肝硬化治療一些進(jìn)展與共識(shí)

1、肝硬化治療一些進(jìn)展與共識(shí)緒言肝硬化的病因?qū)W肝硬化的自然史肝硬化及其并發(fā)癥的治療肝硬化由于各種原因作用于肝臟，引起彌漫性肝細(xì)胞變性壞死，網(wǎng)狀支架塌陷，結(jié)締組織增生、降解失衡，形成纖維間隔，最終導(dǎo)致原有肝小葉結(jié)構(gòu)破壞、形成假小葉。緒 言正常肝臟肝硬化PTCVFibrosisRegenerating Nodule緒 言緒言臨床上主要表現(xiàn)為肝功能損害和門脈高壓癥及其所導(dǎo)致的門腔靜脈分流。 肝硬化的病因?qū)W已確定的肝硬化病因 未證實(shí)的病因 病因不明或暫時(shí)未能明確已確定的肝硬化病因感染性因素 病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎， 巨細(xì)胞病毒 血吸蟲病 弓形體病 棘球絳蟲病 梅毒酒精 自身免疫性肝炎代謝障

2、礙與代謝性疾病、遺傳性疾病病因?qū)W糖原累積病膽道疾病非酒精性脂肪肝藥物和毒物靜脈流出道阻塞肉瘤樣病空回腸短路 病因?qū)W未證實(shí)的病因真菌毒素營(yíng)養(yǎng)不良肥胖糖尿病移植物抗宿主病 病因?qū)W病因不明或暫時(shí)未能明確主要為隱原性肝硬化和印度兒童肝硬化；約占10-25；在我國(guó)，隱原性肝硬化主要由HBV所導(dǎo)致的，但由于免疫低下或病毒變異而使臨床常用的檢測(cè)指標(biāo)陰性，應(yīng)該進(jìn)行HBVDNA的檢測(cè)或者肝組織中HBV基因或特異性抗原的檢測(cè)；西方國(guó)家隱原性肝硬化常常由酒精所引起；病因?qū)W肝硬化的自然史慢性乙型肝炎的自然病程HBeAg陽(yáng)性的 CHB肝硬化失代償性肝病死亡肝細(xì)胞肝癌 (HCC)HBeAg陰性的 CHB肝硬化的發(fā)生肝癌的

3、發(fā)生肝硬化的預(yù)后自然史慢性HBV感染進(jìn)展到肝硬化的情況因種族、血清免疫學(xué)特征以及臨床表現(xiàn)不同而不同。對(duì)未治療慢性乙型肝炎病人的長(zhǎng)期研究表明，肝硬化的發(fā)生率為25/100人年。由慢性乙型肝炎進(jìn)展到肝硬化的5年累計(jì)發(fā)生率為820間。HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，發(fā)生率為810/100人年。自然史肝硬化的發(fā)生臨床發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的平均年齡為4152歲。男性顯著高于女性，男女之比為18。代償性肝硬化進(jìn)展隱匿，大約僅有24的病人臨床表現(xiàn)顯著。自然史各種病因肝硬化病人的臨床表現(xiàn)和生活質(zhì)量癥狀和生活質(zhì)量 發(fā)生頻率乏力、工作效率減退 60 80 消化不良，腹脹

4、 50 70 脾臟腫大 50 75 疲憊。睡眠障礙，激動(dòng) 50 性欲減退、喪失 25 70 食欲減退，消瘦 30 40 出血傾向 10 20 黃疸，瘙癢，腹水，水腫晚期表現(xiàn)自然史亞洲和歐洲的HBV感染者肝硬化失代償發(fā)生率失代償發(fā)生率5年累計(jì)失代償發(fā)生率亞洲4/100人年 20 歐洲3.3/100人年 16 自然史肝硬化失代償初期階段表現(xiàn) 失代償表現(xiàn) 發(fā)生率 腹水 49食道靜脈曲張出血9黃疸 12自然史肝癌的發(fā)生宿主因素 男性感染者發(fā)生率高于女性的3到6倍病毒因素一些其它環(huán)境因素 酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增加了肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)性 自然史病毒復(fù)制狀態(tài)不同人群肝癌發(fā)生率自然史5年累

5、計(jì)肝癌發(fā)生率 HBeAg陽(yáng)性9HBeAg陰性/HBVDNA陽(yáng)性14HBeAg陰性/HBVDNA陰性8病毒因素肝癌發(fā)生率肝癌發(fā)生率 慢性HBsAg攜帶者0.1/100人年無(wú)肝硬化、未經(jīng)治療的慢性乙型肝炎1/100人年亞洲代償性未治療乙型肝炎肝硬化 38/100人年 自然史肝硬化的預(yù)后5年存活率 代償性乙型肝炎肝硬化8086 失代償乙型肝炎肝硬化1428 腹水38 1個(gè)以上的并發(fā)癥 23 自然史肝硬化死亡原因死亡率（） 肝功能衰竭27.2胃腸道出血19.2肝癌14.5感染7.3腦血管病5.5其他疾病9.1原因不明17.3自然史肝硬化及其并發(fā)癥的治療早期明確診斷有助于針對(duì)病因治療，加強(qiáng)支持治療和一般

6、治療，阻斷肝纖維化的進(jìn)展，促進(jìn)病情緩解，延長(zhǎng)代償期；失代償患者的治療主要是對(duì)癥治療，搶救并發(fā)癥；有門靜脈高壓癥和晚期患者慎重選擇適應(yīng)癥和時(shí)機(jī)進(jìn)行手術(shù)治療。一般監(jiān)測(cè)和處理抗病毒治療腹水 上消化道出血繼發(fā)感染 肝性腦病 肝腎綜合征 原發(fā)性肝癌 治療一般監(jiān)測(cè)和處理避免肝功能的進(jìn)一步損傷 疾病監(jiān)測(cè) 治療避免肝功能的進(jìn)一步損傷禁酒避免過(guò)度勞累避免潛在的肝毒性藥物避免應(yīng)用阿司匹林和非類固醇抗炎藥避免重疊感染育齡期女性發(fā)生肝硬化應(yīng)避免妊娠 治療疾病監(jiān)測(cè)每36個(gè)月根據(jù)實(shí)驗(yàn)室和臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)疾病的嚴(yán)重。所有肝硬化患者都應(yīng)該每2年1次采用內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)食道和胃底靜脈曲張 對(duì)于由HBV所導(dǎo)致的肝硬化，在抗病毒治療時(shí)應(yīng)每3-

7、6個(gè)月監(jiān)測(cè)HBV DNA和HBeAg；對(duì)于代償性的丙型肝炎肝硬化，應(yīng)用聚乙二醇干擾素治療前應(yīng)該檢測(cè)病毒的基因型，在治療期間，特別是最初12周監(jiān)測(cè)HCVRNA的水平和動(dòng)態(tài)變化。 對(duì)肝癌發(fā)生的監(jiān)測(cè) 每6個(gè)月檢測(cè)血清AFP水平和肝臟超聲。 治療抗病毒治療 對(duì)于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用相應(yīng)的抗病毒治療，有助于延長(zhǎng)代償期；發(fā)生失代償后，拉米夫定治療失代償性乙型肝炎肝硬化可以顯著改善生活質(zhì)量。治療干擾素 拉米夫定 阿德福韋 抗病毒治療是關(guān)鍵！治療干擾素在慢性乙型肝炎中，干擾素對(duì)于包括代償性肝硬化在內(nèi)的部分患者有效而且安全。長(zhǎng)期隨訪研究表明干擾素持續(xù)反應(yīng)者可以獲得顯著的組織學(xué)改善，降低失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)性

8、。與未治療者或無(wú)反應(yīng)者相比，肝癌的發(fā)生率降低并且存活率增加?？偟姆磻?yīng)率仍較低，僅僅2030。即使低劑量的干擾素也可能誘發(fā)肝硬化患者致命性的肝炎活動(dòng)和感染并發(fā)癥。干擾素在臨床明確肝硬化患者是禁忌使用的。 治療慢性乙型肝炎IFN治療的遠(yuǎn)期療效IFN(n67）安慰劑（n=34)血清轉(zhuǎn)換4224發(fā)生HCC1.512存活率（10年）9857治療 聚乙二醇干擾素-2a對(duì)于丙型肝炎肝硬化不僅可以獲得較高的病毒和生物化學(xué)應(yīng)答，而且，可以獲得顯著的組織學(xué)改善。 在慢性丙型肝炎中干擾素的療效干擾素尤其是聚乙二醇干擾素對(duì)于代償性肝硬化的效果是確切的 治療拉米夫定拉米夫定可以有效抑制HBV復(fù)制，使90的治療者血清HB

9、V DNA水平降至雜交檢測(cè)水平以下。能獲得顯著的血清學(xué)反應(yīng)和組織學(xué)改善。除了發(fā)生耐藥性突變者，很少出現(xiàn)肝炎的波動(dòng)。 治療 與干擾素相比，拉米夫定更適合乙型肝炎肝硬化的治療 可以顯著降低Child-Pugh評(píng)分血ALT水平和膽紅素水平升高白蛋白水平顯著降低住院率和并發(fā)癥的發(fā)生率有些等待肝移植的患者因?yàn)楦喂δ艿娘@著改善而退出肝移植的等待。耐藥突變?yōu)?21患者的存活率為83100。 治療接受拉米夫定治療的乙型肝炎失代償性肝硬化患者 失代償性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治療的臨床結(jié)果研究方法和來(lái)源非對(duì)照，開放 美國(guó) 印度 加拿大 北美 對(duì)照，開放 美國(guó) 北美 隨訪(月)15181926 1310 例數(shù)131

10、83577 23162 ChildB/C(%)0/10078/2228/72NA 0/100NA YMDD變異()7171321 1011 存活()1001007096 10083 移植()1502061 3556 代償性乙型肝炎肝硬化（N77）拉米夫定治療（N27）失代償性乙型肝炎肝硬化（N21）生存率（）100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 年 治療前的血清膽紅素水平，血清肌酐水平以及高水平HBVDNA與拉米夫定治療6個(gè)月內(nèi)的死亡率有關(guān) 對(duì)于那些無(wú)法進(jìn)行肝移植的患者，還可以預(yù)測(cè)哪些患者可應(yīng)用拉米夫定，從而改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，降低住院率。治療 為有效抑制病毒復(fù)制，

11、防止病毒反跳大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為一旦開始應(yīng)用，即使臨床出現(xiàn)顯著改善或者進(jìn)行肝移植，拉米夫定也應(yīng)該繼續(xù)使用下去。而對(duì)于等待肝移植的患者，除非已經(jīng)獲得持續(xù)的改善并且制定了可行詳細(xì)的監(jiān)測(cè)方案，否則仍應(yīng)進(jìn)行肝移植。 治療失代償性肝硬化的拉米夫定治療失代償性肝硬化屬肝病晚期，預(yù)后差如果有活動(dòng)性病毒復(fù)制，伴有明顯肝細(xì)胞壞死和炎癥，應(yīng)用核苷類抗病毒藥抑制病毒復(fù)制，是一種較為有效的治療措施使用拉米夫定前應(yīng)告知患者該治療的長(zhǎng)期在治療過(guò)程中加強(qiáng)定期監(jiān)測(cè)阿德福韋拉米夫定抵抗和失代償性乙型肝炎肝硬化患者研究顯示大多數(shù)患者的HBV DNA降低3-4個(gè)指數(shù)單位，肝功能穩(wěn)定或顯著改善。但28的失代償性肝硬化患者在48周治療后出血

12、清肌酐水平上升至以上，因?yàn)槿狈?duì)照組，還不能明確肌酐水平的升高是與阿德福韋使用有關(guān)還是與肝臟本身的疾病有關(guān)。在該變化的機(jī)制明確之前，阿德福韋不適合作為失代償性肝硬化的一線藥物。 治療腹水治療腹水的形成及持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短與肝功能損害的程度密切相關(guān)，所以，針對(duì)腹水的各種治療方法都應(yīng)該建立在改善肝功能的基礎(chǔ)上，特別是對(duì)肝炎肝硬化患者。腹水的分析 對(duì)利尿劑敏感的腹水治療 頑固性腹水的治療 治療腹水的分析應(yīng)常規(guī)檢查腹水的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類測(cè)定其總蛋白和白蛋白濃度，測(cè)定采集腹水同時(shí)的血清白蛋白水平。因?yàn)楦顾卸嘈魏税准?xì)胞250/mm3時(shí)，80細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，所以，對(duì)該部分患者應(yīng)進(jìn)行腹水培養(yǎng)。計(jì)算血清-腹水白蛋白

13、梯度可以判斷門靜脈高壓的存在情況（準(zhǔn)確性97）當(dāng)血清白蛋白腹水白蛋白， 表示有門靜脈高壓存在。結(jié)果， 則門靜脈高壓可能不存在。治療對(duì)利尿劑敏感的腹水治療非利尿劑治療 利尿劑治療 大劑量穿刺放液 肝移植 治療非利尿劑治療患者并不需要嚴(yán)格的臥床休息和限制水的攝入。當(dāng)血清鈉低于120mmol/L時(shí)表示腎臟游離水清除率降低，這時(shí)應(yīng)該將飲食中的鈉攝入量限制在88mmol/日，并測(cè)量尿鈉排泄量，直至尿鈉排泄量增加到78mmol/日以上（即應(yīng)該大于攝入的88mmol/日非尿喪失的10mmol/日）。治療利尿劑治療治療螺內(nèi)脂200mg或螺內(nèi)脂和速尿5：2增加螺內(nèi)脂100mg或螺內(nèi)脂100mg+速尿40mg。反

14、應(yīng)好調(diào)整劑量反應(yīng)差增加劑量反應(yīng)好調(diào)整劑量反應(yīng)差頑固性腹水如果水儲(chǔ)留較輕，可能單用螺內(nèi)脂治療即可取得良 好的效果，比單用速尿有效。 缺點(diǎn)：可能并發(fā)高血鉀和男子乳腺發(fā)育起效慢有實(shí)質(zhì)性腎臟疾病時(shí)，對(duì)螺內(nèi)脂的耐受性可能減低?；颊哂兴[時(shí)，對(duì)于每日體重的減輕沒有限制。在水腫消退后，每日體重減輕的最大值應(yīng)在左 右，以免有效血容量降低而引起腎臟灌注不足，引 起氮脂血癥。 治療頑固性腹水 在利尿劑使用的情況下，體重不減輕或體重減輕不明顯，尿鈉排泄量不足（小于78mmol/天），考慮為頑固性腹水。肝硬化腹水患者中，大約10%發(fā)生頑固性腹水。 治療治療性放腹水46L頑固性腹水限鹽利尿劑白蛋白靜滴（68g/L)6L

15、6L腹膜-靜脈分流術(shù)肝移植術(shù)6L經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)頑固性腹水的治療無(wú)反應(yīng)補(bǔ)充白蛋白(n = 52) 未補(bǔ)充白蛋白( n = 53) P 腎臟并發(fā)癥 06 0.05 低鈉血癥 19 0.05 腦病 63嚴(yán)重感染 44腹水完全消除5048再住院 2936補(bǔ)充白蛋白對(duì)腹腔穿刺放腹水后并發(fā)癥發(fā)生的影響治療上消化道出血補(bǔ)充失血量、止血 迅速恢復(fù)有效循環(huán)血容量去除病因治療原則治療肝硬化曲張靜脈防治三步曲 Step1Step2預(yù)防首次出血 控制急性活 動(dòng)性出血 Step3 防治再出血 一般治療 補(bǔ)充血容量 止血 再出血評(píng)估 治療一般治療臥床休息，觀察皮膚溫度和神志，準(zhǔn)確記錄血壓、脈搏、出血量、尿量大出血

16、需要禁食至出血停止，少量出血可以進(jìn)食流食。大出血可以適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑。 治療補(bǔ)充血容量當(dāng)血紅蛋白低于80g/L，收縮壓低于12kPa時(shí)可以輸入新鮮血，避免庫(kù)血誘發(fā)肝性腦病。對(duì)于門靜脈高壓患者，為防止再出血，一般輸入出血量的2/3或3/4。 治療3氣囊壓迫止血： 氣囊壓迫可使出血得到有效控制，但出血復(fù)發(fā)率高。當(dāng)前只用于藥物治療無(wú)效的病例或作為內(nèi)鏡下治療前的過(guò)渡療法，以獲得內(nèi)鏡止血的時(shí)機(jī) （一）綜合治療 止血胃內(nèi)降溫止血 抑制胃酸分泌 質(zhì)子泵阻斷劑生長(zhǎng)抑素或類似物加壓素內(nèi)鏡下止血三腔管壓迫止血介入止血或外科治療治療內(nèi)鏡治療 內(nèi)鏡下套扎治療（endoscope band ligation, EBL）能

17、有效預(yù)防食管曲張靜脈首次出血 預(yù)防中等-大的曲張靜脈破裂出血 治療急性食管靜脈曲張出血的藥物藥物劑量和適用類型生長(zhǎng)抑素250ug/h靜脈內(nèi)注射，最多5天以上奧曲肽5ug/h靜脈內(nèi)注射，最多5天甘氨酸加壓素12mg一次注射，然后每小時(shí)46次，48小時(shí)以上，再用10mg硝酸甘油膏藥(24h后使用）血管加壓素硝酸鹽20E 15min以上，然后0.4E/min靜脈注射，直到出血停止，最多12h 10mg，24h后使用硝酸甘油膏制劑治療再出血評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)低 高風(fēng)險(xiǎn) 病史 出血間隔時(shí)間長(zhǎng)戒酒早期出血量少，耐受好 出血間隔時(shí)間短嗜酒首次大量出血且出血耐受性差（肝性腦病、腎功能不全、黃疸）肝功能 ChildA，B

18、 ChildC 靜脈曲張形態(tài) 、度靜脈曲張僅食管靜脈曲張無(wú)紅斑 、度靜脈曲張胃底靜脈曲張有紅斑 門脈高壓時(shí)靜脈曲張出血復(fù)發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)和出血致死率的評(píng)估治療第一次食管靜脈曲張出血后2年存活率與Child分級(jí)關(guān)系Child存活率（）1個(gè)月1年2年A857665B755239C653523治療觀察期限 60 72 小時(shí) 病例數(shù) 179 觀察期間出血 47（27） 觀察期間死于出血 27（57） 食管靜脈曲張出血的自然病程治療繼發(fā)感染原因： 免疫缺陷：RES急性期蛋白粒細(xì)胞滲透性增加腸粘膜和支氣管上皮 結(jié)果： 47%的肝硬化病人在入院時(shí)已有感染（對(duì)照組僅為2 11） 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 泌尿道感染

19、支氣管感染 治療自發(fā)性腹膜炎的病原菌革蘭氏陰性細(xì)菌大腸桿菌陰溝腸桿菌肺炎克雷伯桿菌革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌糞腸球菌表皮葡萄球菌治療自發(fā)性腹膜炎的治療多形核細(xì)胞數(shù)109/L 培養(yǎng)陽(yáng)性腹水中多形核白細(xì)胞數(shù)109/L 57天后腹水穿刺檢查癥狀SBF治療不治療腹水穿刺檢查109/L 109/L 無(wú)癥狀多形核細(xì)胞減少到繼續(xù)治療至 109/L 治療有效改口服抗生素治療繼發(fā)感染的治療頭孢噻肟單獨(dú)用藥的臨床治愈率較高且二重感染的發(fā)生率明顯降低，其它第三代頭孢菌素也可獲得類似療效。內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素或頭孢菌素合用可以增加療效，如氨卞西林加舒巴坦或阿莫西林加克拉維酸可以獲得較好的臨床療效。喹諾酮類藥物抗菌譜廣，耐受性好

20、，在治療SBP中暢作為首選藥物。若患者對(duì)內(nèi)酰胺酶類過(guò)敏，可以考慮喹諾酮類靜脈用藥。但在原用喹諾酮類預(yù)防性用藥過(guò)程中發(fā)生SBP者，主張使用第三代頭孢菌素。治療除非發(fā)生敗血癥，一般不需要聯(lián)合用藥，初期治療也不需要聯(lián)合抗厭氧菌藥物?？咕委煹寞煶桃话銥?周，最短1周。但有些治療指南認(rèn)為5天療程與10天療程同樣有效。 治療喹諾酮類藥物預(yù)防用藥的指征失代償性肝硬化腹水患者曾有SBP史肝硬化腹水合并靜脈曲張出血者肝硬化腹水總蛋白低于1克/dL肝硬化腹水患者需要進(jìn)行口腔科操作治療或者內(nèi)鏡檢查者。治療肝臟硬化門脈高壓斷流、分流、脾栓1經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體靜脈支架分流術(shù)（TIPS）： 對(duì)急診靜脈曲張破裂出血的即刻止血成功率可達(dá)90-99。但其中遠(yuǎn)期（1年）療效尚不十分滿意 適應(yīng)證： A食管、胃底靜脈曲張破裂大出血保守治療（藥物、內(nèi)鏡下治療等）效果不佳 B外科手術(shù)后再發(fā)靜脈曲張破裂出血 C終末期肝病等待肝移植術(shù)期間靜脈曲張破裂出血等待處理 2其他介入療法： 經(jīng)球囊導(dǎo)管阻塞下逆行閉塞靜脈曲張 脾動(dòng)脈栓塞術(shù) 經(jīng)皮經(jīng)肝曲張靜脈栓塞術(shù) （三）介入治療 急性出血的治療措施與臨床選擇原則 出血控制出血控制防治再出血-secondary prophylaxis 預(yù)防再出血的主要措施 藥物治療 內(nèi)鏡治療 聯(lián)合治療 TIPS 外科分流手術(shù) 肝硬化：TIPS分流、脾栓肝性腦病治療肝性腦