自身免疫和自身免疫病-免疫學(xué)課程PPT課件

1、病 歷 摘 要 1患者：女，30歲，2000年無明顯誘因出現(xiàn)雙手及雙關(guān)節(jié)疼痛，但無紅腫，曾自行治療，癥狀暫時(shí)緩解，1.5年后無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、體溫波動(dòng)在37.440，伴有脫發(fā)，顴部紅斑，皮疹，且日照后加重，抗核糖體抗體陽性，抗Sm抗體陽性。 病 歷 摘 要 2 患者：女，44歲，反復(fù)發(fā)作、進(jìn)行多關(guān)節(jié)包括手指，手，手腕，手肘，肩，膝，腳踝和腳疼痛、腫大，晨僵超過8小時(shí)，易疲勞； 體格檢查：關(guān)節(jié)出現(xiàn)彌散性、對(duì)稱性滑膜炎、皮下結(jié)節(jié)； X線片顯示：手骨關(guān)節(jié)邊緣出現(xiàn)早期病變。 第十五章 自身免疫和自身免疫性疾病 (Autoimmunity & Autoimmune Disease) 第一節(jié) 概述第二節(jié)

2、 自身免疫病的發(fā)病機(jī)制第三節(jié) 自身免疫病的免疫病理第四節(jié) 臨床典型自身免疫病第五節(jié) 自身免疫病診治原則第一節(jié) 概 述(一)基本概念自身免疫（autoimmunity） 是指機(jī)體針對(duì)自身抗原產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。自身免疫?。╝utoimmune disease，AID） 由于自身免疫引起自身組織損傷并表現(xiàn)出臨床癥狀的疾病。自身抗體與自身反應(yīng)性T細(xì)胞 針對(duì)自身組織的免疫應(yīng)答過程中產(chǎn)生抗體和效應(yīng)T細(xì)胞. （二）自身免疫的生理意義維持機(jī)體生理自穩(wěn)作用：通過清除受損 傷組織及其分解產(chǎn)物。免疫調(diào)節(jié)作用：獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)，MHC的限 制性。（三）自身免疫病的共同特征1、病程遷延，發(fā)作與緩解交替2、存在自身抗體和（或）自

3、身反應(yīng)性T細(xì)胞3、自身免疫造成的損傷或功能障礙4、免疫抑制劑治療有一定療效5、女性易感，疾病常有重疊性，有遺傳傾向6、可制造動(dòng)物模型，也可被動(dòng)轉(zhuǎn)移1 按自身抗原分布范圍分類： 器官特異性與非器官特異性2 原發(fā)或繼發(fā)性自身免疫病3 按病程分類：急性局部性/全身性 慢性局部性/全身性（三）自身免疫病的分類第二節(jié) 自身免疫病的發(fā)病機(jī)制 抗原改變 激活免疫活性細(xì)胞 對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答 自身免疫病 免疫系統(tǒng)的異常改變 免疫系統(tǒng)選擇性識(shí)別自身抗原 對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答 自身免疫病 自身抗原性質(zhì)的改變 分子模擬 隱蔽抗原的釋放（一）抗原方面的因素1、自身Ag性質(zhì)的改變：感染、輻射、藥物（A）正常（B）交叉反應(yīng)

4、 旁路激活（C）加入藥物 抗原性質(zhì)改變 旁路激活（2）A 族鏈球菌胞壁/胞膜Ag 人腎小球基底膜 心瓣膜 大腸桿菌 O14 結(jié)腸粘膜 熱休克蛋白（ HSP），是存在一切生物細(xì)胞的高度保守蛋白，其他物種來源（各種病原體）的HSP與人HSP有很大的相似性，感染誘導(dǎo)自身免疫病。 2、分子模擬 3. 隱蔽抗原的釋放 外傷引起交感性眼炎:受傷眼發(fā)病在先，經(jīng)半個(gè)月到一月后另一眼也發(fā)病。發(fā)病機(jī)制：刺傷引起葡萄膜色素抗原釋放 致敏T細(xì)胞，經(jīng)增殖擴(kuò)散 對(duì)另一眼的葡萄膜發(fā)生免疫攻擊（二）機(jī)體免疫功能的異常1、MHC-II類分子異常表達(dá) 某些自身免疫病受累器官細(xì)胞表面異常表達(dá)或高表達(dá)MHC-II類抗原。因此，這些細(xì)

5、胞可能具有向Th細(xì)胞提呈自身抗原的潛能，從而導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。 提呈自身抗原 自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活 自身免疫病2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群異常 * CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞異常 * CD8+CD28-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞異常 * Tr1、Th3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞異常 * NKT細(xì)胞異常 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞異常 不能有效抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞 自身免疫病 如：BALB/c鼠、SLE、EAE、NOD加劇糖尿病等。 Th1和Th2細(xì)胞功能失衡* Th1功能亢進(jìn)某些器官特異型自身免疫?。↖DDM、MS） * Th2功能亢進(jìn)某些器官非特異型自身免疫?。⊿LE）3、協(xié)同刺激分子異常表達(dá) B7分子異常表達(dá) 提供活化信號(hào)2 自

6、身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活 自身免疫病 CTLA-4分子異常表達(dá) 不能抑制活化信號(hào)2 自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞激活 自身免疫病 4、多克隆刺激劑的旁路激活 * 超抗原自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化 * TI抗原自身反應(yīng)性B細(xì)胞活化超抗原激活T細(xì)胞示意圖5、表位擴(kuò)展（epitope spreading） 優(yōu)勢(shì)表位（dominant epitope）：初始接觸免疫細(xì)胞時(shí)刺激免疫應(yīng)答的表位。隱蔽表位(cryptic epitope)：后續(xù)免疫應(yīng)答中刺激免疫應(yīng)答的表位。表位擴(kuò)展：免疫系統(tǒng)對(duì)病原體進(jìn)行持續(xù)性免疫應(yīng)答的過程中，可對(duì)隱蔽抗原表位相繼發(fā)生免疫應(yīng)答。初次應(yīng)答(膜Ag)再次(組蛋白)三次(DNA)抗核抗體（ANA）SL

7、E發(fā)生中的表位擴(kuò)展示意圖6、免疫忽視的打破 免疫忽視（immunological ignorance）：指對(duì)低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。 多克隆刺激劑進(jìn)入、協(xié)同刺激因子和細(xì)胞因子水平異常表達(dá) 打破免疫忽視 引發(fā)自身免疫病7、細(xì)胞凋亡途徑異常 Fas/FasL表達(dá)異常 * 表達(dá)過少 AICD機(jī)制障礙 自身反應(yīng)性T細(xì)胞清除障礙 自身免疫病 * 表達(dá)過多（胰島細(xì)胞） CTL通過Fas/FasL途徑殺傷靶細(xì)胞 （如胰島細(xì)胞） 自身免疫病 如：IDDM、多發(fā)性硬化、橋本氏甲狀腺炎等。AICD機(jī)制抑制T細(xì)胞過度活化CTL表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡活化的CTL表達(dá)FasLFas-FasL相互作用

8、誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡FasL病毒感染的靶細(xì)胞（三）遺傳因素 機(jī)體對(duì)特定自身抗原能否產(chǎn)生應(yīng)答及應(yīng)答的強(qiáng)度受MHC遺傳調(diào)控； 許多基因編碼的免疫分子參與免疫應(yīng)答、免疫耐受、免疫細(xì)胞的凋亡。 * Fas/FasL、IL-2、CTLA-4、 C1、C2、C4遺傳因素-家族史傾向一卵雙生和雙卵雙生發(fā)生同樣疾病的幾率（%） 自身免疫病的名稱 一卵雙生 雙卵雙生 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 32 11 SLE 57 5糖尿病 （胰島素 ） 50 5 甲亢 47 3 多發(fā)性硬化癥 25 2 患自身免疫病的風(fēng)險(xiǎn)一半來自遺傳因素 HLA型別與自身免疫病的關(guān)系HLA-B27強(qiáng)直性脊椎炎 90%#HLA-DR4類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎HLA DR5

9、慢性甲狀腺炎HLA-DR3重癥肌無力晚期強(qiáng)直性脊椎炎患者（三）其他因素1、年齡2、性別3、神經(jīng)-內(nèi)分泌因素第三節(jié) 自身免疫病的免疫病理自身免疫病組織損傷大多由II、III、IV型超敏反應(yīng)所致： 自身抗體介導(dǎo)的組織損傷； 免疫復(fù)合物介導(dǎo)的組織損傷； 自身反應(yīng)性CD8+CTL和Th1細(xì)胞細(xì)胞 及巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷； 自身免疫病患者體內(nèi)主要自身抗體 抗核抗體（ANA） 抗變性IgG、抗體 （類風(fēng)濕因子，RF） 抗磷脂抗體（APL抗體） 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 （ANAC） 第四節(jié) 臨床典型自身免疫病 （一）類風(fēng)濕關(guān)節(jié) （二）系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （三）重癥肌無力 （四）Graves 病 （五）

10、多發(fā)性硬化 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)Rheumatoid arthritis, RA * 以關(guān)節(jié)組織慢性炎癥病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性疾病。 *基本病理改變是滑膜炎，常導(dǎo)致進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞、畸形。 RA 患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷與發(fā)病有關(guān)的主要因素遺傳因素：中國(guó)患者HLA-DR4占42-43%（正常14%）感染因素：80%患者檢出抗EB病毒抗體內(nèi)分泌激素：皮質(zhì)激素減少，抗炎能力RA患者主要免疫學(xué)異常 1.體液免疫：關(guān)節(jié)腔中出現(xiàn)大量漿細(xì)胞；產(chǎn) 生多種自身抗體-RF 2.細(xì)胞免疫：關(guān)節(jié)滑膜中浸潤(rùn)大量T細(xì)胞,以CD4+T細(xì)胞為主 3.細(xì)胞因子：IL-1、IL-6、TNF-類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)損傷關(guān)節(jié)軟骨滑液與滑膜腔滑膜滑膜增厚骨

11、質(zhì)損傷炎性滑液關(guān)節(jié)軟骨受損變薄(a) 健康關(guān)節(jié)(b) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) Systemic lupus erythematosus主要特征： 全身多系統(tǒng)受累，產(chǎn)生多種自身抗體.SLE 患者 病因未明，系多種因素共同作用的結(jié)果：（遺傳、性激素、感染、環(huán)境）。發(fā)病機(jī)制# B細(xì)胞功能亢進(jìn)：血清中出現(xiàn)大量自身抗體，Ag-AbIC參與組織損傷# T細(xì)胞功能異常： T細(xì)胞數(shù)量減少，功能缺陷。NK細(xì)胞毒、IL-4、IL-6 SLE患者血清中常見自身抗體 重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制Graves病的發(fā)病機(jī)制多發(fā)性硬化和實(shí)驗(yàn)變態(tài)性腦炎類型自身效應(yīng)細(xì)胞靶抗原/靶細(xì)胞常 見 疾 病 型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng)抗血細(xì)胞表面 抗原的抗體紅細(xì)胞表面抗原自身免疫性溶血性貧血血小板表面抗原血小板減少性紫癜粒細(xì)胞表面抗原中性粒細(xì)胞減少癥抗細(xì)胞表面受體的抗體TSH受體（激動(dòng)）毒性彌漫性甲狀腺神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿受體（抑制）重癥肌無力胰島素受體（激動(dòng)）低血糖抗細(xì)胞外抗原的自身抗體基底膜型膠原肺出血腎炎綜合癥型超敏反應(yīng)抗核抗體核抗原系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗變性抗體變性IgG類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎CD8CTL胰島細(xì)胞胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）CD4Th1中樞神經(jīng)內(nèi)髓鞘蛋白(MBP)小鼠實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎（EAE），多發(fā)性硬化癥血清中有高水平的丙種球蛋白（