探討原研藥品與仿制藥品的差異

1、從藥物一致性評價品質(zhì)源于設計 探討原研與仿制差異主要內(nèi)容 藥物的療效與安全性 藥物一致性評價剖析原研與仿制差異 影響藥物一致性的因素及療效安全剖析藥物的療效與安全性主要內(nèi)容 藥物的療效與安全性 藥物一致性評價剖析原研與仿制差異 影響藥物一致性的因素及療效安全剖析2015“雙十一”臨床試驗數(shù)據(jù)淘寶國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于90家企業(yè)撤回164個藥品注冊申請的公告（2015年第255號） 關于廣東百科制藥有限公司等八個企業(yè)撤回注冊申請的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第222號）發(fā)布后，國家食品藥品監(jiān)督管理總局收到了90家企業(yè)提出的164個藥品注冊撤回申請（清單見附件）。特此公告。附

2、件：撤回藥品注冊申請品種清單 食品藥品監(jiān)管總局 2015年11月26日國際上仿制藥一致性評價由來已久1984 年，美國政府簽署的藥品價格競爭和專利期補償法，規(guī)定仿制藥可以采用以原研藥為參比進行的生物等效性研究而不再進行重復的臨床安全性和有效性的研究。1998 年，日本啟動藥品品質(zhì)再評價工程，主要目的是保證不同廠家生產(chǎn)的仿制品均能具有相同的生物等效性。1975 年，英國重新審查評價了1968 年藥品法出臺之前上市的3 萬多種藥品;林蘭等. 國外仿制藥一致性評價比較分析. 中國新藥雜志，2013，22（21）：2470用5-10年時間，對2007年修訂的藥品注冊管理辦法實施前的仿制藥，分期分批與被

3、仿制藥進行全面比對研究，使仿制藥與被仿制藥達到一致。國家提出仿制藥一致性評價要求我國的仿制藥一致性評價政策我國開展仿制藥一致性評價方案工作計劃2012年，開展品種調(diào)研工作，出臺口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評價相關指導原則，啟動參比制劑篩選評價工作。2013年，建立參比制劑目錄；構建口服固體制劑仿制藥數(shù)據(jù)庫，建立國家局、藥品檢驗機構和企業(yè)之間信息傳輸系統(tǒng)；完成參比制劑的遴選與確認工作。2014年，全面開展口服固體制劑仿制藥品與參比制劑的比對研究與評價工作。完善信息系統(tǒng)建設，完成部分品種質(zhì)量一致性評價工作。2015年，完成基本藥物目錄中固體口服制劑質(zhì)量一致性評價的工作任務。20152020年，開展

4、注射劑及其他劑型的質(zhì)量一致性評價工作仿制藥與原研藥的一致性評價內(nèi)容 仿制藥與原研藥的一致性研究GMP藥學一致生物等效國際上保證質(zhì)量一致的技術策略therapeuticequivalence治療等效（一致）bio-equivalence生物等效 Linker鏈接Science 科學legal requirement法規(guī)要求體系國際經(jīng)驗：美國：在1971年啟動生物等效性評價，歷時10年，淘汰6000種藥品日本：在生物等效性試驗基礎上，1997年啟動“藥品品質(zhì)再評價工程”，至今完成了730個品種治療一致與原研相同說明書（無專利沖突下） 是指仿制藥與原研藥品應具有物質(zhì)基礎的一致性和質(zhì)量特征的等同性，即

5、等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標準。藥學等效物質(zhì)基礎的一致性 包括分子結構（骨架結構、空間構型）、聚集狀態(tài)（晶型、結晶溶劑等）等方面的一致性。質(zhì)量特征的等同性 質(zhì)量分析結果一致，包括性狀、含量、含量均勻度（小規(guī)格制劑）、藥物釋放特征、有關物質(zhì)及雜質(zhì)組成、制劑穩(wěn)定性等。 藥學等效的質(zhì)量評價藥學等效評價的主要內(nèi)容生物等效性各國仿制藥只有一個標準，即生物等效性，生物等效性合格的仿制藥才能批準上市。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給予相同劑量，反映其吸收速率和程度的主要動力學參數(shù)應無顯著差異。仿制藥和原研藥在人體內(nèi)不同時間點的血藥濃度近似方可批準上市，

6、但近似的標準各國不同（表）。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定，曲線下面積（AUC）近似度為80%125%，峰濃度（Cmax）80%125%即可認定仿制藥合格。加拿大和歐盟標準更高，AUC下限為90%，事實上做到這一點很難。表. 各國對仿制藥生物等效性的相關要求29療效等效性評價-評定標準不同樣本量大樣本量 人數(shù)較少健康志愿者與患者的病理生理狀況存在差異，而仿制藥沒有經(jīng)過IV期臨床試驗的驗證，缺乏足夠有力的臨床證據(jù)，因此在患者中的療效存在差異李新剛.從臨床療效角度談原研藥和仿制藥的區(qū)別. 原研藥仿制藥療效評估 I-IV期臨床試驗生物等效性試驗試驗選擇人群健康志愿者；疾病患者(特殊人群) 健康

7、志愿者（正常人群）樣本量大樣本量 （多至上萬例)人數(shù)較少(18-24例）我國仿制藥現(xiàn)狀對7個廠家14批雷尼替丁口服制劑比較研究發(fā)現(xiàn)1仿制品開包裝前后的穩(wěn)定性存在明顯差距原研廠家為薄膜衣片，而仿制品均為膠囊劑，因雷尼替丁具極易潮解的特性故不宜制成膠囊劑對市售3個廠家共9批次18種復方氨基酸注射液進行質(zhì)量比較發(fā)現(xiàn)2抗氧劑用量差異明顯作為附加劑之一的抗氧劑會造成肝腎損傷穩(wěn)定性不合格附加劑不合格1. 傅強，徐小薇，梅丹，等。不同廠家雷尼替丁口服制劑的生物等效性比較研究。中國藥學雜志。1996，31（05）288。2. 梅丹, 李大魁 ，趙彬，等。市售三廠家18種復方氨基酸注射液的質(zhì)量評價。中國臨床營養(yǎng)

8、雜志 。2004;12(4):244-8。我國仿制藥現(xiàn)狀1. 傅強，徐小薇，梅丹，等。不同廠家雷尼替丁口服制劑的生物等效性比較研究。中國藥學雜志。1996，31（05）288。2. 梅丹, 李大魁 ，趙彬，等。市售三廠家18種復方氨基酸注射液的質(zhì)量評價。中國臨床營養(yǎng)雜志 。2004;12(4):244-8?？疾毂本┑貐^(qū)市售的14家不同廠牌30批二甲雙胍的含量1臨床反映產(chǎn)品療效不一僅半數(shù)產(chǎn)品達到藥典要求對不同頭孢噻肟鈉粉針劑不溶性微粒檢測發(fā)現(xiàn)1仿制品直徑2、10和25m的不溶性微粒數(shù)分別是原研藥的10-500倍、2-110倍和3-62.5倍含量與組分不合格不溶性微粒不合格醫(yī)生眼中的國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量

9、對國產(chǎn)仿制藥的整體印象本次參與調(diào)查的2185位醫(yī)生/藥師中有87.5%認為進口原研藥的質(zhì)量更好，僅1.1%參與者對國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量較有信心（1.1%），認為兩者的質(zhì)量差不多的者占7.8%。Souce 丁香園調(diào)查 2014.12醫(yī)生眼中的國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量醫(yī)生認為進口原研藥質(zhì)量更好的比例為87.5%，因此單從個人角度出發(fā)，在處方化學藥物時，大部分醫(yī)生（79.2%）也更傾向于處方原研藥。醫(yī)生更傾向于哪類藥品Souce 丁香園調(diào)查 2014.1234然而在臨床實踐中，有少部分仿制藥和原研藥之間、和其他廠家的仿制藥之間、甚至同廠家不同批次之間都存在療效和安全性方面的差異田晶.為何仿制藥和原研藥之間有時存在

10、療效差異.中國藥店.2014(20)臨床實踐中，仿制藥的療效和安全性存在顧慮美國家庭醫(yī)師學會和不少國外專家均指出，用仿制藥替換原研藥具有一定風險性。仿制藥與原研藥原研藥 vs 仿制品原研藥原創(chuàng)性的新藥，其研發(fā)是一個極其復雜的過程，從開發(fā)至上市需經(jīng)過高通量篩選、理化特性研究、體外篩選、體內(nèi)篩選等臨床前研究；期、期和期臨床研究；在此基礎上經(jīng)注冊后方能上市一類新藥需提供多達15項的批準資料仿制品指我國國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準上市的已有國家標準的藥物在批準要求上較為寬松，二類新藥只需提供生產(chǎn)工藝和合成路線、化學結構確證、質(zhì)量和穩(wěn)定性研究、急性毒性以及期臨床的數(shù)據(jù)原研藥與仿制品質(zhì)量差異對患者的影響

11、.中華器官移植雜志 2009;30(01)原研藥與仿制藥的異同五相同相同活性成分（主要成分）相同給藥途徑相同劑型相同規(guī)格相同治療目的五不同研發(fā)過程不同質(zhì)量，有效性不同生產(chǎn)工藝不同安全性不同價格不同 58年7.4年1.5年大約從一萬個化含物中，經(jīng)過58年的時間，大約有10個化合物可能被選出來試驗1。在進一步的臨床試驗中只有約5個化合物會進入I期臨床。最后篩選出一個候選化合物，平均用7.4年時間完成I期到臨床1。批準過程需要1.5年1。原創(chuàng)新藥的價值原創(chuàng)藥一般需要15年的時間。一個創(chuàng)新藥物耗費的資金可能高達幾億美元到十幾億美元1。美國新藥和仿制藥審評程序的比較分析 仿制藥審評平均時間僅為18 個月

12、19。原創(chuàng)新藥研發(fā)時間長，耗費資金高1. 平其能.原創(chuàng)新藥的價值。臨床藥物治療雜志。2007,5(2)：10-13.19 .翁新愚.國外醫(yī)學中醫(yī)中藥分冊。2003；25（1）：3-8 19.翁新愚.國外醫(yī)學中醫(yī)中藥分冊。2003；25（1）：3-8新藥審批更側重藥物安全性和有效性僅提供生物等效性研究仿制品審批要求新藥審批要求差異有關雜質(zhì)及殘留物包裝組分含量生物利用度原研藥品和仿制藥品，由于生產(chǎn)過程中生產(chǎn)工藝的不同藥品的批間、瓶間的差異不同導致其質(zhì)量以及藥效出現(xiàn)明顯區(qū)別差 異生產(chǎn)工藝的區(qū)別注射劑型仿制品存在的安全隱患原輔材料來源沒有保障藥品質(zhì)量設計存在缺陷儲存運輸環(huán)節(jié)存在漏洞工藝處方合法性缺乏依

13、據(jù) 臨床試驗數(shù)據(jù)不充分設計的劑型、處方和生產(chǎn)工藝不合理1對各種風險因素未進行科學評估2,3藥品質(zhì)量本身缺乏安全性和可控性3大部分注射劑品種沒有注冊審批的工藝處方，工藝處方的合法性無法確認2申報的工藝處方與實際生產(chǎn)工藝不符3生產(chǎn)工藝不成熟，大部分注射劑品種工藝和處方發(fā)生變更3 變更原輔料來源和種類不按規(guī)定備案審批2生產(chǎn)過程中擅自添加或變更輔料2由于藥品生產(chǎn)使用的原輔料來源不穩(wěn)定或不符合藥用要求，影響到藥品質(zhì)量，甚至可能帶入有害成分，對人體造成傷害4對于成分不穩(wěn)定的注射劑產(chǎn)品，需在低溫條件下儲存和運輸，儲存運輸條件往往被忽視5如不按規(guī)定條件儲存藥品，長時間將會造成藥品成分的變化，影響藥品質(zhì)量1.

14、楊美成. 上海食品藥品監(jiān)管情報研究 2011; 113:33-45.2. 呂東等. 中國新藥雜志 2010; 7(19):561-563.3. 蔣煜等. 中國新藥雜志 2014; 8(23):921-924. 4. 張海燕等. 中國實驗方劑學雜志 2011; 11(17):1-4.5. 胡安新等. 中國醫(yī)院用藥評價與分析 2012; 11(12):1035-1038.原研雷貝拉唑注射劑型沒有在任何國家上市1，目前國內(nèi)上市的仿制品存在安全性顧慮安全性顧慮雷貝拉唑原料本身存在溶血問題2據(jù)制備與安全性報道，雷貝拉唑針劑20mg，在4mg/mL濃度下推注，即出現(xiàn)溶血和血球凝集反應現(xiàn)象需在40mL以上等

15、滲注射液中使用，不推薦溶于5mL注射液中推注使用扣除本品所用輔料等其他因素，以等滲的氯化鈉溶液溶解雷貝拉唑鈉原料后仍然未能改善穩(wěn)定性？3,4雷貝注射劑對pH要求較高以100mg鹽水配伍后，輸液才達到人體耐受范圍內(nèi)，不可使用50ml靜脈泵 雷貝拉唑注射劑的穩(wěn)定性考察中，6個月內(nèi)有關物質(zhì)略有增加，含量下降實驗室檢查指標變化5一項僅納入12例健康受試者的藥動學及安全性研究中，僅單劑量雷貝拉唑給藥，即發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶顯著升高，白細胞計數(shù)明顯升高 (注射用雷貝拉唑鈉由山東羅欣藥業(yè)股份有限公司提供)可能因雜質(zhì)引起不良反應6注射用雷貝拉唑鈉主要含有5個已確定的雜質(zhì)，含量接近上限 (注射用雷貝拉唑鈉由山東羅欣藥

16、業(yè)股份有限公司提供)1. 王瑾等. 中國臨床藥理學與治療學 2010; 15(2):180-184.2. 謝建康, 梁文權. 中國現(xiàn)代應用藥學雜志 2009; 26(5):385-387.3. 劉留成, 趙俊. 中國藥師 2009; 12(1):75-77.4. 謝建康. 注射用雷貝拉唑鈉的研制.5. 邱楓等. 華西藥學雜志 2014; 29(2):176-179.6. 孫國祥等. 沈陽藥科大學學報 2011; 28(6):433-437.注射劑型仿制品的不良反應值得關注常見不良反應嚴重不良反應發(fā)生率1%使用藥品可能引起：導致死亡，危及生命致癌、致畸、致出生缺陷導致顯著的或者永久的人體傷殘或者

17、器官功能的損傷導致住院或者住院時間延長導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況*根據(jù)藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法(衛(wèi)生部令第81號)的嚴重藥品不良反應定義生物等效性（參比藥原研)體外溶出試驗(BE試驗不是“金標準”)借用原研藥的循證證據(jù)，本身是缺乏證據(jù)支持。大量循證醫(yī)學證據(jù)支撐，多中心、隨機、雙盲對照設計的臨床研究安全性和有效性肯定專家觀點: 證據(jù)支撐原研藥 = 仿制藥 ？ 主要內(nèi)容 藥物的療效與安全性 藥物一致性評價剖析原研與仿制差異 影響藥物一致性的因素及療效安全剖析1制備工藝不同：穩(wěn)定性與有效性2臨床療效對照與循證醫(yī)學：有效性及安全性3輔料差異：安全性和穩(wěn)定性影響藥藥物一

18、致性學因素與療效安全相關性剖析成分差異：雜質(zhì)和輔料原研藥和仿制藥的非活性成分之間可能存在差異1一些藥用輔料已知具有副作用或者禁忌1Dunne, et al. BMC Pharmacology and Toxicology2013,14: 1.Pharm World Sci PWS,2003, 25(4):152155.Results in Pharma Sciences,2012; 2:18.輔料和雜質(zhì)的區(qū)別影響耐受性影響療效影響溶出度2影響藥物轉運吸收1導致過敏反應3眼部疾病3高鉀血癥3局部反應3導致發(fā)熱反應3青霉素：我國的青霉素由于質(zhì)量標準的及生產(chǎn)工藝落后，易致敏雜質(zhì)含量遠遠大于國外質(zhì)量標

19、準。因此青霉素需要做皮試，而國外同類產(chǎn)品不論口服還是注射，均無需做皮試。雜質(zhì)48成分差異：雜質(zhì)和輔料控制雜質(zhì)含量，降低不良反應發(fā)生率頭孢曲松：羅氏芬說明書2015年7月1日修改-已取消皮試要求34. 劉佳，等。中國科技信息. 2008. 13： 20235. 殷毅，等。醫(yī)藥經(jīng)濟報. 2006. 5. 29:13從輔料品種上看，當前國際較先進的藥用輔料已達300多種，而我國只有幾十種，且多為傳統(tǒng)輔料，規(guī)格較單一35藥物生產(chǎn)工藝藥品輔料，對藥物作用的速度、生物利用度、毒副作用有很大影響34利培酮片 中國藥典 美國藥典（USP）輔料106項中31項中國藥典無要求，18項嚴于中國藥典要求淀粉乳糖十二烷基硫酸鈉11項中3項中國藥典無要求，2項嚴于中國藥典要求11項中3項中國藥典無要求9項中3項中國藥典無要求，2項嚴于中國藥典要求輔料要求 2006 年“齊二藥亮菌甲素事件”：質(zhì)量標準中并沒有丙二