001中二氯乙醇?xì)埩魴z測(cè)報(bào)告

1、SUPORS替硝唑中二氯乙醇?xì)埩魷y(cè)定報(bào)告ReportforDeterminationofResidual2-ChloroethanolOxideinTinidazole實(shí)施部門：注冊(cè)部QR組負(fù)責(zé)人：聶娟報(bào)告日期：2010年11月15日Add.:YuedongRd.,PaojiangIndustrialZone,Shaoxing,Zhejiang312071,P.R.CHINATel.:+86-575-88042728,Fax:+86-575-88040472, HYPERLINK 浙江蘇泊爾制藥有限公司SUPOR替硝唑中二氯乙醇?xì)埩魷y(cè)定報(bào)告ReportforDeterminationofRes

2、idual2-ChloroethanolOxideinTinidazole編號(hào)No.類別Sort質(zhì)量分析管理文件頁碼Page第1頁共6頁方案信息審核：姓名職責(zé)部門簽字及日期NameResponsibilityDepartmentSignature/Date郭秋娟起草人Writtenby注冊(cè)部QR組黃國(guó)泉審核人Reviewedby注冊(cè)部QR組聶娟審核人Reviewedby注冊(cè)部陳霞娟審核人ReviewedbyQA周麗華批準(zhǔn)人ApprovedbyQA生效日期EffectivedateSUPOR替硝唑中二氯乙醇?xì)埩魷y(cè)定報(bào)告ReportforDeterminationofResidual2-Chlor

3、oethanolOxideinTinidazole編號(hào)No.類別Sort質(zhì)量分析管理文件頁碼Page第2頁共6頁目錄ListTOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark14 目的(PURPOSE)3 HYPERLINK l bookmark16 范圍(SCOPE)3 HYPERLINK l bookmark20 職責(zé)(RESPONSIBILITY)3內(nèi)容(CONTENT)341基本信息(BASICINFORMATION34.2分析方法(ANALYTICALMETHOD)5 HYPERLINK l bookmark32 方法驗(yàn)證(METHODVALIDATION)6可接受

4、標(biāo)準(zhǔn)(ACCEPTANCECRITERIA)6 HYPERLINK l bookmark34 專屬性(Specificity)6 HYPERLINK l bookmark36 檢測(cè)限與定量限(LOD&LOQ)7 HYPERLINK l bookmark38 樣品測(cè)定(SAMPLEDETERMINATION)8 HYPERLINK l bookmark40 結(jié)論(CONCLUSION)9SUPOR替硝唑中二氯乙醇?xì)埩魷y(cè)定報(bào)告ReportforDeterminationofResidual2-ChloroethanolOxideinTinidazole編號(hào)No.類別Sort質(zhì)量分析管理文件頁碼Pa

5、ge第3頁共6頁目的（Purpose）檢測(cè)合成起始物料二氯乙醇在替硝唑成品中的存在情況，確定是否需要在替硝唑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包括二氯乙醇的控制項(xiàng)目。PurposeTheGCmethodisdevelopedforthequalitativetestofthestartingmaterial2-ChloroethanolOxidewhichisconsideredasagenotoxicsubstance.Whichhelpustodeterminewhetheritsnecessarytoincludethecontrolof2-ChloroethanolinthespecificationofTi

6、nidazole.范圍（Scope）適用于替硝唑中二氯乙醇的測(cè)定。ScopeApplytotestofthe2-ChloroethanolinTinidazole職責(zé)（Responsibility）QR:負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)的實(shí)施及檢測(cè)結(jié)果的報(bào)告。QA：負(fù)責(zé)報(bào)告的審核及批準(zhǔn)。ResponsibilityQR:Responsiblefortheexperimentimplementationandreportwriting.QA:Responsibleforthereportauditedandapproved.內(nèi)容（Content）基本信息(Basicinformation)概述根據(jù)歐洲藥品管理局(EME

7、A)基因毒性雜質(zhì)限度指南(GuidelineOnTheLimitsOfGenotoxicImpurities)(EMEA/CHMP/QWP/251344/2006)，應(yīng)對(duì)藥品中潛在基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行控制。基于結(jié)構(gòu)警告(structuralalerts)，替硝唑合成起始物料二氯乙醇含有潛在致癌性和/或基因毒性的基團(tuán)：限度(ppm)=TTC“g矢MDDg/天化學(xué)名結(jié)構(gòu)式用途二氯乙醇CIH2CCHOH合成起始物料根據(jù)該指南，在缺少相關(guān)毒理學(xué)資料時(shí)，這些潛在基因毒性雜質(zhì)的限度可按下式計(jì)算：類別Sort質(zhì)量分析管理文件頁碼Page第 頁共6頁浙江蘇泊爾制藥有限公司編號(hào)No.替硝唑中二氯乙醇?xì)埩魷y(cè)定報(bào)告Re

8、portforDeterminationofResidual2-ChloroethanolOxideinTinidazole其中TTC(ThresholdofToxicologicalConcern)為需要毒理學(xué)試驗(yàn)的閾值，為1.5g/天；MDD(MaximalDailyDose)為最大日劑量，替硝唑?yàn)?.0g/天。因此限度為0.75ppm。ContentBasicinformationSummarizeAccordingtotheguidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities(EMEA/CHMP/QWPQWP/251344/2006)，thepotenti

9、algenotoxicsubstanceindrugshouldbecontrolled.Forthestructuralalertsof2-Chloroethanol,ItisconsideredasagenotoxicsubstanceChemicalnamestructureapplication2-ChloroethanolClH2CCH2OHMakethestartingmaterialAccordingtotheguildline,thelimitationofthegenotoxicsubstancecanbecalculatedbythefollowingformulawhen

10、lessoftherelatedmaterialoftoxicology.Limitation(ppm)=口湫如MDDg/dayInwhichTTCistheThresholdoftoxicologicalConcem(1.5pg/day);MDDisthemaximaldailydose,theMDDforTinidazoleis2.0g/day.Sothelimitationof2-Chloroethanolis0.75ppm.4.1.2.儀器設(shè)備儀器名稱型號(hào)編號(hào)說明電子天平XS105QR-003稱量精度為0.01mg氣相色譜儀Agilent7890QR-002分流進(jìn)樣口，F(xiàn)ID檢測(cè)器色譜

11、柱DB-624QR-GC-0130mx0.53mmx3.00pm4.1.2InstrumentEquipmentsnameversionInternalNo.noteElectronicbalanceXS105QR-003Accurateto0.01mgLiquidchromatographAgilent7890QR-002Split-flow,FIDdetectorColumnDB-624QR-GC-0130mx0.53mmx3.00pm浙江蘇泊爾制藥有限公司SUPOR替硝唑中二氯乙醇?xì)埩魷y(cè)定報(bào)告ReportforDeterminationofResidual2-ChloroethanolO

12、xideinTinidazole編號(hào)No.類別Sort質(zhì)量分析管理文件頁碼Page第5頁共6頁4.1.3.試劑試劑名稱級(jí)別批號(hào)來源二氯乙醇工業(yè)級(jí)二氯甲烷分析純060912101天津四友41.3ReagentNameReagentgradeBatchNo.Source2-ChloroethanoltechnicalgradeDichloromethaneAnalyticallypure060912101TianjinSiyou4.2.分析方法(AnalyticalMethod)供試品溶液：稱取替硝唑供試品3.0000g至10mL燒杯中，再精密加入二氯甲烷5mL,超聲5分鐘，過濾，取濾液。(0.6

13、00g/ml)對(duì)照品溶液：精密稱取二氯乙醇20.00mg至含有二氯甲烷5ml的25ml容量瓶中，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻。精密量取1.0ml至100ml容量瓶中，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻。再精密量取1.125ml至20ml容量瓶中，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻。(0.45pg/ml)色譜系統(tǒng)：檢測(cè)器：氫火焰離子化檢測(cè)器(FID)色譜柱：DB-624(30mx0.530mmx3.00pm)柱溫：在50C保持5分鐘，然后以10C/分鐘的速率升至100C，保持5分鐘后運(yùn)行：在240C保持5分鐘,載氣：氮?dú)饬魉伲?5cm/s進(jìn)樣口溫度：140C檢測(cè)器溫度：260C分流比：1：1測(cè)定法：分別取對(duì)照品溶

14、液及供試品溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖。供試溶液進(jìn)樣記錄的色譜圖中不得出現(xiàn)與對(duì)照品溶液進(jìn)樣記錄的色譜圖中二氯乙醇對(duì)應(yīng)的色譜峰。4.2.MethoddescriptionTestsolution:Transfer3.0000gofTinidazoletoa10-mlbeaker,add5.0mlofDichloromethaneandsonicateinanultrasonicbathfor5minandfilter,usethefiltrateasthetestsolution.類別Sort質(zhì)量分析管理文件頁碼Page第 頁共6頁浙江蘇泊爾制藥有限公司編號(hào)No.替硝唑中二氯乙醇?xì)埩魷y(cè)定報(bào)告Report

15、forDeterminationofResidual2-ChloroethanolOxideinTinidazole(0.600g/ml)Referencesolution:Transfer20.0mgof2-Chloroethanoltoa25-mlvolumetricflaskcontaining5mlofDichloromethaneanddiluteto25.0mlwiththesamesolvent.Dilute1.0mlofthissolutionto100.0mlwithDichloromethane,Dilute1.125mlofthissolutionto20.0mlwith

16、Dichloromethaneandmixwell.(0.45yg/ml)GCcondition:Detector:Column:FIDDB-624(30mx0.53mmx3.00ym)Columntemperature:Maintainfor5minat50C,attherateof10C/minto100C,maintainfor5minat100CPostrun:Maintainfor5minat240CCarriergas:Flowrate:NitrogenforchromatographyR35cm/sInjectionporttemperature:140CDetectortemp

17、erature:260CSplitratio:1:1Testprocedure:Injectthereferencesolutionandtestsolutionrespectivelyandrecordthechromatogram.Inthechromatogramobtainedwiththetestsolution:thereshouldbenotanypeakcorrespondstothatof2-Chloroethanoloxideinthechromatogramobtainedwithreferencesolution.4.3.方法驗(yàn)證(Methodvalidation)4.

18、3.1.接受標(biāo)準(zhǔn)CAcceptancecriteria)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)專屬性二氯乙醇與相鄰峰的分離度不得低于2.0O定量限不得過0.7ppm檢測(cè)限不得過0.2ppm。4.3Methodvalidation431ValidationacceptancecriteriaItemsAcceptanceCriteriaSpecificityTheresolutionbetween2-Chloroethanoloxidepeakandadjacentpeakisnotlessthan2.0.QuantitationlimitNotmorethan0.7ppmSUPOR替硝唑中二氯乙醇?xì)埩魷y(cè)定報(bào)告Repo

19、rtforDeterminationofResidual2-ChloroethanolOxideinTinidazole編號(hào)No.類別Sort質(zhì)量分析管理文件頁碼Page第7頁共6頁DetectionlimitNotmorethan0.2ppm專屬性(Specificity)簡(jiǎn)述專屬性由相鄰色譜峰之間的分離度來說明，二氯乙醇與相鄰色譜峰的分離度不得低于2.0。溶液配制空白溶液：二氯甲烷。樣品溶液：稱取替硝唑供試品3.0013g至25mL燒杯中，再精密加入二氯甲烷5mL，超聲5分鐘，過濾，取濾液。(0.60026g/ml)二氯乙醇儲(chǔ)備溶液：精密稱取二氯乙醇20.57mg至含有二氯甲烷5ml的25

20、ml容量瓶中，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻。精密量取1mL至100ml容量瓶中，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻。(8.228g/mL)二氯乙醇對(duì)照溶液：精密量取二氯乙醇儲(chǔ)備溶液1.125ml至20ml容量瓶中，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻。(0.4628|jg/mL)分離度測(cè)試溶液：稱取替硝唑3.0015g至25mL燒杯中，再精密加入上述二氯乙醇對(duì)照溶液5ml，超聲5分鐘，過濾，取濾液。(塞克硝：0.6003|jg/ml;二氯乙醇：0.4628pg/ml)進(jìn)樣序列進(jìn)樣次序溶液名稱進(jìn)樣次數(shù)1空白溶液12樣品溶液13二氯乙醇對(duì)照溶液14分離度測(cè)試溶液1測(cè)試結(jié)果化合物名稱保留時(shí)間(min)分離度溶劑中的雜質(zhì)

21、19.888/二氯乙醇10.2733.40溶劑中的雜質(zhì)211.82412.14結(jié)論：在該色譜條件下，二氯乙醇與相鄰色譜峰完全分離，分離度大于2.0。檢測(cè)限與定量限(LOD&LOQ)簡(jiǎn)述檢測(cè)限是指被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低量；定量限是指被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量。檢測(cè)限和定量限可用信噪比法測(cè)定。信噪比約為3：1時(shí)的濃度為檢測(cè)限；信噪約比為10:1時(shí)浙江蘇泊爾制藥有限公司浙江蘇泊爾制藥有限公司SUPOR替硝唑中二氯乙醇?xì)埩魷y(cè)定報(bào)告ReportforDeterminationofResidual2-ChloroethanolOxideinTinidazole編號(hào)No.類別Sort質(zhì)量分析管理文件頁碼Page第8頁共6頁的濃度為定量限。信噪比可按下式計(jì)算：HS/N=-h其中：H目標(biāo)組分的峰高；h為空白運(yùn)行記錄的色譜圖中測(cè)得的的背景噪音。溶液配制定量限預(yù)測(cè)溶液：移取