第42章 抗瘧藥ppt課件

1、第42章 抗瘧藥Antimalarial drugs蔣建敏 中山大學藥學院藥理與毒理學實驗室.簡 介 在舊中國寄生蟲病是常見病由于經濟開展，人民生活程度提高，我國寄生蟲病發(fā)病率曾經明顯下降藥物的市場份額占比例愈來愈小1998年14個大城市，19個中、小城市居民患寄生蟲并死亡率為0.31，位次17位；鄉(xiāng)村居民分別為1.17和16位。.寄生蟲病分類 原蟲 病 蠕蟲病瘧疾利什曼病阿米巴病吸蟲病絲蟲病線蟲病.概述抗瘧藥antimalarial drugs是用于預防或治療瘧疾的藥物。瘧疾是瘧原蟲所引起的寄生蟲病,由按蚊傳播.臨床上以反復發(fā)作的寒戰(zhàn)、高熱、出汗、脾臟腫大、貧血為主要特點。惡性瘧亦可進犯大腦

2、,引起頭痛、譫妄、昏迷、抽搐等危險發(fā)作，嚴重者可危及生命腦型。.傳 播 瘧 疾 的 黑 斑 蚊.第一節(jié) 瘧原蟲生活史與抗瘧藥的作用環(huán)節(jié). 致病瘧原蟲主要有間日瘧原蟲、三日瘧原蟲和惡性瘧原蟲，他們分別引起間日瘧、三日瘧和惡性瘧。不同生長階段的瘧原蟲對抗瘧藥敏感性不同，因此了解瘧原蟲的生活史以及抗瘧藥作用環(huán)節(jié)，將能更好地發(fā)揚抗瘧藥的作用。. 瘧原蟲的生活史可分為：雌性按蚊體內進展的有性生殖階段人體內進展的無性生殖階段.1.按蚊體內的有性生殖階段當雌性按蚊叮咬帶有瘧原蟲配子體的人血后,把病人血中雌雄配子體吸入蚊胃,二者經成熟分裂變?yōu)榇菩圩?二者結合構成合子,繼續(xù)發(fā)育為中合子,后分裂為子孢子,進入蚊唾

3、液腺內,成為感染性按蚊,這種蚊再度叮咬人體,就可將子孢子注入體內,進展無性生殖.2.人體內無性生殖階段(1)原發(fā)性紅細胞外期(原發(fā)性紅外期) 子孢子進入人體,在血液中停留半小時后,即迅速侵入肝細胞,進展裂體增殖,構成大量裂殖子,最后肝細胞破裂,放出裂殖子,進入紅細胞,為原發(fā)性紅細胞外期,這一時期是瘧疾感染的病因,為埋伏期.乙胺嘧啶對此瘧原蟲有效，可作為病因性預防藥。.2.人體內無性生殖階段(2)繼發(fā)性紅細胞外期(繼發(fā)性紅外期) 近期研討證明，繼發(fā)性紅外期是由于遺傳學上遲發(fā)型子孢子所致，在原發(fā)性紅外期，遺傳學上的速發(fā)型子孢子很快完成裂體增殖，從肝細胞釋放，進入紅細胞內期，而遲發(fā)型子孢子那么在相當

4、長的時間內處于休眠形狀稱休眠子，然后才完成裂體增殖，進入紅細胞內，引起間日瘧復發(fā)。能殺滅繼發(fā)性紅外期的藥物如伯氨奎，有根治間日瘧的作用。.2.人體內無性生殖階段(3)紅細胞內期(紅內期) 從肝細胞釋放的裂殖子,入紅細胞后發(fā)育為小滋養(yǎng)體(環(huán)狀體) 、大滋養(yǎng)體、裂殖體,最后紅細胞破裂,釋放出裂殖子,后者又可反復侵入其它紅細胞,反復增殖過程.經過數次增殖以后, 和具有一定數目的裂殖子紅細胞大量破裂,產生的代謝產物和紅細胞碎片能刺激機體引起寒戰(zhàn),高熱,出汗等病癥,既引起瘧疾的發(fā)作.對此期瘧原蟲有殺滅作用的藥物如氯奎,奎寧,青蒿素等,可控制病癥發(fā)作.雌雄配子體:瘧原蟲在紅細胞內,經過假設干裂體增殖后,由

5、于體內免疫力的添加或藥物治療不利其生殖,部分紅細胞裂殖子不再發(fā)育為裂殖體,而分化為雌雄配子體.這期并無病癥,但假設被叮咬吸入蚊胃那么可進展有性生殖,使瘧原蟲得以傳代,成為瘧疾流行傳播的根源.乙氨嘧啶伯氨奎氯奎,奎寧伯氨奎.Life Cycle.第二節(jié) 常用抗瘧藥及其分類.常用抗瘧藥 1.主要用于控制病癥的抗瘧藥氯喹chloroquine奎寧quinine甲氟喹mefloquine青蒿素artemisinin 蒿甲醚artemether青蒿琥酯artesunate雙氫青蒿素dihydroartemisinin咯萘啶pyronaridine苯芴醇benflumetol.2. 主要用于阻止復發(fā)和傳播

6、的抗瘧藥 伯氨喹primaquine 3. 主要用于病因性預防的抗瘧藥 乙胺嘧啶pyrimethamine 磺胺類和砜類常用抗瘧藥 .一. 主要用于控制病癥的抗瘧藥此類藥物是主要殺滅紅細胞內期瘧原蟲的藥物.氯 喹chloroquine .【體內過程】吸收: 口服吸收快而完全35h血藥濃度達頂峰。分布: 廣泛分布于肝、脾、腎、肺等組織，腦和脊髓相對較少。在紅細胞內濃度比血漿濃度高1020倍，而感染瘧原蟲的紅細胞內濃度又比正常紅細胞內高出約25倍。代謝: 大部分藥物經肝代謝。代謝產物去乙基氯奎仍有抗瘧作用排泄: 1025以原形藥經腎排泄；氯化銨酸化尿液可加速藥物排泄。 .【作用與用途】1.抗瘧作用

7、:對紅細胞內期的裂殖體有強大的殺滅作用-控制病癥 特點:作用快、效能強、作用耐久、排泄慢 臨床上用于良性瘧的急性發(fā)作,控制病癥,對于良性瘧不能根治,但由于作用耐久,故能延遲良性瘧的復發(fā),能根治惡性瘧.【作用機理】(1)主要是與DNA結合,抑制DNA復制及RNA的轉錄,并使RNA斷裂:氯喹啉環(huán)上帶負電的7-氨基與DNA的鳥嘌呤上的2-氨基之向產生靜電吸引,把氯喹插入DNA雙螺旋之間,構成穩(wěn)定而不易解聚的DNA-氯喹復合物,抑制DNA復制與RNA的轉錄,并使RNA斷裂,干擾瘧原蟲的繁衍.【作用機理】(2)氨基酸供應缺乏:瘧原蟲在紅細胞內,主要依托其蛋白分解酶,將宿主的血紅蛋白分解獲得所需的氨基酸.

8、氯喹為堿性藥物,進入瘧原蟲體內后那么改動紅細胞內pH使pH增大,呵斥對瘧原蟲蛋白分解酶的不利環(huán)境,血紅蛋白分解減少,氨基酸供應缺乏,瘧原蟲生長受抑,干擾攝食機制.【作用與用途】2.對其他寄生蟲的作用:殺滅溶組織阿米巴滋養(yǎng)體治療腸外阿米巴病.可用于甲硝唑治療無效或忌諱的阿米巴肝炎或肝膿腫。3.免疫抑制造用:對本身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、紅斑性狼瘡、腎病綜合癥有一定作用.由于用藥量大，易引起毒性反響。.【不良反響】1.治療量可引起惡心、嘔吐、腹瀉及頭昏、頭痛、皮膚瘙癢、皮疹等反響，停藥后可消逝。2.長期大劑量用藥可引起視力模糊、白細胞減少、心律失常等，嚴重者可因急性中毒呼吸衰竭而致死。3.葡萄

9、糖-6-磷酸脫氫酶G-6-PD缺乏患者可產生溶血和精神病癥。4.本品有致畸作用，孕婦忌用。.奎 寧quinine奎寧是一種植物金雞納樹皮中提出的生物堿,是古老的治瘧藥,現主要用于腦型瘧疾抗瘧作用及臨床運用 對各種瘧原蟲的紅細胞內期滋養(yǎng)體有殺滅作用.(作用弱,效果差,毒性大) 主要用于耐藥惡性瘧,尤其嚴重腦型瘧疾.不良反響1.金雞納反響:惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、視力減退、暫時性耳鳴2.心肌抑制造用:降低心肌收縮力,減慢傳導和延伸心肌不應期,靜注血壓下降和致死性心律失常3.特異質反響:少數惡性瘧用小量奎寧產生急性溶血,發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嘔吐、背痛、黑尿、急性腎功能衰竭4.子宮興奮作用:奎寧對妊娠子宮

10、有興奮作用,可加強節(jié)律性收縮,孕婦忌用5.中樞神經抑制:微弱的解熱鎮(zhèn)痛,也可引起頭暈、精神不振.青蒿素artemisinin是菊科植物黃花蒿全草中提取分別的一種倍半萜內酯化合物,是一種新型的高敏、速效、低毒的抗瘧藥.對紅細胞內期滋養(yǎng)體有殺滅作用.用于治療間日瘧和惡性瘧,可透入血腦屏障,臨床用于治療間日瘧和惡性瘧,尤其對抗氯喹的惡性瘧及腦型惡性瘧均有顯著效果.最大缺陷是復發(fā)率高.黃花蒿青 蒿 .蒿甲醚artemether為青蒿素的12-甲基二氫衍生物,為澄明的油針劑,作用強于青蒿素,近期復發(fā)率較青蒿素低.不良反響少見,偶見四肢麻木和心動過速.二. 主要用于控制復發(fā)和傳播的抗瘧藥 .伯氨喹prim

11、aquine .伯氨奎是控制復發(fā)和傳播的首選藥【藥理作用和臨床運用】1.對良性瘧繼發(fā)性紅外期的瘧原蟲有殺滅作用，用于控制良性瘧的復發(fā)，與氯喹合用可根治良性瘧。2.殺滅人體血液中的各種瘧原蟲配子體，用于控制瘧疾的傳播。作用特點：因代謝速度快，故作用維持時間短。對紅內期無效，不能控制瘧疾臨床病癥的發(fā)作。.作用機理伯氨喹在體內轉化為有代謝活性的喹啉二醌，其構造與輔酶Q 類似，能抑制輔酶Q 的活性，阻斷瘧原蟲線粒體內的電子傳送，從而抑制瘧原蟲的氧化磷酸化過程。另外伯氨喹的代謝產物有很強的氧化作用，可干擾NADP復原，從而影響紅細胞外期瘧原蟲的代謝. 【體內過程】口服吸收快，2 h內血藥濃度達頂峰，分布

12、廣泛，以肝中濃度較高。藥物在體內代謝完全，代謝產物由尿中排出，t1/2為36 h。有效血藥濃度維持時間短，需每天給藥。 .不良反響不良反響嚴重，治療量可引起頭昏、惡心、嘔吐、腹痛等反響；先天性紅細胞6-磷酸葡萄糖脫氫酶G6PD缺乏的特異質病人可發(fā)生急性溶血性貧血及高鐵血紅蛋白血癥，出現紫紺、胸悶、缺氧等嚴重的毒性反響。緣由是伯氨喹在體內代謝成氧化性較強的喹啉醌衍生物能與紅細胞膜或某些巰基酶發(fā)生氧化作用而出現溶血。正常情況下NADP在G6PD作用下生成NADPH，后者與谷胱甘肽復原酶的共同作用下使氧化型的谷胱甘肽GSSH轉變成復原型谷胱甘肽GSH。.不良反響GSH對紅細胞膜、血紅蛋白及某些含巰基

13、的酶基有維護作用，使紅細胞免受氧化物的氧化而破壞。而先天性G6PD缺乏的病人不能迅速補充NADPH，導致GSH缺乏,不能維護紅細胞膜而溶血。另一方面伯氨喹使高鐵血紅蛋白不能復原為血紅蛋白，引起高鐵血紅蛋白血癥。.三. 主要用于預防的抗瘧藥 .乙胺嘧啶pyrimethamine .乙胺嘧啶是病因性預防的首選藥【藥動學】口服吸收緩慢而完全，46 h血藥濃度達頂峰，主要分布在腎、肺、肝和脾等組織。消除緩慢，代謝產物主要經腎排泄，t1/2為35天。. 殺滅速發(fā)型子孢子，作用耐久病因性預防 抑制蚊體內的孢子增殖阻斷傳播 抑制未成熟裂殖體 對成熟裂殖體無效 機制：抑制二氫葉酸復原酶 不良反響：皮疹、巨細胞

14、性貧血、致畸 磺胺類和砜類：抑制二氫葉酸合成酶病癥控制起效慢 .抗瘧藥運用原那么 發(fā)作期：氯喹 + 伯氯喹 休止期：乙胺嘧啶 + 伯氨喹 病因性預防：乙胺嘧啶 病癥抑制性預防：氯喹 腦型瘧：磷酸氯喹/二鹽酸奎寧/青蒿素類 + 糖皮質激素注射給藥 耐氯喹惡性瘧：奎寧/甲氟喹/青蒿素類.復習思索題1. 常用抗瘧藥分類及其代表藥物。2. 氯喹與乙胺嘧啶抗瘧作用機制?3. 奎寧的主要不良反響有哪些？.第43章 抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥蔣建敏 博士 中山大學藥學院藥理與毒理學實驗室.第一節(jié) 抗阿米巴病藥Amebicides.一.痢疾阿米巴生活史簡介阿米巴病是由溶組織內阿米巴原蟲感染所致.阿米巴生活史包括

15、:包囊、小滋養(yǎng)體、大滋養(yǎng)體三過程. 包囊隨糞便排出,污染水源和食物,人經口吞食包囊,經胃到達小腸,在小腸下段經胰酶作用脫囊構成小滋養(yǎng)體,在結腸內與腸道菌叢共生.當機體抵抗力下降時,小滋養(yǎng)體可借其偽足和溶組織酶的作用,浸入腸壁構成大滋養(yǎng)體,破壞腸壁構成潰瘍,引起急性阿米巴痢疾,如不及時治療可變?yōu)槁?腸內大滋養(yǎng)體還可侵入腸粘膜下層血管經門靜脈到肝,引起肝膿瘍或隨血流轉移到肺、腦,引起肺、腦膿瘍.發(fā)病原理包 囊入口 小腸下段脫 囊小滋養(yǎng)體包 囊排出體外直腸大滋養(yǎng)體盲腸、升結腸或乙狀結腸、直腸腸阿米巴病腸外阿米巴病.大滋養(yǎng)體直徑為2060 mm，偶可達6090 mm，內外質分界明顯，活動力加強，構成

16、偽足，有吞噬功能.flask-shaped ulcer.肝阿米巴：鹽水中活體阿米巴滋養(yǎng)體。HE1000。.肝膿腫棘阿米巴性角膜潰瘍. 從溶組織阿米巴的生活史可知,包囊是傳播的根源,滋養(yǎng)體是引起急性發(fā)作和腸外阿米巴病的禍根. 抗阿米巴病藥分類：1.腸內抗阿米巴病藥: 鹵化喹啉、抗菌素2.腸外抗阿米巴病藥: 氯喹3.腸內、外抗阿米巴病藥: 甲硝唑(滅滴靈)、吐根堿.哈門氏內阿米巴.結腸內阿米巴.微小內蜒阿米巴布氏嗜碘阿米巴.齒齦阿米巴.阿米巴病特點 與阿米巴生活史.NNCH3CH2CH2OHNO2甲硝唑 metronidazole 滅滴靈，flagyl .藥理作用與臨床用途抗阿米巴作用 腸內、腸外

17、阿米巴病首選藥抗厭氧菌作用 防治腹腔、盆腔術后混合感染 敏感菌有G-桿菌、G+厭氧芽孢桿菌、G+厭氧球菌抗陰道滴蟲病 作用滴蟲滋養(yǎng)體抗賈第鞭毛蟲作用 最有效替硝唑 (tinidazole)、哌硝噻唑 (pipernitrozole).不良反響不良反響少 粒細胞減少、抑制酒精代謝、致畸本卷須知：用藥期間禁酒；急性CNS疾病患者 和孕婦禁用. 抗阿米巴作用：同甲硝唑 機制：抑制肽?；?tRNA移位肽鏈延伸 蛋白質合成 特點：選擇性低，亦能抑制真核細胞蛋白質 合成，且易蓄積，毒性大 不良反響：心臟毒性、神經肌肉阻滯作用 部分刺激性、胃腸道反響依米丁(emetine,吐根堿) 和去氫依米丁 (dehy

18、dro-).是 二氯乙?；难苌?通常是其糠酸酯,主要影響阿米巴原蟲的囊前期,直接殺滅包囊.口服后腸道未吸收部分可以產生殺滅包囊作用,對于無病癥或僅有細微病癥的排包囊者療效良好.單獨運用治療急性阿米巴痢疾,療效不稱心,在甲硝唑控制病癥后,再用二氯尼特可以控制復發(fā).對腸外阿米巴無效.二氯尼特 (diloxanide).在腸道吸收較少，在腸腔中濃度較高，能有效殺滅腸腔內的阿米巴滋養(yǎng)體?？捎糜谥委熭p型、慢性阿米巴痢疾和無病癥排包囊者。 喹碘方 (chiniofon)：療效差 氯碘羥喹 (clioquinol)：嚴重神經毒性 雙碘喹啉 (diiodohydroxyquinoline)少用鹵化喹啉類.抗瘧藥, 也