度易達(dá) 說明書

1、度拉糖肽注射液藥品名稱:【通用名稱】【商品名稱】【英文名稱】【漢語拼音】警示語：度拉糖肽注射液度易達(dá)TRULICITYDulaglutide InjectionDu La Tang Tai Zhu She Ye 請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。誓告：甲狀腺。細(xì)胞腫瘤風(fēng)險完整的黑框警示信息請參見說明書|度拉糖肽導(dǎo)致大鼠甲狀腺C細(xì)胞腫瘤。目前尚不清楚度拉糖 肽是否會引起人類甲狀腺C細(xì)胞神瘤、包括甲狀腺髓樣癌（MTC）.因為關(guān)于度拉詢肽誘發(fā)嚙齒類動物的甲狀腺C細(xì)胞 腫瘤的人類相關(guān)性尚未確定詳情清參考【注意事項】部 分孔度拉糖肽禁用于有MTC個人既往病史或家族病史的患者以 及患有N型多發(fā)性內(nèi)分海腺

2、瘤綜合征（MEN 2）的患者，告知 患者關(guān)于MTC的潛在風(fēng)險和甲狀腺腫瘤的癥狀詳情請參考【禁忌L【注意事項】部分），成份：度拉糖肽（通過DNA重組技術(shù)，利用CHO細(xì)胞生產(chǎn)）度拉糖肽結(jié)構(gòu)式為:分子量：59,671Da （非糖基化） 62,561Da （糖基化主要形式） 輔料：檸檬酸三鈉二水合物，無水檸檬酸，甘露醇，聚山梨酯80，注射用水。性狀：本品為無色澄明溶液。作用類別：長效GLP-1受體激動劑適應(yīng)癥：本品適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制：單藥治療僅靠飲食控制和運動血糖控制不佳的患者。聯(lián)合治療在飲食控制和運動基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍、或磺脲類藥物、或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物治 療血糖仍控制不佳的成

3、人2型糖尿病患者。規(guī)格：0.75mg : 0.5ml （預(yù)填充注射筆）1.5mg :0.5ml （預(yù)填充注射筆）用法用量：用量本品的推薦起始劑量為0.75 mg每周一次。為進(jìn)一步改善血糖控制，劑量可增加至1.5mg 每周一次。最大推薦劑量為1.5mg每周一次。當(dāng)在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用度拉糖肽時，可繼續(xù)二甲雙胍的當(dāng)前劑量。當(dāng)在磺脲類藥物治療 的基礎(chǔ)上加用度拉糖肽時，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量，以降低低血糖的風(fēng)險（參見 【不良反應(yīng)】和【注意事項】）。使用度拉糖肽時，不需要進(jìn)行血糖自我監(jiān)測?？赡苄枰M(jìn)行血糖自我監(jiān)測來調(diào)整磺脲類藥 物的劑量。腎功能損害患者輕度、中度或重度腎功能損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整

4、（eGFR在15 90 mL/min/1.73m2之間）。在終末期腎病患者（15 ml/min/1.73m2）中的治療經(jīng)驗非常有限，因此不推薦度拉 糖肽用于此類人群（參見【臨床試驗】和【藥代動力學(xué)】）。肝功能損害患者肝功能損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。老年患者無需根據(jù)患者年齡進(jìn)行劑量調(diào)整（參見【藥代動力學(xué)】）。然而，在年齡N75歲患者中 的治療經(jīng)驗非常有限。兒科人群目前尚無度拉糖肽在18歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。給藥方法 度拉糖肽經(jīng)皮下注射給藥，部位可選擇腹部、大腿或上臂。不能靜脈或肌肉注射?？稍谝惶熘腥我鈺r間注射，和進(jìn)餐與否無關(guān)。若遺漏給藥，如果距下一次預(yù)定給藥至少為3天（72小時），應(yīng)

5、盡快給藥。如果距下一 次預(yù)定給藥少于3天（72小時），應(yīng)放棄這次給藥，且定期進(jìn)行下一次計劃給藥。在每 一種情況中，患者均可再恢復(fù)其常規(guī)每周一次的給藥方案。若需要，只要距上一次給藥超過3天（72小時），可改變每周給藥的日期。不良反應(yīng)：安全性概要在己完成和進(jìn)行中的II期，III/IIIb期和IV期臨床研究中，共有12654名患者暴露于度 拉糖肽。臨床試驗中最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。這些 不良反應(yīng)通常為輕度或中度，呈一過性。不良反應(yīng)列表根據(jù)對II期和III期臨床研究以及上市后報告的評估確認(rèn)以下不良反應(yīng)，并列于表1，顯 示為按MedDRA系統(tǒng)器官分類/首選術(shù)語且按發(fā)生率降

6、序排列（十分常見：N1/10；常見： N1/100, 1/10；偶見:N1/1000, 1/100；罕見：11/10000, 1/1000；十分罕見： 1/10000和未知：無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算）。在每個發(fā)生率組中，不良反應(yīng)按發(fā)生率降序 排列。龐彪斯肽的不也反應(yīng)發(fā)生棚宰嘉統(tǒng)器官分英十分常胞偶JI罕見免盛系統(tǒng)疾病過敏反應(yīng)速推過敏棉謝和昔薦疾病惦iEl糖*C與胰島案、胳闕美 腺，二甲敏氯tjft二早雙 昶如格利美康聯(lián)拂的）單知治療或與二甲取 腳加毗常刑用嗾用封）口 避軼新盤散聘退、精此不凱、 硬房.履禺屣虬.胞服、胃食管遮流性疾 割、打嗝了瞄州勝右病、1 4.戌耿股皮下司浜魂 疾筑血管株水 腫一殷

7、疾病利夠藥部位反度疲勞注封郁位 R&竇柱心動it速、心度房宣梅辱誑滯（AVB）狷肪畤淀融酶升高#瑕崗上市啟報肖*F 膈的郵性低血皓和虐精與凱響/L耐毗及腰痛敖生慎串在眼一原率甄劇 叩常鏢.不禺題發(fā)生摩能于選定不良反應(yīng)的描述低血糖當(dāng)度拉糖肽0.75mg和1.5mg單藥治療或與二甲雙胍或與二甲雙胍和毗格列酮聯(lián)用時，有 記錄的癥狀低血糖發(fā)生率為5.9%至10.9%,比率為0.14至0.62事件/患者/年，未報告重度低血糖事件。當(dāng)度拉糖肽0.75mg和1.5mg分別與磺脲類和二甲雙胍聯(lián)用時，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生 率分別為39.0%和40.3%,比率為1.67和1.67事件/患者/年。重度低血糖事件

8、的發(fā)生率分 別為0%和0.7%,比率為0.00和0.01事件/患者/年。當(dāng)度拉糖肽1.5mg與磺脲類藥物聯(lián)用時，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為11.3%,比率為 0.90事件/患者/年，無重度低血糖發(fā)作。當(dāng)度拉糖肽1.5mg與甘精胰島素聯(lián)用時，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為35.3%,比率為 3.38事件/患者/年。重度低血糖事件發(fā)生率為0.7%，比率為0.01事件/患者/年。當(dāng)度拉糖肽0.75mg和1.5mg分別與餐時胰島素聯(lián)用時，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率分別 為85.3%和80.0%,比率為35.66和31.06事件/患者/年。重 度低血糖事件的發(fā)生率為 2.4%和3.4%,比率為0.05和

9、0.06事件/患者/年。胃腸道不良反應(yīng)分別使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時，累積報告的104周的胃腸道不良事件發(fā)生率，包 括惡心（12.9%和 21.2%）、腹瀉（10.7%和13.7%）和嘔吐（6.9%和11.5%）。這些事件一 般為輕度或中度，且發(fā)生率在治療的前2周達(dá)到峰值，在接下來的4周內(nèi)迅速下降，之后 維持相對穩(wěn)定。在2型糖尿病患者中進(jìn)行的長達(dá)6周的臨床藥理學(xué)研究中，多數(shù)胃腸道不良事件報告于首 次給藥后的第2-3天，且在隨后的給藥中下降。急性胰腺炎在II期和III期臨床研究中，度拉糖肽組、安慰劑組和對照藥物組急性胰腺炎發(fā)生率分別 為0.07%, 0.14%和 0.19% （無論伴

10、或不伴其他降糖治療）。胰酶度拉糖肽治療與胰酶（脂肪酶和/或胰淀粉酶）均值較基線增加有關(guān)，增加范圍為11%- 21%。（參見【注意事項】）。若不存在急性胰腺炎的其他體征和癥狀，僅胰酶水平升高不 能提示急性胰腺炎。心率增加使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時，心率平均小幅增加2至4次每分鐘（bpm）,竇性心動 過速且伴隨相對基線增加N15bpm的發(fā)生率分別為1.3%和1.4%。一度房室傳導(dǎo)阻滯IPR間期延長使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時，據(jù)觀察PR間期相對基線平均小幅增加2至3毫秒 （msec）,一度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率分別為1.5%和2.4%。免疫原性在臨床研究中，度拉糖肽治療期間抗度拉

11、糖肽抗體的發(fā)生率為1.6%，表明度拉糖肽分子中 GLP-1的結(jié)構(gòu)修飾和IgG4部分的修飾以及與天然GLP-1和IgG4的高同源性使度拉糖肽免 疫反應(yīng)的風(fēng)險降至最低。出現(xiàn)抗度拉糖肽抗體的患者人數(shù)較少，抗體滴度低，對III期研 究數(shù)據(jù)的評估顯示抗度拉糖肽抗體對糖化血紅蛋白變化無顯著影響。發(fā)生全身性過敏反應(yīng) 的患者中均未出現(xiàn)抗度拉糖肽抗體。過敏反應(yīng)在II期和III期臨床研究中，接受度拉糖肽治療的患者中，0.5%的患者報告了全身性過敏 反應(yīng)事件（如蕁麻疹、水腫）。罕見報告使用上市后度拉糖肽出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)的病例。 注射部位反應(yīng)在接受度拉糖肽治療的患者中，1.9%的患者報告了注射部位不良事件。0.7%的

12、患者報告了 潛在的免疫介導(dǎo)的注射部位不良事件（如皮疹、紅斑），且一般為輕度。不良事件所致的停藥在26周的研究期間，由于不良事件所致停藥的發(fā)生率，度拉糖肽組為2.6%（0.75mg）和 6.1%（1.5mg），安慰劑組為3.7%。在整個研究期間（至104周），度拉糖肽組不良事 件所致停藥的發(fā)生率為5.1%（0.75mg）和8.4%（1.5mg）。對于度拉糖肽0.75mg和 1.5mg，最常見的導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)分別為惡心（1.0%、1.9%）、腹瀉（0.5%、0.6%）、 嘔吐（0.4%、0.6%），且一般報告于最初的4-6周。禁忌：對本品活性成份或任何輔料過敏的患者。本品禁用于有甲狀腺髓樣癌（

13、MTC）個人既往病史或家族病史的患者或者2型多發(fā)性內(nèi)分泌 腺瘤綜合征（MEN2）的患者（參見【注意事項】）。注意事項：度拉糖肽不得用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療。嚴(yán)重胃腸道疾病GLP-1受體激動劑的使用可能與胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)。治療腎功能損害患者時應(yīng)予以考 慮，因為惡心、嘔吐和/或腹瀉等不良反應(yīng)可能會引起脫水，而導(dǎo)致腎功能的惡化。尚未在 重度胃腸道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃輕癱，因此不推薦度拉糖肽用于此類人 群。甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑類藥物曾在臨床相關(guān)暴露量下引起小鼠和大鼠的甲狀 腺C細(xì)胞腺瘤和腺癌。雄性和雌性大鼠終身暴露后，度拉糖肽導(dǎo)

14、致甲狀腺C細(xì)胞腫瘤（腺 瘤和腺癌）的發(fā)生率呈劑量相關(guān)和治療持續(xù)時間依賴性增加（參見【藥理毒理】。度拉糖 肽與人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的相關(guān)性尚未確定。目前尚不清楚本品是否會導(dǎo)致人類甲狀腺 C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC）。接受度拉糖肽治療的一名患者報告了 1例MTC。該患者的治療前降鈣素水平約為正常上限 （ULN）的8倍。上市后報告顯示，接受利拉魯肽（另一種GLP-1受體激動劑）治療的患者中發(fā)生MTC病例。這些報告中的數(shù)據(jù)不足以建立或排除人類MTC和GLP-1受體激動劑使 用之間的因果關(guān)系。本品禁用于有MTC個人既往病史或家族病史的患者或者患有MEN 2的患者。告知患者關(guān)于 使用本品可能引起

15、MTC的潛在風(fēng)險以及甲狀腺腫瘤的癥狀（如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸 困難、持續(xù)性聲音嘶啞）。對于使用本品治療的患者，為早期發(fā)現(xiàn)MTC而常規(guī)進(jìn)行血清降鈣素監(jiān)測或甲狀腺超聲監(jiān)測 的價值尚不明確。此類監(jiān)測可能增加不必要的程序風(fēng)險，因為血清降鈣素的檢測特異性 低，并且甲狀腺疾病的背景發(fā)病率高。血清降鈣素值顯著提高可能提示MTC，MTC患者的 降鈣素值通常50ng/L。如果測定血清降鈣素，發(fā)現(xiàn)升高，患者應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的評價。體 格檢查或頸部影像學(xué)檢查時發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患者也應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的評價。急性胰腺炎GLP-1受體激動劑的使用與發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險相關(guān)。在臨床試驗中，曾報告急性胰腺 炎與度拉糖肽相關(guān)（參見

16、【不良反應(yīng)】）。應(yīng)告知并觀察患者急性胰腺炎的特征性癥狀包括持續(xù)性劇烈腹痛。若懷疑發(fā)生了胰腺炎， 應(yīng)停用度拉糖肽。若確診胰腺炎，不應(yīng)再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其他體 征和癥狀，僅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（參見【不良反應(yīng)】）。低血糖度拉糖肽與磺脲類藥物聯(lián)用可能增加低血糖的風(fēng)險?？赏ㄟ^減少磺脲類藥物的劑量以降低 低血糖的風(fēng)險（參見【用法用量】和【不良反應(yīng)】）。過敏反應(yīng)己有接受度拉糖肽治療的患者發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)（包括速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫）的上 市后報告（參見【不良反應(yīng)】）。如果發(fā)生過敏反應(yīng)，停用度拉糖肽治療；立即給予標(biāo)準(zhǔn) 治療，并進(jìn)行監(jiān)測，直至體征和癥狀消退。既往曾對度拉糖肽發(fā)生過敏

17、反應(yīng)的患者不應(yīng)使 用本品（參見【禁忌】）。其他GLP-1受體激動劑有引起速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫的報告。既往曾對另一種GLP-1 受體激動劑有血管性水腫或速發(fā)過敏反應(yīng)史的患者應(yīng)慎用本品，因為尚不明確此類患者接 受度拉糖肽治療后是否更容易發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)。急性腎損傷接受GLP-1受體激動劑包括度拉糖肽在內(nèi)治療的患者中，已有急性腎損傷和慢性腎病加重 的上市后報告，有時可能需要透析。這些事件中有些不清楚患者的基礎(chǔ)腎病，大部分患者 有過惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的經(jīng)歷。因為這些反應(yīng)可以使腎功能惡化，所以腎損傷患者 在起始度拉糖肽治療或遞增劑量時應(yīng)謹(jǐn)慎。報告嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的腎損傷患者應(yīng)監(jiān)測腎功 能。（參見【

18、用法用量】）其他在充血性心力衰竭患者中的治療經(jīng)驗有限。每1.5mg本品中，鈉含量小于lmmol（23mg），基本為“不含鈉”。對駕駛和操作機(jī)器能力的影響度拉糖肽對駕駛和機(jī)械操作能力無影響或影響可忽略不計。當(dāng)度拉糖肽與磺脲類藥物聯(lián)用 時，應(yīng)該告知患者在駕駛和操作機(jī)械時避免低血糖發(fā)生。處置和處理的注意事項應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筇幹萌魏挝词褂玫乃幤坊驈U棄材料。使用說明預(yù)填充注射筆僅供單次使用。必須認(rèn)真遵守包裝說明書內(nèi)的注射筆使用說明。若出現(xiàn)顆粒，或溶液出現(xiàn)渾濁和/或變色，不得使用度拉糖肽。不得使用己凍結(jié)的度拉糖肽。孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠尚無度拉糖肽用于孕婦的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限。動物研究表明度拉糖肽具有生殖毒

19、性（參見【藥 理毒理】）。因此，妊娠期不推薦使用度拉糖肽。哺乳尚不清楚度拉糖肽是否在人乳中分泌。不能排除度拉糖肽對新生JL/嬰兒的風(fēng)險。度拉糖肽 不得在哺乳期使用。生育 度拉糖肽對人類生育功能的影響未知。兒童用藥：目前尚無度拉糖肽在18歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。老年用藥：年齡對度拉糖肽的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性沒有臨床相關(guān)影響。老年用藥參見【用法用 量】。藥物相互作用：度拉糖肽延遲胃排空可能會影響同時口服的其他藥物的吸收率。對于接受需經(jīng)胃腸道快速 吸收的口服藥物的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用度拉糖肽。對于一些延長釋放制劑，由于胃部停留時 間延長所致的釋放增加可能會略增加藥物暴露。撲熱息痛在首次1mg

20、和3mg度拉糖肽給藥后，撲熱息痛的Cmax分別降低36%和 50%, tmax中位值分 別為3小時和4小時。在達(dá)到3mg度拉糖肽的穩(wěn)態(tài)后，撲熱息痛的AUC（0-12）、Cmax或 tmax之間無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。當(dāng)與度拉糖肽聯(lián)用時，無需調(diào)整撲熱息痛的劑量。阿托伐他汀度拉糖肽與阿托伐他汀聯(lián)用時，阿托伐他汀及其主要代謝產(chǎn)物鄰羥基阿托伐他汀的Cmax和 AUC （0-8 ）分別降低了 70%和21%。度拉糖肽給藥后，阿托伐 他汀和鄰羥基阿托伐他汀 的平均t1/2分別增加17%和41%。這些觀察不具有臨床相關(guān)性。阿托伐他汀與度拉糖肽聯(lián) 用時無需進(jìn)行劑量調(diào)整。地高辛地高辛穩(wěn)態(tài)時連續(xù)使用兩次度拉糖肽，地高辛

21、的整體暴露（AUCt）和tmax不變；Cmax降 低了 22%。預(yù)計該變化不具有臨床結(jié)果。地高辛與度拉糖肽聯(lián)用時無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 抗高血壓藥賴諾普利穩(wěn)態(tài)時聯(lián)用多劑量度拉糖肽，賴諾普利AUC或Cmax無臨床相關(guān)變化。在研究第3 天和24天，觀察到賴諾普利tmax明顯延遲約1小時。美托洛爾與單劑量度拉糖肽聯(lián)用 時，美托洛爾的AUC和Cmax分別增加19%和32%。美托洛爾tmax延遲1小時，該變化不 具統(tǒng)計學(xué)顯著意義。這些變化不具有臨床相關(guān)性；因此，賴諾普利或美托洛爾與度拉糖肽 聯(lián)用時無需進(jìn)行劑量調(diào)整。華法林與度拉糖肽聯(lián)用時，S-和R-華法林暴露以及R-華法林Cmax未受影響，而S-華法林Cma

22、x 下降22%。AUCINR增加2%，可能無臨床顯著意義，且不影響最大國際標(biāo)準(zhǔn)化比值效果反應(yīng) （INRmax）。達(dá)到最大國際標(biāo)準(zhǔn)化比值反應(yīng)（tINRmax）的時間延遲6小時，與S-和R-華 法林tmax延遲約4和6小時一致。這些變化不具有臨床相關(guān)性。華法林與度拉糖肽聯(lián)用 時無需進(jìn)行劑量調(diào)整?？诜茉兴幎壤请呐c口服避孕藥（諾孕酯0.18mg/炔雌醇0.025mg）聯(lián)用時，不影響諾孕曲明和炔雌 醇的整體暴露。諾孕曲明和塊雌醇的Cmax分別下降26%和13%, tmax分別延遲2和0.30 小時，這些變化具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。這些觀察值均不具有臨床相關(guān)性?？诜茉兴幣c度 拉糖肽聯(lián)用時無需進(jìn)行劑量調(diào)整

23、。二甲雙胍二甲雙胍（速釋制劑IR）穩(wěn)態(tài)時聯(lián)用多劑量度拉糖肽，二甲雙胍AUCt幅高達(dá)15%， Cmax降幅高達(dá)12%，tmax無變化。這些變化符合度拉糖肽導(dǎo)致的胃排空延遲，且在二甲雙 胍的藥代動力學(xué)變異范圍內(nèi)，無臨床相關(guān)性。與度拉糖肽聯(lián)用時，不建議對二甲雙胍速釋 制劑進(jìn)行劑量調(diào)整。配伍禁忌未進(jìn)行相關(guān)相容性研究，因此不得將本藥物與其他藥物混合。藥物過量：臨床研究中，度拉糖肽過量的影響包括胃腸道疾病和低血糖。在藥物過量事件中，應(yīng)根據(jù) 患者的臨床體征和癥狀給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委?。臨床試驗：藥效學(xué)作用在首次給藥后，度拉糖肽通過持續(xù)降低2型糖尿病患者的空腹、餐前和餐后血糖濃度改善 血糖控制，且每周一次給藥可

24、維持降糖效果。度拉糖肽藥效學(xué)研究證明，在2型糖尿病患者中，第一時相胰島素分泌恢復(fù)，超過用安慰 劑的健康受試者的水平，且改善葡萄糖靜脈注射后的第二時相胰島素分泌。在同一研究 中，相比于安慰劑，度拉糖肽1.5mg單次給藥最大程度的增加B細(xì)胞胰島素分泌且增強(qiáng)B 細(xì)胞功能。與藥代動力學(xué)特征一致，度拉糖肽的藥效學(xué)特征支持每周一次給藥（參見【藥代動力 學(xué)】）。血糖控制單藥治療在一項為期52周的活性對照單藥治療研究中，對度拉糖肽與二甲雙胍進(jìn)行比較。度拉糖 肽1. 5mg和0.75mg降低HbA1 c效果優(yōu)于二甲雙胍（1500- 2000mg/天），且在26周時相比 于二甲雙胍，度拉糖肽1.5mg和0.75m

25、g組更多患者達(dá)到HbA1c 7.0%和6.5%的目標(biāo)，具 有統(tǒng)計學(xué)意義。m女思褚骨珀鼠即背尚痹耕宜，村個荊國度枝格鞍與.二出志革比較蠟批菱槌 HIWLLeHhAh話幃用晉If FBG的主ft 林的盤化心t#)*股(nnobb)jfrjn史招帖It皿旭自每根3HA16-y-129度掠睇眈隊盼叫耶圈XnCTMO1AS40.tr-1.46-1二叩書髯項勘KHI.W.無5齡，。4J.5653.6*J-34-2.2Z51 fl度拍tJHfcMEg爵隔一次 sg4JS*-1*-1.43覆挎旅戲。仍邙世押禺一法5 WI7&4).5S53.234.7-1.-00IW二甲X!肌IXMHKX神 美小asW心1博3

26、3.30十氐耳粳上眼ISp性dmj-我最姓枝晚考物|!也J尊1皿啪*. #融跳卻.“：可好就的tt牧片出拓.-.： 野HI-AK米平曲汗障枕*尸皿壬(MflUffi-壹授會油州此，：可短it削r罹抑邸一項為期26周的隨機(jī)雙盲活性對照研究，在經(jīng)過飲食和運動或口服降糖藥單藥治療后血糖 控制不佳的2型糖尿病患者中，對度拉糖肽與格列美脲進(jìn)行比較。度拉糖肽1.5mg和 0.75mg降低HbA1c效果優(yōu)于格列美月尿(1-3 mg/天)，且 相比于格列美脲，度拉糖肽1.5mg 組有更多的患者達(dá)到HbAlc7.0%和MJ)Im叩M47.7-3*HT7*格別擊聚Ng K(dc2424190574413. 3fl

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28、多的患者達(dá)HbA1c7.0%和6.5%目標(biāo)，具有統(tǒng)計學(xué)意 義。降糖效果持續(xù)到研究結(jié)束（104周）。r.brtlciEfcsStLW, FtiLitf堆化.：tM昭處化.、尊綜福說平坦瓶.浦：.,旎* 擋:jeuhdI/LJ .,2fc.ra_i曲錚眉.:您 n=m&4:.，&M】4b. X7 nE3 .1T .抑昂成篇部 .冒崢 周一次3=知如44.13.崩力歡神.1-IWf-J.tkS _.rSKJfULn=lOJ.,U.回iLU.iHEX-1.4/.i匹袍列汀IDDmg與 日次11=315）.!JAK.iZlJBi-UL5/.1-L4b.i3司卦業(yè)蜷1一5知與每周一.:慫n=洶；-1.10

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30、.時n.度拉舞眩治療軍乓妄慰齊脂療&且?guī)П?用p W.時L,度拉德焦治帶空與醫(yī)褊列汀治療淚招的J在一項26周的活性對照（利拉魯肽1.8mg,每日一次）研究中，在與二甲雙胍聯(lián)用的情況 下，評估度拉糖肽的安全性和有效性。度拉糖肽1.5mg降低HbA1c和HbA1c15度控RMk LWig蒞周一 次53W1H.nft-142*683MbS-H.時削逾蝦er冒iw tnlWVB.G5-5*.1血眼：.-：*-（1 tjatieno-jsss*it4.供時間人仆灰十建門林姑,pa）E“ rt：4fc M Wifeffm；* I fi fHlLt*籬機(jī)HUH也妙映電燦糧娜知tW丘 聘加卜照札 上耳生與二甲

31、雙胍和磺脲類聯(lián)用一項78周的活性對照研究中，在二甲雙胍和磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行度拉糖肽與 甘精胰島素的比較。52周時，度拉糖肽1.5mg降低HbA1c的效果優(yōu)于甘精胰島素，且該效 果一直持續(xù)到78周；而度拉糖肽0.75mg降低HbA1c的效果非劣效于甘精胰島素。與甘精 胰島素相比，度拉糖肽1.5mg治療時，在52周和78周有更多的患者達(dá)到HbAlc7.0%和 6.5%的目標(biāo)，具有統(tǒng)計學(xué)意義。落a UbAlc3HU telHF#FBG帶球件茵的萱ft加財*）*W!3H底村用晾1*桂用一次（h=t2W）S.IB.必5 土 2ii.(r-IJO度M攜牡0LT5E# W (n=27Z)3A3-0

32、l7&t37.1g.I.W林 n=2fr2J9.L0WW1 JthHT (tw-Wfl.l?踽廣i. Iff*1仲座& HSJtt。定Eg折 -a(d-27i)8.13Ml?4品碗坎，.她fi.ia-J.5S1.株*事明IE樓IE*p血或盈，榨房,整正蛔辿也.m墻皿兮削1瞧朝IE削成建蠢虬Q 如伽書淳,.wprtjooi,廈雌iiiui瑋nir ir犒欖辱|r沁市曲樹比Khi. v,ll.的吃刷蟲用11沖*洋史尊11麻聃的親的閂聞與二甲雙胍和I或磺脲類聯(lián)用一項52周的活性對照研究，在二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上，對度拉糖肽與甘 精胰島素進(jìn)行比較。26周時，度拉糖肽1.5mg和0.75m

33、g降低HbA1c效果優(yōu)于甘精胰島 素，且持續(xù)到52周。與甘精胰島素相比，度拉糖肽1.5mg和0.75mg治療時，在26周和mA k站標(biāo)罷蒲比由iFRGffiffit*) 倍】MJO瞅村山甄時 (nmeVL) 噂)度通爬“皿暮周;ft m蹈)8.46-Wi-一=|醐時i i i i：i 11 111.1 gsu*-2J5打珍m料閥一 次gS30.1AV1乞w期,儼1J1*4Jj8Sfl尚展的ar每日一次8.33L164ft021.fi-2J90協(xié)S2H度拍 8S 改 1.5 a 5K JW -Jt fi陽5弟SM片51 817,22J3vLO&波璋*吠也皿m上旬閽一 :it 11=2323SM,

34、LQP4LPII 3jyj*4施rMKM4B-n：WE50)S3 2-fl. 8931.0-IT!-2J51J5X岐岫kOjDQI忒有峙|啪療怛七活片*盡而5址1第卓宵找于甘*鞘島家.痢毋*TJM曲翰，佩打-Alt薰窘割亍脈席拉微U*配也幣甘K島X一茄河做是耳丁Fff魔拎.(EKtllMlejK導(dǎo)通行：干尊4-f!映北0叫*非筆注I- H花原島K.版占業(yè)壬尾竟成Rf收* ftJ電A3；京牛注1E%檢攜WtEfaifEUt手書埒*丟晚宿需p曜耳歸站I桂1虬叔貼HIM #忙片牌旌L幻帝！疝離日郎底訕遺整的病房島第防壽富與磺脲類聯(lián)用一項24周的安慰劑對照研究中，在磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上，評估度拉糖肽

35、的安全性和 有效性。24周時，度拉糖肽1.5mg聯(lián)合格列美脲治療的降低HbAlc效果優(yōu)于安慰劑聯(lián)合格 列美脲。與安慰劑相比，度拉糖肽1.5mg治療時，在24周有更多的患者達(dá)到HbAlc7.0% 和 .-：母海座控帽履Tmc切陶一歡哉卜iLWiM553JOJJO*-一1朋(11|*瞿刑55ii ii5。一M%5001衰云鷹X#!*帽比霓瞄嘛伏就蹇俳拓TtHt瞄。律菱出.“ PWKH衰剝TMM觸榭廊HI It更馳拂空腹血糖度拉糖肽治療顯著降低空腹血糖。對空腹血糖的影響主要發(fā)生在前2周?？崭寡堑母纳?持續(xù)至104周。餐后血糖度拉糖肽治療顯著降低平均餐后血糖(從基線至主要時間點的變化-1.95mmo

36、l/L至- 4.23mmol/L)。B細(xì)胞功能臨床研究顯示，度拉糖肽增強(qiáng)胰島B細(xì)胞功能，由穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA2- %B）測得。對B 細(xì)胞功能的影響持續(xù)至104周。體重研究期間，度拉糖肽1.5mg與持續(xù)體重減輕有關(guān)（從基線至最終時間點的變化-0.35kg至- 2.90kg）。度拉糖肽0.75mg治療時，體重變化范圍為0.86kg至-2.63kg。度拉糖肽治療 患者的體重減輕與惡心無關(guān)，然而伴有惡心患者的體重下降更多?；颊邎蟾娼Y(jié)果與艾塞那肽每日兩次相比，度拉糖肽顯著提高總體治療滿意度。此外，高血糖和低血糖的 頻率顯著較低。血壓在一項755例2型糖尿病患者的研究中，采用動態(tài)血壓監(jiān)測評估度拉糖肽對

37、血壓的影響。 16周時，度拉糖肽降低收縮壓（SBP）（與安慰劑相比，-2.8mmHg）。舒張壓（DBP）沒 有差異。最終26周時顯示了類似的收縮壓和舒張壓結(jié)果。心血管評估在一項II期和III期臨床研究的薈萃分析中，共有51名患者（度拉糖肽：26N=3885； 所有對照組：25N=2125）發(fā)生至少一例心血管（CV）事件（心血管所致的死亡、非致 死性心梗、非致死性卒中或因不穩(wěn)定心絞痛住院）。結(jié)果表明，與對照治療相比，度拉糖 肽不增加心血管風(fēng)險（HR: 0.57； CI： 0.30，1.10）。特殊人群腎功能損害患者用藥在一項52周的臨床試驗中，在伴有中度到重度慢性腎臟疾?。╡GFR 根據(jù)CKD-

38、EPI 60 且N15 mL/min/1.73 m2）患者中評價了度拉糖肽1.5 mg和0.75 mg相比于使用滴定劑量 的甘精胰島素的血糖控制效應(yīng)和安全性?；€時的總體平均eGFR是38 mL/min/1.73 m2, 30%的患者的 eGFR 30 mL/min/1.73 m2。在第26周時，度拉糖肽1.5 mg和0.75 mg在降低HbA1c方面非劣于甘精胰島素，且在第 52周時仍保持該效應(yīng)。在第26周和第52周時，兩個度拉糖肽劑量組和甘精胰島素組達(dá)到HbAlc目標(biāo)值8.0%的患者比例相似蔓*兩神削Mik弗律博映島看的比怏粘果t叩度至util性膏n握蠹基性平敗安化1瞬H迭慷愚者虻機(jī)FBG

39、妄博伴妄您咬位推！1 J舊SUfiOmi度捷糖收0.75叫 抽堡一知c.w*甘峭峻電素*削日- 即-】網(wǎng)8-56d.06Lii感更棒救i.s mgS.6CJ152M* .:M 物EE)i.ta*S9S1.15*次如網(wǎng)-LOT703/度妄聊t5網(wǎng)*索凡?；*攔比映的匣何#也十出煉：X度心踞吐卅岬職I咒 I咔朔芯案耕比的ptte呻,思IB E普燉壹此.HEm L L.為目閭帕Z忡11-精湘 ,藥理毒理：藥效學(xué)特性作用機(jī)制度拉糖肽是一種長效胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動劑。該分子包含2個相同的二硫 鍵連接鏈，各含有一個修飾的人GLP-1類似物序列，由一個小連接肽共價連接于修飾的人 免疫球

40、蛋白G4 (IgG4)重鏈片段(Fc)。度拉糖肽的GLP-1類似物與天然人GLP-1 (7-37)大 約具有90%的同源性。天然GLP-1被DPP-4降解和腎臟清除，半衰期為1.5-2分鐘。與天 然GLP-1不同，度拉糖肽不易被DPP-4降解且分子量較大，能夠減緩吸收和降低腎臟清 除。這些結(jié)構(gòu)特征使得度拉糖肽為可溶性制劑且半衰期長達(dá)4.7天，支持度拉糖肽每周一 次皮下給藥。此外，度拉糖肽分子結(jié)構(gòu)旨在防止Fey受體-依賴性免疫應(yīng)答，并潛在降低其 免疫原性。度拉糖肽呈現(xiàn)出GLP-1的幾個降糖作用。在葡萄糖濃度升高時，度拉糖肽增加胰腺B細(xì)胞 的細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，促進(jìn)胰島素釋放。度拉糖肽抑制胰高血糖素分泌，已知在2 型糖尿病患者中胰高血糖素不適當(dāng)?shù)纳?。較低的胰高血糖素濃度導(dǎo)致肝糖輸出減少。度 拉糖肽也能夠延緩胃排空。臨床前安全性數(shù)據(jù)基于傳統(tǒng)安全性藥理學(xué)或重復(fù)給藥毒性研究，非臨床數(shù)據(jù)顯示對人體沒有特殊危害。在一項轉(zhuǎn)基因小鼠為期6個月的致癌性研究中未觀察到致癌性反應(yīng)。在一項大鼠為期2年 的致癌性研究中，在N7倍的人類臨床暴露(度拉糖肽1.5mg每周一次)時，度拉糖肽明顯 增加劑量相關(guān)的甲狀腺C-細(xì)胞腫瘤(結(jié)合腺瘤和癌)的發(fā)生。目前尚不清楚這些研究結(jié)果 是否具有臨床意義。在生育研究中，在導(dǎo)致母體動物攝食減少和體重下降的相關(guān)劑量水平，觀察到黃體數(shù)量減 少和發(fā)情周