制劑處方工藝變更研究思路2

1、某藥物分散片【申請事項(xiàng)】 生產(chǎn)無法放大申請?zhí)幏阶兏?問題：工藝不易控制 顆粒流動相差 壓片粘沖 崩解時(shí)間3min以上1 變更及分析原填充劑得到顆粒流動性差，改用流動性好的 輔料替代。為解決粘沖的問題，加入硬脂酸鎂適量。崩解劑有一定的引濕性，減少其用量；減少微 晶纖維用量。制粒溶劑采用水可能影響親水性崩解劑的特 性，改用乙醇制粒。 修改前后的處方存在明顯差異！ 2 藥物為水不溶性藥物，改用乙醇制粒對晶型有無影響？ 粉末X線衍射圖譜與原片劑圖譜基本一致。 對藥物溶出行為的影響？ 處方及工藝變更前后樣品溶出曲線基本一致 有關(guān)物質(zhì)變化情況？ 無明顯變化 穩(wěn)定性情況？ 處方及工藝后三批樣品室溫放置19個(gè)

2、月基本穩(wěn)定。經(jīng)與原穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)資料比較，有效期與原產(chǎn)品一致（二年）。 生物等效性情況？ 人體生物等效性實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示變更前后產(chǎn)品生物等效。 3 DT滴眼液【申請事項(xiàng)】變更處方 卡泊姆934P卡泊姆974P 增加防腐劑硼酸和NLS修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合態(tài)DT量降低30，游離態(tài)物增加【重點(diǎn)關(guān)注】 本品為DT與離子交換樹脂結(jié)合，降低了眼睛刺激，藥物緩釋提高療效。變更處方引起結(jié)合態(tài)DT減少，游離態(tài)DT產(chǎn)品藥代動力學(xué)行為改變？眼睛刺激改變？（新輔料NLS臨床前安全行資料）臨床療效改變？藥學(xué)方面改變？ 4【研究工作】說明了處方變更原因及對產(chǎn)品的影響 （NLS、硼酸、pH調(diào)節(jié)劑等離子強(qiáng)度變化引起游離DT增加）變更前

3、后產(chǎn)品質(zhì)量比較(pH、游離/結(jié)合DT、粘度)三批產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告書及復(fù)核報(bào)告三批中試產(chǎn)品40/RH/75加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月及25 24個(gè)月穩(wěn)定性資料，有效期二年NLS臨床前安全性研究資料（包括家兔眼局部刺激實(shí)驗(yàn)及 長期毒性實(shí)驗(yàn)） 5DT滴眼液部刺激性實(shí)驗(yàn)國外臨床研究 提示變更前后兩種產(chǎn)品臨床不良反應(yīng)輕微，均有較好的安全性。 提示變更前后兩種產(chǎn)品臨床療效相當(dāng) 綜合分析，變更輔料后產(chǎn)品國內(nèi)使用有效性與變更前產(chǎn)品無明顯差異，安全性可以接受。 6 MZQ緩釋片【申請事項(xiàng)】 變更處方及制備工藝微晶纖維用量由202mg改為207mg II類變更緩釋顆粒包衣材料乙基纖維素用量由10-20mg改為6-9mg III類

4、變更【研究工作】變更前后三批產(chǎn)品釋放比較研究變更后三批產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告書及復(fù)核報(bào)告變更后三批中試產(chǎn)品40/RH75加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月及25/RH60放置12個(gè)月，并與原產(chǎn)品進(jìn)行了比較，支持有效期三年。 7【研究工作（續(xù)）】？EC是控制本品藥物釋放的關(guān)鍵輔料，用量改變是否需要進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)？用水制粒顆粒表面比水/異丙醇制粒光滑，根據(jù)顆粒表面積測定結(jié)果減少EC用量，實(shí)際顆粒單位面積上EC量沒有改變。pH1.0、pH2.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四種釋放介質(zhì)中新舊產(chǎn)品藥物釋放曲線基本一致。主要作用機(jī)制為對潰瘍組織的局部作用。 8討 論 當(dāng)變更對藥品產(chǎn)生顯著影響時(shí)，通過體外質(zhì)量比較性研究等可能

5、無法判定變更后產(chǎn)品的等效性，需考慮進(jìn)行相關(guān)生物方面研究工作。 對于非治療指數(shù)窄的藥物，一般只有以下情況可以考慮申請免除生物等效性研究。 根據(jù)劑型特點(diǎn)、輔料的性質(zhì)、藥物性質(zhì)等因素，可以考慮免除生物等效性研究 口服固體制劑某些情況下，通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)工作及資料的支持，可以考慮免除生物等效性研究。 9一般可以考慮免除生物等效性研究的情況1、簡單的靜脈注射用水溶液（靜脈給藥注射液、輸液），但不包括微束、脂質(zhì)體等“復(fù)雜”的注射用水溶液。2、簡單的肌肉注射或皮下注射水溶液，處方中輔料變更應(yīng)不影響藥物吸收行為。3、人工淚液、潤滑劑、灌洗液及漂洗液等一般不認(rèn)為含有藥理活性成分的簡單或復(fù)雜溶液。4、不含有可能顯著影

6、響產(chǎn)品在胃排空或吸收的輔料的非混懸型口服溶液5、活性物質(zhì)僅在局部發(fā)揮作用，無全身吸收的6、血液透析液或腹透析液7、維生素類制劑，消化酶類制劑 根據(jù)劑型、輔料和藥物性質(zhì)等綜合考慮！ 注意：10快速溶出-保證體內(nèi)溶出不會成為吸收的限速步驟高溶解性-保證藥物的溶解性不會限制藥物溶出，進(jìn)而影響體內(nèi)藥物吸收高滲透性-保證藥物在一定的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間內(nèi)在小腸內(nèi)可以被完全吸收 溶出（制劑）溶解性（藥物）滲透性（藥物）普通口服固體制劑免除生物等效性研究的一般考慮11對于高溶解性/高滲透性的藥物，藥物體內(nèi)吸收的限度步驟主要是胃排空速率。如果藥物在制劑中快速溶出（15min85），其溶出速度同胃排空速率相比要快時(shí)，藥物體

7、內(nèi)吸收速度與程度不會依賴于胃排空過程。 只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料，如變更前后溶出行為相似，一般可以考慮免除生物等效性研究。 12 對于低溶解性/高滲透性的藥物，藥物溶出過程可能是體內(nèi)吸收的限速步驟。 此類藥物可能建立明確的體內(nèi)外相關(guān)。如果藥物已有明確的體內(nèi)外相關(guān)，也可考慮免除生物等效性研究。 對于高溶解性/低滲透性的藥物，建立明確的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系比較困難。 13緩釋、控釋及腸溶等特殊釋放口服固體制劑 變更對藥品有顯著影響的，一般需考慮進(jìn)行生物等效性等研究。 只有存在明確的體內(nèi)外相關(guān)的條件下，方可考慮免除生物等效性研究。 在變更各項(xiàng)研究工作的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥品處方、生產(chǎn)工藝等具體變更情

8、況和程度，對變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響進(jìn)行綜合分析，對免除生物等效性研究的依據(jù)進(jìn)行全面闡述。 14 III類變更重要！ I類變更 II類變更15重要！變更類變更具體情況符合前提條件按類變更進(jìn)行研究類變更變更前后產(chǎn)品等同類變更是是是否否否研究變更對藥品的影響評估變更前后產(chǎn)品的等同或等效變更研究不是對號入座 16制劑生產(chǎn)工藝變更通常與處方變更緊密關(guān)聯(lián)。 制劑生產(chǎn)設(shè)備的改變 生產(chǎn)工藝的改變 生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限底的改變對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響 I類變更 對產(chǎn)品品質(zhì)影響較小II類變更 證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響III類變更 證明對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生負(fù)面影響 17I類變更（1）具體變更

9、情況生產(chǎn)設(shè)備 運(yùn)送輔料的非自動或非機(jī)械性設(shè)備變更為自動或機(jī)械性設(shè)備非無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備生產(chǎn)過程 增加質(zhì)量控制方法嚴(yán)格控制限度因?yàn)樗幤飞a(chǎn)過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性問題而進(jìn)行的上述變更不屬于此范疇 18前提條件藥品生產(chǎn)工藝沒有改變。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。 研究驗(yàn)證工作1說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過程控制情況。2 對樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。 19 I類變更（2） 具體變更情況片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更增加

10、、刪除或修改印子、標(biāo)記等 前提條件 藥物溶出或釋放行為沒有改變。 研究驗(yàn)證工作1說明變更的原因及具體變更情況2對樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限 于制劑外觀。 20 I類變更（3） 具體變更情況普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更 前提條件除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。藥物溶出或釋放行為沒有改變。 21研究驗(yàn)證工作1說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過程控制情況。2對樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。 3對至少一批樣品變更前后藥物溶出/釋放行為進(jìn)行比較。4必要時(shí)，對變更

11、后產(chǎn)品在穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)┢谠黾哟嗨槎鹊软?xiàng)目考察。 22II類變更：生產(chǎn)設(shè)備 具體變更情況無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更 23前提條件藥品生產(chǎn)工藝沒有根本性改變。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。 涉及無菌產(chǎn)品時(shí)，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)影響產(chǎn)品的無菌性能。 24研究驗(yàn)證工作1說明變更的原因及具體變更情況。2對變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證研究。對 于無菌制劑，工藝驗(yàn)證研究還包括對無菌生產(chǎn)、 滅菌過程

12、的驗(yàn)證研究。3對變更前后樣品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明 變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收 和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。4樣品檢驗(yàn)5對至少1-3批樣品進(jìn)行3-6個(gè)月加速試驗(yàn)及長期 留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。 25 II類變更 具體變更情況口服固體制劑 物料混合過程的混合時(shí)間及混合速度等變更半固體制劑 混合過程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變更水相與油相混合過程的變更無菌制劑 （1）取消生產(chǎn)中間過程的濾過環(huán)節(jié)，只采用最終滅菌處理（2）變更無菌生產(chǎn)過程的濾過參數(shù) （包括流速、壓力、時(shí)間、或體積， 但濾過材料或孔徑不變）等。 前提條件 同生產(chǎn)設(shè)備II類變更

13、 研究驗(yàn)證工作 同生產(chǎn)設(shè)備II類變更 26II類變更（3） 具體變更情況 緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更 前提條件變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。 27研究驗(yàn)證工作1說明變更的原因及具體變更情況。2對變更前后樣品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。3樣品檢驗(yàn) 28 III類變更 具體變更情況 藥品生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的 口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相?干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰?/p>

14、干燥或相反 可能影響制劑控釋或緩釋特性的變更 可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的變更，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的變更 29無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌性能的變更滅菌方法，包括從熱壓滅菌、蒸汽滅菌中的一種變更為另一種，也包括將產(chǎn)品無菌濾過或無菌處理制備工藝更為最終滅菌處理等。增加、刪除或替代原滅菌步驟。用不同操作原理的滅菌設(shè)備替代原滅菌設(shè)備。（4）在原無菌生產(chǎn)線中增加可以接觸到的材料與原生產(chǎn)線設(shè)備不一致?；驈脑瓱o菌生產(chǎn)線中刪除生產(chǎn)設(shè)備。變更無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)。使用不同容量的設(shè)備增加或替代原有凍干設(shè)備，但該設(shè)備與原凍干設(shè)備操作參數(shù)不同。 30研究驗(yàn)證工作1、說明藥品生產(chǎn)變更的原因

15、及詳細(xì)變更情況。通過進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究證明工藝變更的合理性，詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過程控制情況。2、對變更后生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證（參照有關(guān)原則進(jìn)行）無菌制劑注意對無菌生產(chǎn)、滅菌過程進(jìn)行驗(yàn)證。3、根據(jù)藥品生產(chǎn)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變更前后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明生產(chǎn)工藝變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。 31研究驗(yàn)證工作4、對三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)5、對變更后至少1-3批樣品進(jìn)行3-6個(gè)月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定情況進(jìn)行比較。6、對

16、于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和緩釋/控釋制劑，此類變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。如申請免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。 32某藥物膠囊【申請事項(xiàng)】 獲準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不適應(yīng)大生產(chǎn)，申請更改生產(chǎn)工藝。 33【研究工作】 1 變更工藝研究：采用新工藝顆粒流動性改善（休止角） 制粒后需在80烘干，考察結(jié)果證明工藝條件對雜質(zhì)無影響。2 變更前后三批產(chǎn)品藥物溶出曲線比較結(jié)果基本一致。3變更前后三批樣品室溫放置12個(gè)月穩(wěn)定。4三批樣品經(jīng)檢驗(yàn)符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 34嗎氯貝胺膠囊【申請事項(xiàng)】 修改處方及生產(chǎn)工藝。原工

17、藝：粉末直接分裝，物料流動性差， 裝量差異較難控制現(xiàn)工藝：取消輔料硬脂酸鎂，40乙醇濕法制粒罐裝。 處方刪除硬脂酸鎂，對產(chǎn)品質(zhì)量不會產(chǎn)生顯著影響。 生產(chǎn)工藝改為濕法制粒有其合理性，但嗎氯貝胺存在多晶型問題，工藝改變是否引起晶型改變？ 35【研究工作】1 對本品原料藥及三批制劑X-衍射對比研究顯示，膠囊中的嗎氯貝胺與原料藥晶型一致。2 對變更前后三批產(chǎn)品溶出行為進(jìn)行了比較研究，結(jié)果基本一致。3 變更后三批產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)，符合原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4變更后三批產(chǎn)品室溫放置12個(gè)月穩(wěn)定。 36某藥物膠囊【申請事項(xiàng)】修改處方及制備工藝37【研究工作】與進(jìn)口產(chǎn)品溶出曲線基本一致變更處方及工藝后三批樣品室溫留樣30

18、個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，支持2年的有效期。與進(jìn)口產(chǎn)品臨床生物等效關(guān)聯(lián)變更研究工作按各項(xiàng)變更研究基本思路分別進(jìn)行研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進(jìn)行IIIII IIIIIII III 38 常見問題分析資料7處方及工藝研究說明處方變更情況，相關(guān)研究資料，相應(yīng)的制備工藝等。變更處方無研究過程 資料9質(zhì)量研究資料質(zhì)量比較性研究資料，如溶出、釋放比較研究實(shí)驗(yàn)，有關(guān)物質(zhì)比較研究，粒度及分布比較研究等未提供，或未提供充分的比較性研究資料未提供標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)檢查方法的驗(yàn)證資料 39 常見問題分析資料10標(biāo)準(zhǔn)修訂情況及起草說明未提供新標(biāo)準(zhǔn)及修訂起草說明資料12使用的新輔料來源及藥用標(biāo)準(zhǔn)未提供新輔料來源、標(biāo)準(zhǔn)資料14穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)資