻滯劑的療效4項(xiàng)研究2分別納入18例健康青年人群，每項(xiàng)研究隨機(jī)服用美托洛爾緩釋片od(100mg 、200 mg、300 mg、400 mg)和平片100mg(od、 bid、tid、

11、qid)組，評(píng)估美托洛爾不同劑型的藥代動(dòng)力學(xué)Wieselgren I, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S28-32.Lucker P, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S17-27.美托洛爾日劑量(mg)研究表明，100 mg美托洛爾緩釋片血藥濃度較平片更平穩(wěn)4項(xiàng)研究分別納入18例健康青年人群，每項(xiàng)研究隨機(jī)服用美托洛爾緩釋片od(100mg 、200 mg、300 mg、400 mg)和平片100mg(od、 bid、tid、qid)組，評(píng)估美托洛爾不同劑型的藥代動(dòng)力學(xué)Lucker P,

12、et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S17-27.美托洛爾平片 100 mg美托洛爾緩釋片 100 mg血藥濃度(nmol/L)服藥后第七天時(shí)間 (h)100 mg美托洛爾緩釋片對(duì)心率控制較平片更平緩緩釋片最大運(yùn)動(dòng)心率降幅可達(dá)12.6%，低于平片23.3%該研究納入10例男性健康個(gè)體，平均年齡為27歲，平均體重為60kg。比較美托洛爾ZOK100mg和普通美托洛爾100mg的藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)Lucker P, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S17-27.CT： Emax 23.3%CR/Z

13、OK*： Emax 12.6%*:P0.001 vs. CT美托洛爾平片CT 100 mg美托洛爾緩釋片CR 100 mg服藥后第七天時(shí)間 (h)最大運(yùn)動(dòng)心率降幅(%)研究表明，美托洛爾200mg不會(huì)引發(fā)心率過低一項(xiàng)研究納入27例可疑急性心?；颊?，經(jīng)過2天的常規(guī)美托洛爾治療后，隨機(jī)開放標(biāo)簽分組為美托洛爾平片組(50mg Q6h 到100mg BID)，美托洛爾緩釋片組(200 mg QD) 各組治療3天結(jié)果顯示，美托洛爾緩釋片血藥濃度平緩，與美托洛爾平片的AUC相似Karlson BW, et al. Cardiology 2014;127:7382.55 bpm美托洛爾緩釋片組的心率變化情況

14、：基線：62 bpm；第二天最低心率中值：59 bpm；第3天最低心率中值：61 bpm研究表明，美托洛爾200mg不會(huì)引發(fā)血壓過低一項(xiàng)開放、隨機(jī)平行研究，納入27例可疑急性心?；颊撸?jīng)過2天的常規(guī)美托洛爾治療后，隨機(jī)開放標(biāo)簽分組為美托洛爾平片組(50mg Q6h 到100mg BID)，美托洛爾緩釋片組(200 mg QD) 各組治療3天結(jié)果顯示，美托洛爾緩釋片血藥濃度平緩，與美托洛爾平片的AUC相似Karlson BW, et al. Cardiology 2014;127:7382.美托洛爾緩釋片組的血壓變化：基線：126/70 mmHg；第二天：111/65 mmHg；第3天：110/

15、65 mmHg目 錄我國(guó)受體阻滯劑使用劑量不足，較指南推薦差距甚大擔(dān)憂之一：足量受體阻滯劑導(dǎo)致心率血壓過低？擔(dān)憂之二：東、西方人群對(duì)足量受體阻滯劑存在差異？擔(dān)憂之三：足量導(dǎo)致過度1受體阻滯從而阻滯2受體？The MIAMI Trial Research Group. European Heart J.1985;6:199-226.1985年MIAMI研究，美托洛爾200mg/d降低西方AMI患者高危患者死亡率達(dá)29%安慰劑美托洛爾累計(jì)死亡率(%)13223035414851555960677177808587615955515046444338343129231914P=0.033時(shí)間(天)0

16、5101529%一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，納入5778例多國(guó)確診或疑似的急性心?；颊?，入院24小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分為美托洛爾組(n=2877) /安慰劑組(n=2901)，美托洛爾組入院后每隔2分鐘靜注15mg，15分鐘后開始每6小時(shí)口服美托洛爾50mg治療2天；從第3天-第15天，美托洛爾100mg BIDCOMMIT Collaborative Group. Lancet 2005;366:1622-32.COMMIT/CCS-2研究為一項(xiàng)22析因設(shè)計(jì)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，共納入45852例急性心梗后患者，入院后隨機(jī)分為美托洛爾組(n=22929)和安慰劑組(n=22923)；美托洛爾組入院后給予

17、15mg美托洛爾分3次靜注，15min后至第1天，每6h口服酒石酸美托洛爾50mg，第2天開始，美托洛爾緩釋片200mgQD，安慰劑組給予安慰劑同等治療；隨訪時(shí)間為出院時(shí)或給藥4周結(jié)果顯示，早期使用美托洛爾治療可降低急性心梗患者再梗風(fēng)險(xiǎn)和室顫風(fēng)險(xiǎn)2005年COMMIT研究證實(shí)，200mg美托洛爾可降低東方心?；颊咴俟ｏL(fēng)險(xiǎn)18%、室顫風(fēng)險(xiǎn)17%*P0.001 vs. 對(duì)照組18%17%The MIAMI Trial Research Group. European Heart J.1985;6:199-226.COMMIT Collaborative Group. Lancet 2005;366

18、:1622-32.COMMIT/CCS-2研究為一項(xiàng)22析因設(shè)計(jì)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估在高危心?；颊呤褂妹劳新鍫柕墨@益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；共納入45852例急性心梗后患者，入院后隨機(jī)分為美托洛爾組(n=22929)和安慰劑組(n=22923)；隨訪時(shí)間為出院時(shí)或給藥4周；結(jié)果顯示，早期使用美托洛爾治療可降低急性心?；颊咴俟ｏL(fēng)險(xiǎn)和室顫風(fēng)險(xiǎn)MIAMI為一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究，納入5778例確診或疑似的急性心?；颊?；入院24小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分為美托洛爾組(n=2877) 和安慰劑組(n=2901)；結(jié)果顯示，美托洛爾200mg可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)兩項(xiàng)研究所用劑量均為200mg，但COMMIT/CCS-2為美托洛爾緩釋片，M

19、IAMI為美托洛爾平片COMMIT/CCS-2研究揭示，東、西方人群對(duì)200mg美托洛爾的耐受性無(wú)明顯差異西方人群中國(guó)人群期臨床研究顯示，穩(wěn)定型心絞痛患者對(duì)190mg琥珀酸美托洛爾緩釋片耐受性與95mg相當(dāng)2012年亞太心臟大會(huì)，長(zhǎng)城心臟病學(xué)會(huì)議. 倍他樂克期臨床研究，ClinicalT Identifier: NCT01213173入選前BB治療至少4周琥珀酸美托洛爾47.5 mg39周研究治療8周后組內(nèi)24小時(shí)平均心率的影響治療2周和8周后，靜息心率控制60bpm的患者比例評(píng)估治療2周和8周兩組與基線相比心絞痛頻率的變化研究不同劑量的琥珀酸美托洛爾(95mg vs 190

20、mg)對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者心率控制的影響有何差異。同時(shí)觀察兩者的耐受狀況研究目的一項(xiàng)研究納入231例穩(wěn)定型心絞痛患者，導(dǎo)入期接受47.5mg琥珀酸美托洛爾治療一周，一周后隨機(jī)接受琥珀酸美托洛爾入兩組研究設(shè)計(jì)導(dǎo)入期琥珀酸美托洛爾47.5 mg主要終點(diǎn)研究治療8周對(duì)兩組藥物24小時(shí)平均心率的影響次要終點(diǎn)琥珀酸美托洛爾95 mg琥珀酸美托洛爾95 mg琥珀酸美托洛爾190 mg01期臨床研究顯示，穩(wěn)定型心絞痛患者對(duì)190mg琥珀酸美托洛爾緩釋片耐受性與95mg相當(dāng)47.5-95mg琥珀酸美托洛爾緩釋片95-190mg琥珀酸美托洛爾緩釋片P=NS95-190mg琥珀酸美托洛爾緩釋片停藥率與47.5-95

21、mg組無(wú)顯著差異2012年亞太心臟大會(huì)，長(zhǎng)城心臟病學(xué)會(huì)議. 倍他樂克期臨床研究，ClinicalT Identifier: NCT01213173目 錄我國(guó)受體阻滯劑使用劑量不足，較指南推薦差距甚大擔(dān)憂之一：足量受體阻滯劑導(dǎo)致心率血壓過低？擔(dān)憂之二：東、西方人群對(duì)足量受體阻滯劑存在差異？擔(dān)憂之三：足量導(dǎo)致過度1受體阻滯從而阻滯2受體？琥珀酸美托洛爾緩釋片血藥濃度平穩(wěn)100-200 mg美托洛爾緩釋片均在治療窗1內(nèi)1. Abrahamsson B, et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2suppl):S46-S54.2. Andersson B, et

22、 al.J Cardiac Failure.2001;7:311-317. 3. Sandberg A, et al.Eur J Clin Pharmacol.1988;33Suppl:S9-S14190mg琥珀酸美托洛爾緩釋片，對(duì)糖脂代謝無(wú)顯著影響FPG無(wú)顯著變化TC無(wú)顯著變化9周后P=NS vs. 基線一項(xiàng)研究納入231例穩(wěn)定型心絞痛患者接受47.5mg 倍他樂克緩釋片治療一周；一周后隨機(jī)分入兩組，一組(n=116)繼續(xù)服用倍他樂克緩釋片47.5mg，共2周，如果耐受性良好且收縮壓100mmHg，隨訪時(shí)12導(dǎo)聯(lián)ECG 顯示心率45bpm，則加量至95mg，并持續(xù)服用6周；另一組(n=115

23、)服用95mg共2周，如果耐受性良好且收縮壓100mmHg，隨訪時(shí)12導(dǎo)聯(lián)ECG顯示心率45bpm，則加量至190mg，并持續(xù)服用6周結(jié)果顯示，9周后，美托洛爾190mg的24小時(shí)平均心率控制優(yōu)于95mg；琥珀酸美托洛爾95-190mg治療穩(wěn)定型心絞痛時(shí)能安全耐受9周后P=NS vs. 基線FPG：空腹血糖TC：總膽固醇琥珀酸美托洛爾緩釋片琥珀酸美托洛爾緩釋片琥珀酸美托洛爾緩釋片琥珀酸美托洛爾緩釋片2012年亞太心臟大會(huì)，長(zhǎng)城心臟病學(xué)會(huì)議. 倍他樂克期臨床研究，ClinicalT Identifier: NCT01213173高劑量美托洛爾緩釋片對(duì)伴非哮喘性COPD的冠狀動(dòng)脈

24、疾病患者氣道阻力沒有負(fù)面影響該項(xiàng)研究納入50例伴COPD的CAD患者(年齡57.3 10.1 歲)，其中27例患者接受美托洛爾緩釋片od.，23例接受美托洛爾平片bid；美托洛爾緩釋片日劑量由5319 mg調(diào)量到92.618mg，美托洛爾平片日劑量由98.937mg增至18937mg；在第一天、第一個(gè)月、第三個(gè)月時(shí)進(jìn)行肺功能檢查結(jié)果顯示，兩組患者的FEV1均沒有明顯降低，并且沒有發(fā)生不良事件；美托洛爾(平片或緩釋片)可安全用于伴非哮喘性COPD的CAD患者Camsari A, et al. Heart Vessels. 2003 Sep;18(4):188-92.FEV1：第一秒用力呼氣容積COPD：慢性阻塞性肺病結(jié)果顯示，兩組患者的FEV1均沒有明顯降低，且無(wú)不良事件發(fā)生；兩個(gè)治療組間，基線FEV1與第三個(gè)月FEV1均無(wú)顯著差異監(jiān)測(cè)時(shí)間COMMIT/CCS-2研究，美托洛爾組房室阻滯發(fā)生率與安慰劑組無(wú)顯著差異COMMIT Collaborative Group. Lancet 2005;366:1622-32.COMMIT/CCS-2研究為一項(xiàng)22析因設(shè)計(jì)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估在高危心梗患者使用美托洛爾的獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)