滅菌制劑和無菌制劑-課件

1、 滅菌制劑和無菌制劑 胡石才主任藥師講授第一節(jié)概述直接注射入體內(nèi)直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜滅菌制劑無菌制劑祈通中西 力求精進2滅菌(sterilization)：應(yīng)用物理或化學等方法殺滅或除去的手段。滅菌法(the technique of sterilization) ：殺滅或除去所有致 病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)。無菌(sterility)：在任一指定的物體、介質(zhì)或環(huán)境中。無菌操作(aseptic technique) ：在整個操作使產(chǎn)品避免被 微生物污染的操作方法和控制技術(shù)。祈通中西 力求精進3防腐(antisepsis)：用物理或化學等方法，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑

2、制 作用的物質(zhì)稱為抑菌劑或防腐劑。消毒(disinfection)：以物理或化學等方法。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱為消毒劑。祈通中西 力求精進4一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類1、分類無菌制劑限菌制劑滅菌制劑無菌制劑允許一定限量的微生物存在，但 不得有規(guī)定控制菌存在采用某一無菌操作方法或技術(shù)制 備的不含任何活的微生物繁殖體 和芽孢的一類藥物制劑采用某一物理、化學方法殺滅 或除去所有活的微生物繁殖體 和芽孢的一類藥物制劑祈通中西 力求精進5祈通中西 力求精進62、常用的滅菌和無菌制劑注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑等；植入型制劑：植入

3、片等；創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣 霧劑等；手術(shù)用制劑：止血海綿劑和骨蠟等。祈通中西 力求精進7二 滅菌與無菌技術(shù)滅菌法物理滅菌法化學滅菌法化學藥劑滅菌法無菌操作法熱滅菌法射線滅菌法過濾除菌法氣體滅菌法干熱滅菌法 濕熱滅菌法祈通中西 力求精進8物理滅菌法祈通中西 力求精進9(一) 熱滅菌法利用蛋白質(zhì)、核酸遇熱不穩(wěn)定的性質(zhì)將微生物殺滅。干熱滅菌法：干燥環(huán)境中加熱滅菌的技術(shù)。 濕熱滅菌法：用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進 行滅菌。滅菌情況：繁殖型細菌（100以上，1小時） 細菌芽孢（140左右）穿透力弱，溫度不易均勻干熱滅菌法1.火焰滅菌法火焰直接灼燒微生物而達到滅菌的效果應(yīng)用情況：

4、耐高溫的玻璃制品、金屬制品 不適合藥品滅菌物理滅菌法祈通中西 力求精進102.干熱空氣滅菌法滅菌溫度和時間：160-170 120min以上170-180 60min以上250 45min以上應(yīng)用情況：耐高溫的玻璃制品、金屬制品不允許濕氣穿透的油脂類(如油性軟膏基質(zhì)/注射用油等) 耐高溫的無機化學藥品不適用于橡膠、塑料及大部分有機藥品物理滅菌法祈通中西 力求精進11濕熱滅菌法特點：蒸氣潛熱大，穿透力強，易使蛋白變性，同等溫度下，滅菌效率遠高于干熱滅菌法。分類：熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法 煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法制劑生產(chǎn)過程最常用的滅菌方法物理滅菌法祈通中西 力求精進12應(yīng)用高壓飽和水蒸氣殺滅所有

5、細菌增殖體和芽孢。1、熱壓滅菌法最可靠的濕熱滅菌法116，67kPa，40min 121，97kPa，30min 126，139kPa，15min耐高溫和耐高壓蒸氣的所有 藥物制劑、玻璃容器、金屬 容器、瓷器、橡皮塞、濾膜 過濾器等物理滅菌法祈通中西 力求精進13影響熱壓滅菌的因素微生物耐熱、耐壓能力：芽孢繁殖體衰老體；微生物數(shù)量越少，所需滅菌時間越短；抗熱性能 越強，滅菌溫度越高，所需滅菌時間越長；飽和蒸汽滅菌效率優(yōu)于濕飽和蒸汽和過熱蒸汽；為保證藥物穩(wěn)定性，在達到有效滅菌的前提下， 盡可能降低滅菌溫度、縮短滅菌時間。物理滅菌法祈通中西 力求精進142、流通蒸氣滅菌采用100蒸氣滅菌30-60

6、min，蒸氣壓力與大氣壓相等。不能保證殺滅所有的芽孢制備過程中要盡可能避免污染適用：消毒及不耐高熱 制劑的滅菌，例如：1- 2ml注射劑容器不密閉物理滅菌法祈通中西 力求精進153、煮沸滅菌法100水中煮沸滅菌30-60min安瓿或其他物品如注射器、注射針頭等滅菌效果差必要時加入抑菌劑物理滅菌法祈通中西 力求精進164、低溫間歇滅菌法60-80，1h反復(fù)多次適用于不耐高溫、熱敏感的藥品或制劑時間長，工效低，消滅芽孢的效果不夠完全室溫，24h加適量抑菌劑物理滅菌法祈通中西 力求精進17(二)射線滅菌法1、輻射滅菌放射性同位素 60Co、137Cs放射的射線特點：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強，滅菌效率

7、高； 設(shè)備貴，有潛在危險性；可能降低一些藥物的藥效或產(chǎn)生毒性和發(fā)熱物質(zhì)適用于熱敏物料和制劑的滅菌物理滅菌法祈通中西 力求精進182、微波滅菌特點：穿透性強，使介質(zhì)和物料表里一致的加熱；低溫、常壓、高效、快速、低能耗、無污染、易操作、 易維護、產(chǎn)品保質(zhì)期長適用于液態(tài)和固態(tài)物料的滅菌，對固 體物料有干燥作用頻率為300MHz-300kMHz的微波照射產(chǎn)生的熱能物理滅菌法祈通中西 力求精進193、紫外線滅菌200-300nm的紫外線滅菌力最強的波長為254nm適合：照射物表面滅菌、無菌室空氣滅菌及蒸餾 水滅菌不適合：藥液滅菌及固體物料深部的滅菌對人體有害，注意保護皮膚和眼睛物理滅菌法祈通中西 力求精

8、進20(三)過濾除菌法(機械除菌法)原理：利用細菌不能通過致密具孔材料除去微 生物適用：對熱不穩(wěn)定的溶液、氣體、水等。0.22m微孔濾膜 G6號垂熔玻璃濾器物理滅菌法祈通中西 力求精進21過濾除菌前后均應(yīng)作濾器的完整性實驗1、氣體滅菌法利用化學消毒劑形成的氣體殺滅微生物的方法氣態(tài)殺菌劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、乳 酸、過氧乙酸適用：環(huán)境消毒；不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設(shè)備及 設(shè)施；粉末注射劑化學滅菌法祈通中西 力求精進222、藥液滅菌法采用殺菌劑溶液進行滅菌殺菌劑溶液： 75乙醇，1%聚維酮碘溶液，0.1-0.2新潔爾滅溶液適用：皮膚；無菌器具和設(shè)備的消毒并不能殺死芽孢，僅對繁殖體有效化學滅菌法

9、祈通中西 力求精進23無菌操作法在技術(shù)上并非滅菌操作，是的一種操作方法。適用：不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、 海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。工藝：無菌分裝、無菌凍干無菌操作法祈通中西 力求精進24(1)無菌操作前工作 定期應(yīng)用環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等對空氣 進行較徹底的滅菌。 每天工作前開啟紫外線1h，中午休息時間也要開0.5-1h。 用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2%新潔爾滅溶 液或75%酒精等用對室內(nèi)的空間、用具(桌椅等)、 地面、墻壁等噴灑或擦試。 其它用具：盡量用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌。無菌操作前對所用的一切 用具、材料以及環(huán)境均須 應(yīng)用滅菌法滅菌祈通中西 力求精進25

10、(2)無菌操作操作人員進入之前要洗澡，并換上已經(jīng)滅 菌的工作服和清潔的鞋子，不使頭發(fā)、衣 服等露出來，以免造成污染機會。安瓿要150-180/2-3h干熱滅菌；橡皮塞要121/1h熱壓滅菌；有關(guān)器具、機器 都要經(jīng)過滅菌。用無菌操作法制備的注射劑， 大多要加入抑菌劑。小量無菌制劑的制備，也可在中進行。祈通中西 力求精進26水平層流潔凈臺祈通中西 力求精進27垂直層流潔凈臺（四）滅菌參數(shù)與滅菌驗證1. 滅菌參數(shù)D值：在一定溫度下，殺滅90%微生物（或 殘存率為10%）所需的滅菌時間。2.303lg N0 lg Ntktk祈通中西 力求精進28D t 2.303 lg100 lg10祈通中西 力求精

11、進29不同微生物的D值滅菌方法微生物溫 度介質(zhì)或樣品D值(min)蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢 桿菌1055葡萄糖水溶液87.8蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢 桿菌1215葡萄糖水溶液2.4蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢 桿菌121注射用水3.0蒸氣滅菌產(chǎn)芽胞梭狀芽 孢桿菌1055葡萄糖水溶液1.3lg D2 lg D1T TZ21反映微生物對溫度的敏感程度Z值：降低一個lgD值需要升高的溫度，即滅菌時 間減少到原來的1/10所需升高的溫度，或在相同滅 菌時間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。ZT 2 T1D 2D 1 10祈通中西 力求精進30F值：在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn) 生的滅菌效果與在參比溫度（

12、T0）下給定的Z 值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間。常 用于干熱滅菌，單位：min。Z祈通中西 力求精進31T T0F t10t：測定溫度的時間間隔T：每個時間點測定的溫度F0值：在一定滅菌溫度（T）、Z值為10所產(chǎn) 生的滅菌效果與121 、 Z值為10所產(chǎn)生的 滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間。僅用于熱壓滅 菌，單位：min。10祈通中西 力求精進32T 121F0 t10祈通中西 力求精進332. 滅菌驗證通過生物指示劑（一類特殊的活微生物制品） 的被殺滅程度來評價滅菌效果。生物指示劑應(yīng)選用合適的包裝材料不至于污 染，而且保證滅菌劑的穿透。濕熱滅菌-嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子環(huán)氧乙烷滅菌、干熱滅菌

13、-枯草芽孢桿菌孢子 輻射滅菌-短小芽孢桿菌孢子過濾滅菌-缺陷假單胞菌、粘質(zhì)沙雷菌祈通中西 力求精進34三、空氣凈化技術(shù)空氣凈化系指以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣 調(diào)節(jié)措施。分為工業(yè)凈化和生物凈化空氣凈化技術(shù)系指為達到某種凈化要求所采 用的凈化方法。（一）空氣凈化標準1.含塵濃度 是指單位體積空氣中所含粉塵的個數(shù)（計數(shù)濃度）或毫克量（重量濃度）。2.凈化方法一般凈化中等凈化超凈凈化主要指標采用的技術(shù)溫度、濕度溫度、濕度，對含塵量 和塵埃粒子有一般要求溫度、濕度，對含塵量 和塵埃粒子有嚴格要求初效過濾初、中效 二級過濾初、中、高效 三級過濾祈通中西 力求精進35363. 潔凈室的凈化度標準潔凈度級別塵

14、粒數(shù)（粒/L）0.5m塵粒數(shù)（粒/英尺3）落菌數(shù)100 3.5 100110 000 350 10 0003100 000 3 500 100 00010100 000 35 000 1 000 000/我國潔凈室要求：室溫1826，相對濕度40%60%； 相鄰級別潔凈室之間需保持正壓。祈通中西 力求精進37（二）空氣凈化技術(shù)空氣過濾法1. 過濾方式：表面過濾：大于過濾介質(zhì)微孔的粒子截留在介 質(zhì)表面。例如：微孔濾膜等深層過濾：小于過濾介質(zhì)微孔的粒子吸附在介 質(zhì)內(nèi)部。例如：纖維、粒狀活性炭等2. 過濾機理：攔截作用：表面過濾吸附作用：深層過濾3. 影響因素：粒徑、過濾風速、介質(zhì)纖維直徑和密實性、

15、附塵。祈通中西 力求精進38空氣過濾器的種類板式過濾器（初效）、契式過濾器（中效）、 袋式過濾器（中效）、 折疊式過濾器（高效）?？諝膺^濾器：祈通中西 力求精進39祈通中西 力求精進40空氣過濾器的特性過濾效率：過濾前后空氣含塵量差值除以過 濾前空氣的含塵量。評價過濾器除塵能力的大小，過濾效率越高， 除塵能力越大。穿透率和凈化系數(shù)穿透率：空氣過濾后和過濾前的含塵濃度比 凈化系數(shù)：空氣在過濾前后含塵濃度之比容塵量：過濾器允許積塵的最大量祈通中西 力求精進41（三）潔凈生產(chǎn)區(qū)制藥企業(yè)一般將廠房劃分為四個區(qū)：生產(chǎn)區(qū)：無潔凈度要求 控制區(qū)：C級潔凈區(qū)：B級 無菌區(qū)：A級祈通中西 力求精進42水針劑車間

16、設(shè)計祈通中西 力求精進43粉針劑車間設(shè)計祈通中西 力求精進44輸液劑的車間設(shè)計祈通中西 力求精進45第二節(jié) 注射劑(injections)一、概述(一) 定義系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液 和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉 末或濃縮液。溶液型注射劑： 水溶液或油溶液乳劑型注射劑：水不溶性液體藥物（靜脈營養(yǎng)脂肪乳）混懸型注射劑：水難溶性藥物/延長藥效的藥物； 注射用無菌粉末：水不穩(wěn)定的藥物。僅供肌注祈通中西 力求精進46粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖祈通中西 力求精進47注射部位注射體積溶液類型用途舉例靜脈注射iv直接進入靜 脈靜脈推注5- 50ml、靜脈 滴注可多至 數(shù)千

17、ml水溶液或 乳劑1um 油溶液和 混懸液不 能用于靜 脈注射用于搶危重 病人，補充 體液和供營 養(yǎng)用。藥效 最快皮內(nèi)注射id表皮和真皮 之間注射體積在0.2ml以下通常是水 溶液用于過敏性 試驗或疾病 診斷青霉素皮試 液、頭孢匹 胺皮試液皮下注射 sc真皮和肌肉 之間通常為1-2ml通常是水 溶液肌內(nèi)注射im注入肌肉內(nèi)通常小于5ml均可脊椎腔注射脊椎四周蜘 蛛膜下腔內(nèi)10ml以下通常是水 溶液動脈內(nèi)注射動脈末端同靜注造影 栓塞動脈造影劑 動脈栓塞劑(二)、給藥途徑其他：心內(nèi)注射、穴位注射、鞘內(nèi)注射、滑 膜腔內(nèi)注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射(封閉針)。祈通中西 力求精進49(三)注射劑的特點注射劑的優(yōu)點：

18、藥效迅速、作用可靠 適用于不宜口服的藥物 適用于不能口服的病人 可以產(chǎn)生局部定位作用注射劑的缺點：使用不便且注射疼痛 制造過程復(fù)雜、成本高祈通中西 力求精進50（四）注射劑的質(zhì)量要求無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性降壓物質(zhì)祈通中西 力求精進51(1) 無菌，必須注射劑成品中達到藥典無菌檢查的要求。無熱原無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標，特別是用大量的， 供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進行熱原 檢查，合格后方能使用。澄明度注射溶液要在規(guī)定條件下檢查，。鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對 澄明度的要求更嚴。祈通中西 力求精進52，。安全性注射劑特別是非水溶劑及一些附加劑。滲透壓注射劑。

19、供靜脈注射的pH值注射劑的，血液pH7.4，注射劑一般控制在49的范圍內(nèi)。祈通中西 力求精進53祈通中西 力求精進54(7) 穩(wěn)定性注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，確 保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。(8) 降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì) 必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。祈通中西 力求精進55二、注射劑的處方組分(一) 注射用原料(二) 注射用溶劑(三)注射劑主要附加劑(四)注射劑等滲與等張調(diào)節(jié)祈通中西 力求精進56必須采用注射用原料、必須符合藥典或國家藥 品質(zhì)量標準。為防止不同批號間的質(zhì)量差異，正式生產(chǎn)之前 需做小樣試制，各項檢驗合格后可大批生產(chǎn)。(一) 注射用原料(二)

20、 注射用溶劑 注射用水原水去除離子后供藥用的水純水經(jīng)蒸餾后得到的水注射用水經(jīng)滅菌后得到祈通中西 力求精進57配置普通藥劑或?qū)嶒炗盟坏门渲米⑸鋭?；注射容器初步清洗配置注射劑的溶劑；注射容器的最后清洗配置注射用無菌粉末；注射液的稀釋1、純化水2、注射用水3、滅菌注射用水注射用油最適合的注射用 油，最穩(wěn)定1、植物油、麻油、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、 棉籽油、蓖麻油、桃仁油等2、油酸乙酯(aethylis oleas) 3、苯甲酸芐酯(ascabin)油性注射劑只能供肌內(nèi)注射祈通中西 力求精進58其他注射用非水溶劑乙醇 甘油 丙二醇聚乙二醇 PEG300, PEG400二甲基乙酰胺祈通中西 力

21、求精進59祈通中西 力求精進60附加劑在注射液中的主要作用：增加藥物的理化穩(wěn)定性增加主藥的溶解度抑制微生物生長，尤其對多劑量注射劑更 要注意減輕疼痛或?qū)M織的刺激性。(三)注射劑的主要附加劑注射劑常用附加劑主要有：pH調(diào)節(jié)劑 等滲調(diào)節(jié)劑 增溶劑局麻劑 抑菌劑 抗氧劑等祈通中西 力求精進61注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑pH值調(diào)節(jié)劑祈通中西 力求精進62濃度范圍（）緩沖劑： 乳酸醋酸，醋酸鈉酒石酸，酒石酸鈉 枸櫞酸，枸櫞酸鈉 碳酸氫鈉，碳酸鈉磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉 酸和堿：鹽酸氫氧化鈉0.10.22，0.80.65，1.20.5，4.00.005，0.061.7，0.71適量 適量祈通中西 力求精進6

22、3注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體類 別名 稱常用濃度（）應(yīng)用范圍抗氧劑金屬螯合劑亞硫酸鈉 焦亞硫酸鈉 亞硫酸氫鈉 硫代硫酸鈉 維生素C BHT、BHA依地酸二鈉 依地酸鈣鈉0.10.20.10.20.10.20.10.020.50.010.050.010.050.010.05適合于偏堿性藥液 適合于偏酸性藥液 適合于偏酸性藥液 適合于偏堿性藥液 適合于偏酸性藥液 適合于油性藥液惰性氣體氮氣二氧化碳注射劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑：常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖滲透壓調(diào)整方法和計算：冰點降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當量法祈通中西 力求精進64注射劑常用的局部止痛劑類型常用局部止痛劑常用濃度（）醇類局麻

23、藥苯甲醇三氯叔丁醇 鹽酸普魯卡因 利多卡因120.30.510.51祈通中西 力求精進65注射劑常用的抑菌劑類型常用抑菌劑常用濃度（）應(yīng)用范圍酚類苯酚0.51.0適合于偏酸性藥液甲酚0.250.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.02.0三氯叔丁醇0.250.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.010.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.010.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.010.015適合于偏酸性藥液祈通中西 力求精進66祈通中西 力求精進67等滲溶液（isoosmotic solution）：與血漿滲透 壓相等的溶液，屬于物理化學的概念等張溶液（isototlic solution）：滲

24、透壓與紅細 胞膜張力相等的溶液，屬于生物學概念。（四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)祈通中西 力求精進滲透壓：兩種不同濃度的溶液被一理想的半透膜（溶劑分 子可以通過，而溶質(zhì)分子不能通過）隔開，溶劑從低濃度一 側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)移，此動力即為滲透壓。溶液中質(zhì)點數(shù)相等者為等滲。68滲透壓的測定與調(diào)節(jié)注入機體內(nèi)的溶液一般要求等滲，否則易 產(chǎn)生刺激性或溶血。肌內(nèi)注射可耐受0.45%2.7%的NaCl溶液靜脈注射： 0.45%溶血（紅細胞破裂）高滲，紅細胞萎縮低滲：大量注入，輕者頭脹，胸悶，重者可發(fā) 生麻木、寒戰(zhàn)、高熱，尿血紅蛋白。高滲：刺激感祈通中西 力求精進69滲透壓調(diào)節(jié)方法： 冰點降低數(shù)據(jù)法 氯化鈉等滲當量

25、法祈通中西 力求精進70冰點降低數(shù)據(jù)法W=(0.52-a)/bW: 配成等滲溶液所需加入等滲調(diào)節(jié)劑的量(%，g/ml)a:藥物溶液的冰點下降度數(shù)（P71 表3-5）b:用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%(g/ml)溶液的冰點下降度數(shù)通常為氯化 鈉及葡萄糖血漿冰點值祈通中西 力求精進71任何溶液其冰點降低到-0.52，即與血漿等滲例：（1）1%氯化鈉的冰點下降度為0.58%，血漿的 冰點下降度為0.52%，求等滲氯化鈉的濃度。W 0.52 a 0.52 0 0.9%b0.58（2）配制2%鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯 化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需加入氯化鈉的加入量。W0 .52 0 .12 20 .48 %0 .

26、58祈通中西 力求精進72祈通中西 力求精進73 氯化鈉等滲當量法與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量（P71 表3-5）配制1000ml葡萄糖等滲溶液，需加無水葡 萄糖多少克。（0.9%氯化鈉為等滲溶液）W = (0.9/0.18)1000/100=50g配制2%鹽酸麻黃堿200ml，欲使其等滲， 需加入多少克氯化鈉或無水葡萄糖。WNaCl=（0.9-0.282）200/100=0.68g W葡萄糖= 0.68/0.18 = 3.78g祈通中西 力求精進74下列處方欲制成等滲溶液需加NaCl多少克（分別采用冰點 降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當量法計算）？1.0g4.5g適量加至200ml硫酸阿托品 鹽酸嗎

27、啡 NaCl注射用水 已知：1%(g/ml)下列水溶液的冰點下降值如下：硫酸阿托品：0.08, 鹽酸嗎啡：0.086，NaCl: 0.581g藥物氯化鈉等滲當量：硫酸阿托品：0.1g，鹽酸嗎啡：0.15g0.988g1.025g祈通中西 力求精進75等張調(diào)節(jié)紅細胞對大多數(shù)藥物水溶液可視為理想的半透 膜，但對于鹽酸普魯卡因、甘油、丙二醇等藥物 來說并非理想的半透膜，即使配置的溶液為等滲 溶液還是會發(fā)生不同的溶血現(xiàn)象。等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。 新產(chǎn)品的試制中，即使溶液等滲，為安全起見， 應(yīng)進行溶血試驗，必要時調(diào)節(jié)成等張溶液。可用溶血法測定藥物的等張濃度在新產(chǎn)品試制中，為了用藥安全，

28、應(yīng)進行溶血試驗。（一）注射劑的工藝流程圖注射劑的一般生產(chǎn)過程包括：原輔料和容器的前 處理、稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢 查、包裝等步驟。祈通中西 力求精進76三、 注射劑的制備祈通中西 力求精進總流程由制水、安瓿 前處理、配料及成品 四個部分組成，其中 環(huán)境區(qū)域劃分為控制 區(qū)與潔凈區(qū)。77（二）注射用水的質(zhì)量要求及制備1、注射用水的質(zhì)量要求氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧 化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬應(yīng)符合規(guī)定；pH：5.0-7.0氨含量不超過0.00002%熱原應(yīng)符合規(guī)定制備后12h內(nèi)使用祈通中西 力求精進782、注射用水的制備過程自來水砂濾器活性碳 過濾器細過濾器電

29、滲析裝置 反滲透裝置陽離子樹脂床脫氣塔陰離子樹脂床混合樹脂床多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機熱貯水器（80度）注射用水原水處理蒸餾法制備祈通中西 力求精進79離子交換法原水處理常用交換樹脂：陽離子樹脂床、陰離子樹脂床、 混合樹脂床串聯(lián)陽離子交換樹脂：祈通中西 力求精進80氫型：RSO - H+3鈉型（穩(wěn)定）：Na+陰離子交換樹脂：氫氧型：RN +(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：Cl-鈉型和氯型便于保存，需用酸堿轉(zhuǎn)化為氫型和羥型后 才能使用。祈通中西 力求精進81祈通中西 力求精進82處理原水的流程：陽床 脫氣塔（CO2）陰床混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型（用酸堿轉(zhuǎn)化為氫型和羥型） 舊樹脂（老化）：再生-

30、強酸、堿祈通中西 力求精進83優(yōu)點：可以去除絕大部分陰陽離子，對細菌和熱原有 一定的去除作用；化學純度高；設(shè)備簡單；耗能小，成本低?；旌蠘渲泊?lián)祈通中西 力求精進84祈通中西 力求精進85電滲析法原理圖Na+Na+K+K+Ca2+ Ca2+Mg2+ Mg2+SO 2-44SO 2- SO 2-444HCO3 HCO3 HCO3 HCO3 HCO3陰 極 室陽 極 室陰極陽極12345Cl-Cl-Cl-Cl-Cl- SO 2-SO 2-依據(jù)在電場作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透 過而設(shè)計極水淡水 濃水-+-+-+Na+Na+Na+ K+K+K+Ca2+Ca2+Ca2+ Mg2+Mg2+Mg

31、2+電滲析法原水處理祈通中西 力求精進86電滲析裝置電滲析法成本更低，但化學純度不如離子交換法祈通中西 力求精進87反滲透法：滲透是半透膜兩側(cè)不同溶液的滲透壓所致， 低濃度一側(cè)的水向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)移。若在鹽溶液 上施加一個大于該鹽溶液滲透壓的壓力，則鹽溶 液中的水將向純水一側(cè)滲透，從而達到鹽、水分 離。滲透膜材：醋酸纖維素和聚酰胺膜。原水處理祈通中西 力求精進88蒸餾法：主要有塔式和亭式 蒸餾水器、多效蒸 餾水器和氣壓式蒸 餾水器。制備注射用水最 經(jīng)典的方法祈通中西 力求精進89多效蒸餾水機結(jié)構(gòu)組成：幾個蒸餾水柱列管蒸發(fā)器、發(fā)夾形 管式換熱器、螺旋形汽液離心分離器；一臺冷凝器。祈通中西 力求精進

32、90祈通中西 力求精進91工作原理：根據(jù)不同壓力下飽和水蒸汽的溫度不 同，利用各效壓力不同形成的溫差，由高到低把 前一效生產(chǎn)的二次蒸汽作為后一效的加熱蒸汽， 直到進入冷凝器加熱進料水，充分利用不同工作 壓力下蒸汽的潛熱。進料水經(jīng)過冷凝器5蒸發(fā)器4、3、2到達蒸發(fā)器1時，進料水溫度為 142，加熱蒸汽165，30%進料水被蒸發(fā)成純蒸汽，作為熱源進入蒸 發(fā)器2，其余進料水也進入蒸發(fā)器2。在蒸發(fā)器2中純蒸汽冷凝為蒸餾水，產(chǎn)生純蒸汽130，再作熱源 進入蒸發(fā)器了，依次類推。 祈蒸通餾中西水力出求精口進溫度為97 99921651421301411309799列管式四效蒸餾水機流程1，2，3，4.蒸發(fā)器

33、；5.冷凝器（三）熱原(pyrogen)發(fā)冷，寒戰(zhàn)，體溫 升高，身痛，出汗， 惡心嘔吐注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌和霉菌大致可認為：熱原內(nèi)毒素脂多糖 分子量一般為1106左右祈通中西 力求精進931）熱原的性質(zhì)水溶性：能溶于水耐熱性：180/34h，200 /60min，250/3045min濾過性：微孔濾膜不能截留，但活性炭可以吸附蒸餾水器的蒸發(fā)室上祈通中西 力求精進94部設(shè)隔沫裝置，以分離蒸汽和霧滴不揮發(fā)性：可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水其他：強酸強堿、強氧化劑、超聲波、表面活性劑等2)熱原的主要污染途徑注射用水：是熱原污染的；原輔料：特別是用生物方法制備的藥

34、物和輔料 易滋生微生物；容器、用具、管道與設(shè)備等：按GMP要求清洗 處理；制備過程與生產(chǎn)環(huán)境：防止污染；輸液器具：防止污染。祈通中西 力求精進95注射用器具： 高溫法酸堿法藥液或去離子水： 吸附法離子交換法 凝膠濾過法 反滲透法 超濾法250/30min重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉活性碳0.05-0.5%(w/v)10%#301弱堿性陰離子交換樹脂8% #122弱酸性陽離子交換樹脂二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)三醋酸纖維膜祈通中西 力求精進963)熱原的去除方法（四） 注射液的制備原輔料的準備注射容器的處理注射液的配置與濾過注射液的灌封注射液的滅菌和檢漏祈通中西 力求精進971、原料的準備

35、計算原料用量稱量(兩人核對)，可酌情增加投 料量。原料(附加劑)實際用量=原料(附加劑)理論用量成品標示量百分數(shù)/原料(附加劑)實際含量原料(附加劑)用量=實際配液量成品含量 實際配液量=實際灌注量實際灌注時損耗量祈通中西 力求精進98祈通中西 力求精進992、 注射容器的處理(1) 安瓿的種類和式樣制造安瓿的玻璃：硬質(zhì)中性玻璃(低硼酸硅鹽玻璃，化學穩(wěn)定性好，適合 近中性或弱酸性的注射劑)；含鋇玻璃(耐堿性好，適合堿性較強的注射劑，如磺胺 嘧啶鈉注射液)；含鋯玻璃(具有更高的化學穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好， 可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等)。安瓿式樣采用有頸安瓿和粉末安瓿， 規(guī)格分1、2、5、1

36、0、20ml。國標GB 2637-1995規(guī)定水針劑使用的 安瓿一律為曲頸易折安瓿。易折安瓿分：色環(huán)易折安瓿和點刻痕 易折安瓿。兩室注射容器：下隔室裝無菌粉末， 上隔室盛溶劑，中間用特制的隔膜分 開。祈通中西 力求精進100(2) 安瓿的質(zhì)量要求應(yīng)無色透明或棕色透明；應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性；熔點低，易于熔封不得有氣泡、麻點及砂粒；應(yīng)具有足夠的物理強度，耐受熱壓滅菌；應(yīng)具有高度的化學穩(wěn)定性。祈通中西 力求精進101祈通中西 力求精進102(3) 安瓿的檢查物理檢查：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、物理穩(wěn)定性 等?；瘜W檢查：耐酸、堿性和中性檢查。裝藥試驗：安瓿與藥液的相容性。(4) 安瓿的切割

37、和圓口切割后的頸口整齊、無缺口、裂口、雙線、長短符合 要求。園口為了防止頸口玻璃屑落入安瓿。祈通中西 力求精進103安瓿的洗滌一般用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用 0.5%醋酸水溶液，灌瓶蒸煮（100、30min） 熱處理。安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和氣水噴射 式安瓿洗滌機組。噴淋式安瓿洗滌機組 噴淋灌水氣水噴射式安瓿洗滌機組氣水氣水氣超聲波安瓿洗滌機組洗滌水、過濾的 壓縮空氣大安瓿和曲頸安瓿5ml以下的安瓿蒸煮甩水祈通中西 力求精進104超聲波安瓿洗瓶機工作原理推瓶器引瓶器水箱針管超聲波瓶底座液位吹氣沖循環(huán)水沖注射水注飲用水祈通中西 力求精進105（6） 安瓿的干燥和滅菌一般置于120-

38、140干燥；無菌用安瓿或低溫滅菌的安瓿則用180干熱滅菌1.5h ；大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安 瓿傳送裝置組成。200祈通中西 力求精進106祈通中西 力求精進1073、 注射液的配制與過濾A. 注射液的配制(1)配制用具的選擇與處理常用裝有攪拌器的夾層鍋配液，以便加熱或冷卻。配制用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。配制濃鹽酸不宜用不銹鋼容器；需加熱的藥液不宜選用塑料 容器。(2)配制方法：濃配法和稀配法?？蔀V除溶解度 小的雜質(zhì)祈通中西 力求精進108(3)注意事項：配制環(huán)境要潔凈，一般并不要求無菌，但所用器具和 原料及附加劑盡可能無菌；配制劇毒藥品，嚴格稱

39、量和核對，并謹防交叉污染；對不穩(wěn)定性藥物應(yīng)注意調(diào)配順序，有時還要控制溫度 和避光操作；對不易濾清的藥液可加入0.1%-0.3%的活性碳處理， 小量注射液可用紙漿混炭處理。祈通中西 力求精進109B.注射液的過濾（1）常用過濾介質(zhì)：濾紙(普通和分析用)；脫脂棉(口服液體過濾)；織物(精濾前的預(yù)濾，或注射劑脫碳過濾)；燒結(jié)金屬(注射劑初濾)；多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射劑過濾)；垂熔玻璃(廣泛用于注射劑過濾)；多孔陶瓷(主要用于注射劑精濾)；微孔濾膜(主要用于注射劑精濾和除菌過濾) 。硅藻土(主要成分二氧化硅)；活性碳(有較強的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生 物堿類藥物)；滑石粉(

40、吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性的揮發(fā)油 和色素，適用于含粘液、樹膠較多的液體)；紙漿(有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多)。（2）常用的助濾劑：鋪于過濾介質(zhì)表面，用以形成較疏 松的濾餅，使濾液得以暢流。祈通中西 力求精進110祈通中西 力求精進111普通漏斗(玻璃和布氏)：用濾紙、長纖維的脫脂棉以及 絹布等做過濾介質(zhì)垂熔玻璃濾器（上海玻璃廠）G3（15-40m）常壓過濾，濾除大顆粒的沉淀G4（5-15m）號減壓或加壓過濾，濾除細沉淀物G6（2m）號用于無菌過濾；垂熔漏斗使用后要用水抽洗，并以1%-2%硝酸鈉硫酸 液浸泡處理)。（3）常見過濾裝置垂熔玻璃濾器： 垂熔玻璃漏斗 垂熔玻璃濾球

41、垂熔玻璃濾棒祈通中西 力求精進112優(yōu)點：化學性質(zhì)穩(wěn)定（強堿和氫氟酸除外）； 吸附性低；易清洗，不易出現(xiàn)裂漏、碎屑脫落 等現(xiàn)象。缺點：價格高、脆而易破砂濾棒(硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒)砂濾棒祈通中西 力求精進113優(yōu)點：價廉易得，濾速快， 適用于大生產(chǎn)中粗濾。缺點：易脫砂、吸附藥液、 難清洗。 板框式壓濾機由多個中空濾框和實心濾板交替排列在支架上組 成，是一種在加壓下間歇操作的過濾設(shè)備。多用于預(yù)濾祈通中西 力求精進114 微孔濾膜過濾器熱穩(wěn)定性及化學性能穩(wěn)定。纖維酯膜不適于酮類、酯類、乙 醚-乙醇混合溶液以及強酸強堿； 尼龍膜或聚四氟乙烯膜化學穩(wěn)定性 好。主要用于注射劑精濾和除菌過濾。0.45

42、0.8m,0.22m優(yōu)點：孔徑小，截留能力強；濾 速快；無交叉污染。缺點：易堵塞，有些濾膜化學性 質(zhì)不理想。祈通中西 力求精進115祈通中西 力求精進116在注射液生產(chǎn)中，一般采用二級過濾：預(yù)濾精濾砂濾棒板框式壓濾機 垂熔玻璃漏斗 預(yù)濾膜微孔濾膜祈通中西 力求精進117祈通中西 力求精進1184、注射液的灌封注意事項：劑量準確，可適當增加藥液量以保證注射用 量不少于標示量；藥液不沾瓶；通惰性氣體時既不能使藥液濺至瓶頸，又使 安瓿空間空氣除盡。藥液的灌裝和封口一般在同一臺設(shè)備上完成。灌封過程中可能出現(xiàn)的問題： 劑量不準；封口不嚴（毛細孔）、出現(xiàn)大頭、焦頭、癟頭、爆頭等安瓿頸部 沾有藥液充二氧化碳

43、 容易產(chǎn)生祈通中西 力求精進119注射劑生產(chǎn)聯(lián)動機祈通中西 力求精進1205、滅菌與檢漏滅菌：應(yīng)按F0值大于8進行驗證熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品：流通蒸氣滅菌對熱穩(wěn)定的產(chǎn)品：熱壓滅菌檢漏：滅菌后趁熱放入色水滅菌后降溫，抽真空，吸入色水，放氣15ml，100/30min 1020ml，100/45min注意保證藥對祈通中西 力求精進121液的穩(wěn)定性祈通中西 力求精進122（五）注射劑的質(zhì)量檢查1、澄明度檢查2、熱原檢查3、無菌檢查4、其它檢查1、澄明度檢查 異物和微粒的危害性 異物和微粒的來源 檢查方法：目力檢查法白點：原料或安瓿產(chǎn)生 纖維：環(huán)境污染玻屑：割口灌封不當造成血栓 栓塞 肉芽腫黑色背景，20W照

44、明熒光燈， 以目檢視祈通中西 力求精進123可見異物、不溶性微粒傘棚式安瓿檢查燈祈通中西 力求精進1241白色底板 2 黑色背景 3 日光燈傘棚式安瓿檢查燈2、熱原的檢查方法體內(nèi)法 家兔法：測家兔直腸溫度體外法 鱟試驗法：鱟的變形細胞溶解物與內(nèi)毒素 之間的膠凝反應(yīng)關(guān)鍵是動物的狀況、 房屋條件和操作比家兔法靈敏十倍，適用于具有細 胞毒性的制劑；操作簡單，試驗費 用少，結(jié)果迅速可得。對革蘭氏陰性以外 的內(nèi)毒素不夠靈敏祈通中西 力求精進125祈通中西 力求精進126無菌檢查注射劑成品中不得含有任何活的微生物其他檢查有關(guān)物質(zhì)、降壓物質(zhì)、異常毒性、pH測定、刺激 性、過敏性、抽針實驗等（六）注射劑處方分

45、析與制備1、VC注射液處方：維生素CEDTA-2Na碳酸氫鈉 亞硫酸氫鈉 注射用水104g0.05g49.0g2.0g加至 1000ml制備：80注射用水通二氧化碳維生素C碳酸氫鈉pH6.0-6.2EDTA-2Na、亞硫酸氫鈉加入活性炭攪拌 10min0.45um過濾注射用水全量通二氧化碳灌封100, 15min流通蒸氣滅菌。主 藥 絡(luò)合劑pH調(diào)節(jié)劑 抗氧劑祈通中西 力求精進1272、VB2注射液處方：維生素B22.575g煙酰胺77.25g烏拉坦38.65g苯甲醇7.5ml注射用水加至1000ml主 藥 助溶劑 局麻劑 抑菌劑制備：煙酰胺、烏拉坦適量注射用水活性碳0.1g放置 15min 脫

46、碳加注射用水至900ml，80-90維生素B2 保溫20min室溫，苯甲醇0.1mol/L HCl調(diào)pH5.5-6.0注射 用水全量，10以下放置8h過濾灌封100, 15min流通 蒸氣滅菌。避光操作祈通中西 力求精進128第三節(jié) 輸液(infusion solution)一、概述輸液是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。不得含防腐劑或抑菌劑祈通中西 力求精進129祈通中西 力求精進130二、輸液的分類與質(zhì)量要求(1)分類：電解質(zhì)輸液：補充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡(如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液)營養(yǎng)輸液：用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者(如葡萄糖注射液、氨基酸、

47、脂肪乳酸注射液)膠體輸液：用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓(如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等)含藥輸液(如替硝唑、苦參素等) 。祈通中西 力求精進131(2)質(zhì)量要求：與注射劑基本一致。特別注意：接近人體血液pH值，過高或過低會引起酸堿中毒滲透壓應(yīng)調(diào)節(jié)為等滲或偏高滲，不引起血象變化不得添加任何抑菌劑，并在貯存過程中質(zhì)量穩(wěn)定祈通中西 力求精進132三、輸液的制備基本同注射液生產(chǎn)工藝（一）輸液的制備工藝流程如圖所示：膠塞膜輸液瓶原輔料成品酸堿處理水初洗純水煮沸純水清洗乙醇泡純水洗純水清洗水清洗清潔劑處理水洗純水清洗注射用水精洗注射用水精洗注射用水精洗配制過濾灌裝放膜上膠塞蓋鋁蓋軋口滅菌燈檢貼簽包裝稱量注 射 用

48、 水祈通中西 力求精進133(二)輸液容器的準備1、輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理(玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋)2、附件的處理橡膠塞的質(zhì)量要求：富有彈性及柔軟性；能耐多次穿刺而無碎屑脫落；具有耐溶性；耐高溫滅菌；化學性質(zhì)穩(wěn)定；對藥物或附加劑作用應(yīng)達最低限度；無毒性，無溶血作用。祈通中西 力求精進134四、 輸液的質(zhì)量檢查1、澄明度與微粒檢查2、熱原與無菌檢查3、pH檢查4、含量測定5、滲透壓檢查微孔濾膜過濾，顯微鏡下測定每1ml中， 10m，不得過12個；25m，不得過2個祈通中西 力求精進135祈通中西 力求精進136五.輸液存在的問題及解決方法1、澄明度問題2 、細菌污染3、熱原反應(yīng)：使用一

49、次性的輸液器避免污染；1、澄明度血管栓塞；水腫；靜脈炎； 肉芽腫；過敏或熱原樣反應(yīng)原因工藝操作中的問題膠塞與輸液容器質(zhì)量不好 原輔料質(zhì)量有顯著影響醫(yī)院輸液操作對輸液的污染解決措施層流凈化空氣，微孔濾膜過濾， 聯(lián)動化等提高輸液容器及膠塞質(zhì)量 嚴格控制原輔料的質(zhì)量祈通中西 力求精進1372、細菌污染嚴格滅菌嚴密包裝膿毒癥，敗血癥， 內(nèi)毒素中毒及死亡解決措施盡量減少生產(chǎn)過程中污染原因生產(chǎn)過程中嚴重污染 滅菌不徹底瓶塞不嚴松動，漏氣祈通中西 力求精進138舉例例1葡萄糖注射液50g適量1000ml注射用葡萄糖1%鹽酸注射用水加至制備：葡萄糖煮沸注射用水50-70%加鹽酸調(diào)pH值3.8-4.0加活性炭(

50、0.1%) 15min趁熱濾過 脫碳加水至 足量檢查過濾至澄明灌裝封口115 ,30min熱壓滅菌濃配祈通中西 力求精進139靜脈注射用脂肪乳劑處方：精制大豆油150g精制大豆磷脂15g25g加至 1000ml注射用甘油注射用水制備：大豆磷脂搗碎甘油、注射用水400mlN2，攪 拌至半透明狀大豆油、注射用水N2下勻化多次過濾， 分裝滌綸膜、膠塞加軋鋁蓋預(yù)熱90，121，滅菌 15min浸入熱水，緩緩沖入冷水，逐漸冷卻，4-10貯存。油相乳化劑等滲調(diào)節(jié)劑祈通中西 力求精進140祈通中西 力求精進141第四節(jié) 注射用無菌粉末一、概述1、定義又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水中不穩(wěn)

51、定性藥物，特別是對濕熱敏感 的抗生素及生物技術(shù)藥物。祈通中西 力求精進1422、分類（生產(chǎn)工藝不同）：注射用冷凍干燥制品將灌裝了藥液的安瓿 進行冷凍干燥后封口而得，常見于生物制品。注射用無菌分裝產(chǎn)品將已經(jīng)用滅菌溶劑法 或噴霧干燥法精制而得的無菌藥物粉末在避菌條 件下分裝而得，常見于抗生素。祈通中西 力求精進143注射用原料藥符合藥典要求；粉末無異物、澄明度（配成溶液或混懸 液后觀察）同注射劑；無菌、無熱原；粉末細度或結(jié)晶度適宜，便于分裝。3、質(zhì)量要求：原材料準備分裝、封口 安瓿/小瓶/膠塞滅菌 藥物/輔料無菌制備100級條件滅菌和異物檢查滅菌結(jié)晶法 噴霧干燥法二、注射用無菌分裝產(chǎn)品E青霉素分裝

52、車間不得與 其他抗生素車間輪換生產(chǎn)， 以防交叉污染1、制備流程：能耐熱品種補充滅菌祈通中西 力求精進144祈通中西 力求精進145裝量差異原因：物料流動性差（含水量、吸濕性、晶態(tài)、 粒度、比容、機械設(shè)備性能）；改善流動性澄明度問題原因：原料質(zhì)量、操作過程污染；嚴格控制無菌度問題原因：操作不慎；解決：層流凈化裝置吸潮變質(zhì)原因：膠塞透氣、鋁蓋松動；進行透氣性能測定， 鋁蓋壓緊后蠟封2、分裝工藝可能存在的問題及應(yīng)對措施三、注射用冷凍干燥制品(一) 概述 冷凍干燥：將藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫 低壓條件下，使固體中的冰直接升華從而除去水分的一種 干燥方法。凡是 ，可采用此法制備。優(yōu)點:可避免藥

53、物受高熱而降解 產(chǎn)品質(zhì)地疏松易溶含水量低穩(wěn)定缺點:不能隨意選擇溶劑； 需特殊設(shè)備，成本高祈通中西 力求精進146（二）冷凍干燥原理壓力mmHgA水C當壓力低于4.597mmHg時， 不管溫度如何變化，水只以 固態(tài)或氣態(tài)存在。冰O4.5790.10.0098溫度-50-40 0.01B水蒸氣SW祈通中西 力求精進147XYXZ祈通中西 力求精進148(三)冷凍干燥工藝速凍或慢凍；產(chǎn)品低于共熔點以下10-20 時間 1-3h抽真空，使達0.1mmHg；緩緩加熱使溫度逐漸達到-20預(yù)凍升華干燥再干燥盡可能除去殘余的水溫度根據(jù)制品的性質(zhì)確定一次升華法反復(fù)冷凍升華法升華完成后，溫度升高 至0或室溫祈通中

54、西 力求精進149共熔點(eutectic point) ：是在水溶液冷卻過程 中，冰和溶質(zhì)同時析出結(jié)晶混合物(低共溶混合 物)時的溫度。新產(chǎn)品凍干時，先應(yīng)測出其低共熔點，然后 控制冷凍溫度在低共熔點以下，以保證冷凍干燥 的順利進行。測定低共熔點的方法有熱分析法和電阻法， 熱分析法通過繪制冷卻曲線就可求出。祈通中西 力求精進150冷凍干燥曲線祈通中西 力求精進151(四) 存在的問題和處理方法1、含水量偏高原因：藥液過厚、升華過程供熱不足、真空度不夠、冷凝 溫度偏高措施：采用旋轉(zhuǎn)式冷凍機及其相應(yīng)的方法。2、噴瓶原因：供熱太快、受熱不勻、預(yù)凍不完全措施：控制預(yù)凍溫度在共熔點以下10-20，加熱升華，溫 度不宜超過共熔點。3、產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉等冷凍保護劑，并采取 反復(fù)預(yù)凍法，以改善制品的通氣性。凍干箱擱板控制面板 箱體 (內(nèi)有冷凝器、冷凍機、熱 交換器、真空泵 和閥門、電器控制元件等)祈通中西 力求精進152冷凍干燥工藝四、處方分析及制備注射用輔酶A(coenzyme A)56.