藥物制劑的創(chuàng)新與國際化仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略方案

1、藥物制劑的創(chuàng)新與國際化仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略方案nnn非專利藥物國際市場非專利藥物在美國藥物市場也占據(jù)很大的比例。仿制藥制劑占所有處方藥的69。美國目前非專利藥物的市場價值是330億美元，占全球非專利藥物市場的42%。直到2011年，非專利藥物在美國均將以兩位數(shù)增長。由于非專利藥物與專利藥物有著巨大的價格差異, 各國政府均大力提倡和鼓勵生產(chǎn)非專利藥物。對首家生產(chǎn)和仿制非專利藥物 （簡稱首仿藥），從政策上給與優(yōu)惠。比如，在美國，首仿藥將享有六個月的獨家銷售權(quán)。nnnn藥物制劑國際化現(xiàn)狀目前出口的化藥制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑所占比重非常低國內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國際認(rèn)可國內(nèi)高端的藥物制劑

2、產(chǎn)品難以進(jìn)入國際市場競爭國際化創(chuàng)新制劑的研究和開發(fā)的意義uuu新藥開發(fā)的代價平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報進(jìn)行人體臨床試驗，而僅有一種可以被批準(zhǔn)開發(fā)化合物新藥平均花費八億美元發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一種新藥耗時 12-15 年制劑的創(chuàng)新u 由于新藥投入風(fēng)險愈來愈大，技術(shù)要求顯著提高，化合物新藥開發(fā)相對放緩u 藥物研發(fā)已進(jìn)入制劑創(chuàng)新時代u 新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿創(chuàng)新制劑新藥和化合物新藥分類過程時間 (年)花費(百萬美元)成功率CRS(創(chuàng)新制劑新藥)生物等效 /臨床2 82 30中/高NCE(化合物新藥)臨床10 12350低(萬分之一)歐美創(chuàng)新制劑分類試驗花費(百萬美元)時間 (年)

3、*NDA(創(chuàng)新制劑)臨床20 - 305 8ANDA(仿創(chuàng)制劑)生物等效性2 52 3* 不包括申請批準(zhǔn)所用的時間成功國際藥業(yè)公司公司Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI)創(chuàng)辦人Dr. Chih-MingChenDr. Charles HsiaoDr. Charles HsiaoDr. Allen Chao首期投資(萬美元）200-300300-400100-200300-500上市時間4年(92-96)4年(87-91)4年(95-99)7年(84-91)超億美元資產(chǎn)時間8年50億6年40億8年15億9年30億制劑市場分析國際市場競爭力國際高端制

4、劑國際主流市場的低端制劑國際非主流市場制劑國內(nèi)高端制劑國內(nèi)普通制劑失去專利保護(hù)藥物的創(chuàng)新制劑過去五年內(nèi)：u 近70種超過10億美元銷售額的原料藥失去專利保護(hù)，為仿創(chuàng)制劑新藥開發(fā)帶來巨大市場u 占現(xiàn)有市場上藥物的40%左右u 對失去專利保護(hù)的化學(xué)原料藥,利用新制劑技術(shù)開發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥nnn高端藥物制劑國際化機(jī)遇全球的仿制藥市場快速增長國內(nèi)新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好企業(yè)自身國際化條件逐漸成熟1234政策環(huán)境機(jī)遇新藥創(chuàng)制重大專項推動藥物研發(fā)國際化國際合作機(jī)制的建立，為制劑產(chǎn)品走向世界創(chuàng)造良好環(huán)境政府在保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)上的積極措施中小制藥企業(yè)開拓國際市場的支持藥企自身國際化條件跨國制藥公司企業(yè)獲取歐美醫(yī)藥企

5、業(yè)OEM定單及CRO機(jī)會越來越多研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質(zhì)量規(guī)范的推行, 縮小與世界制藥先進(jìn)水平的差距自身優(yōu)勢來華設(shè)立研發(fā)中心或擴(kuò)大研發(fā)投資,培養(yǎng)了大批優(yōu)秀人才政府與企業(yè)對藥業(yè)的投資加大制劑國際化外部優(yōu)勢中國藥企的國際競爭力國際資源優(yōu)化整合未來幾年內(nèi)歐美市場將有所增長重磅專利藥的過期國際化分工協(xié)作CRO市場形成國際資本青睞中國藥業(yè)制劑產(chǎn)品國際化的挑戰(zhàn)資金短缺，制劑研發(fā)需要強大資金做后盾國際化的挑戰(zhàn)管理軟件不足，不能達(dá)到國際注冊要求的數(shù)據(jù)和cGMP條件國外制藥企業(yè)的涉足關(guān)鍵的國際制劑人才團(tuán)隊缺乏制劑產(chǎn)品國際化的策略開發(fā)以特異化為核心競爭力的仿創(chuàng)制劑兼顧國際和國內(nèi)兩個高端市場制劑產(chǎn)品的研發(fā)立足國內(nèi)市場，

6、加強國際合作,參與國際競爭建立良好的機(jī)制以培養(yǎng)和使用具有跨國管理經(jīng)驗的高素質(zhì)綜合性人才高端制劑產(chǎn)品研發(fā)的八大策略高端制劑產(chǎn)品研發(fā)(一) 開發(fā)高端制劑產(chǎn)品替代普通制劑產(chǎn)品，延長產(chǎn)品的生命周期，增強國際市場競爭力開發(fā)高端制劑產(chǎn)品u在專利期滿前2-4年進(jìn)行開發(fā)u使用釋藥技術(shù)，提高療效，減少不良反應(yīng)，增加新適應(yīng)癥u延長產(chǎn)品的生命周期u選擇理想的開發(fā)合作伙伴，以維持專利到期后的市場份額普通制劑和高端制劑銷售比例的轉(zhuǎn)換產(chǎn)品EffexorEffexor XRLodineLodine XLTegretolTegretol XRVoltarenVoltaren XR平均一天兩次平均一天一次6個月68%32%59

7、%41%86%14%45%55%65%35%1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%2 年23%77%17%83%63%37%20%80%31%69%緩控釋制劑緩控釋制劑的研發(fā)研究周期較短，成功率較高經(jīng)濟(jì)風(fēng)險小，投資回報率高技術(shù)含量高，便于市場宣傳開發(fā)緩控釋制劑是藥物高端制劑國際化的最重要途徑之一高端制劑產(chǎn)品研發(fā)(二) 掌握創(chuàng)新制劑技術(shù)平臺，實現(xiàn)產(chǎn)品升級換代，將高端制劑產(chǎn)品打入國際主流市場IDPCT微丸壓片新技術(shù)平臺IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing TabletsMCCcoreDrug layerCoatin

8、g filmGranulating layerGranulating pellets+Coated pelletsExcipientsTabletsnnn微丸片特點：兼具微丸和片劑的優(yōu)點遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多單元制劑的特點: 避免局部藥物濃度過高，減少刺激 胃腸道轉(zhuǎn)運更加恒定，提高生物利用度 個別單元的制備缺陷不會導(dǎo)致整體釋藥行為的改變劑量上可以像片劑一樣進(jìn)行精確分割nIDPCT技術(shù)平臺的應(yīng)用咀嚼不便，長期用藥的病人n 兒童每日一次的緩釋片劑n 老年癡呆患者的用藥n 替代緩控釋型混懸劑n 開發(fā)具有知識產(chǎn)權(quán)的新制劑nnn鹽酸多西環(huán)素調(diào)釋微丸制劑1988年澳大利亞Flauding藥廠

9、開發(fā)了鹽酸多西環(huán)素遲釋膠囊（Doryx)，該制劑不同于腸溶制劑，其特點在于藥物到達(dá)胃之前不釋放，在胃酸環(huán)境中才溶解，因此無上消化道刺激癥狀由于工藝處方較難，至今其他研究者鮮有研制該產(chǎn)品年銷售總額高達(dá)億美元釋放度（%）鹽酸調(diào)釋微丸片研究試制品與參比制劑在胃液中釋放度，0.06N HCL溶液，50rpm，轉(zhuǎn)籃120100806040200參比制劑0201030204060時間（分）80100120微丸片制劑生物等效性試驗AUC0-tAUC0-infCmaxRatio94.56%94.76%92.17%90%GeometricC.86.47% 86.16%to to103.41% 104.22%87

10、.76% to97.93%Intra-Subject CV9.22%9.82%5.63%高端制劑產(chǎn)品研發(fā)（三）研發(fā)有一定技術(shù)壁壘和專利保護(hù)的制劑，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，實現(xiàn)高端制劑產(chǎn)品國際化質(zhì)子泵抑制劑的挑戰(zhàn)超過100個專利化學(xué)穩(wěn)定性對潮濕敏感對高溫敏感雙重腸溶衣片設(shè)計包衣薄膜片芯壓制后的腸溶包衣材料人體生物等效性研究結(jié)果(n=39)Title%Ratio90%CI LogLeast Squares MeanTestReferenceAUCTCmaxTmax-83.1 - 10587.5 - 114-667439699446高端制劑產(chǎn)品研發(fā)（四）利用創(chuàng)新制劑關(guān)鍵技術(shù)解決制劑產(chǎn)業(yè)的質(zhì)量問題，創(chuàng)制安全

11、穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品茶堿釋放度n水性薄膜包衣的老化100Initial1 hr at 40 C8060402003 hrs at 40 C9 hrs at 40 C24 hrs at 40 C48 hrs at 40 C024681012Time (hr)Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2003凝聚和粘聯(lián)高溫操作高含量的增塑劑潛在問題:藥物釋放不穩(wěn)定傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法不可溶解的助流劑: Talc傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法單硬脂酸甘油脂 (GMS)HPMC 外層包衣PercentIbuprofenInSolutionn10% Eudragit RS 30

12、 D包衣含有 40%布洛芬的微丸在23 C 下儲存后溶出度10080604020Initial1 months3 months5 months12 months0024681012Time (hr)Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 20019混合高聚物的包衣處方組成Formulation Example:Eudragit RS30D/L100-55成分Eudragit RS30DEudragit L100-55Triethyl CitrateTalc含量 (g)90茶堿微丸WaterPercentTheophyllineinSolution40Eudragit

13、RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包衣的茶堿微丸的釋放度10080Initial602 hrs at 60 C6 hrs at 60 C24 hrs at 60 C3 days at 60 C7 days at 60 C200024681012Time (hr)高端制劑產(chǎn)品研發(fā)(五) 學(xué)習(xí)印度制劑企業(yè)， 利用自身API成本低的優(yōu)勢，快速搶占國際制劑市場。中印制劑國際化比較u印度有70個制藥廠通過FDA檢查，印度希望注冊的ANDA申請將會達(dá)到150-200個u目前印度公司生產(chǎn)的制劑占整個市場的5%左右，在今后五年這個數(shù)字可能會增漲到10%。目前中國在美國市場上的藥品為0u目前國內(nèi)僅有幾家

14、企業(yè)的制劑通過FDA的現(xiàn)場檢查u中國制藥業(yè)落后印度至少10年。國內(nèi)原料藥優(yōu)勢u2008年，中國原料藥出口總額達(dá)到億美元，同比增長29.59%。占我醫(yī)藥進(jìn)出口總額的36%u獲得COS證書數(shù)量己達(dá)158個，在美國FDA登記的原料藥DMF文件數(shù)量已有472個u從原料藥出口向制劑國際化的轉(zhuǎn)型有一定基礎(chǔ)高端制劑產(chǎn)品研發(fā)（六）利用創(chuàng)新制劑技術(shù)解決制劑瓶頸問題，促進(jìn)高端制劑產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化高端制劑長效注射微球制劑u 蛋白質(zhì)多肽藥物是國際新藥研發(fā)的前沿和主流u 長效藥物微球可以長時間發(fā)揮體內(nèi)療效作用,減少給藥次數(shù), 降低藥物毒副作用u 年銷售額達(dá)到十多億美元的“亮丙瑞林長效注射微球”產(chǎn)品被成功開發(fā)以來，國際大型藥業(yè)

15、公司投入大量研發(fā)經(jīng)費開發(fā)長效微球制劑長效微球產(chǎn)業(yè)技術(shù)瓶頸l 目前微球制備技術(shù): 相界面分離法乳化液中干燥法l 缺陷: 產(chǎn)品的產(chǎn)率和包封率較低,重復(fù)性差大量使用有機(jī)溶劑使蛋白質(zhì)多肽失活產(chǎn)品的溶劑殘留毒性目前制備技術(shù)產(chǎn)業(yè)化與臨床應(yīng)用包封率（%）100806040120UPPS溶劑乳化法專利: 一種微球制造方法及制造設(shè)備，專利公號200琥珀酸美托洛爾胸腺五肽EGFP超微粒制備系統(tǒng)（UPPS）突破已有思路新理論技術(shù)避免有機(jī)溶劑和表面活性劑制備條件溫和解決藥物穩(wěn)定性智能化、易操控、工業(yè)化自主知識產(chǎn)權(quán)突破藥物微球規(guī)模化制備技術(shù)瓶頸促進(jìn)微球產(chǎn)品發(fā)展高端制劑產(chǎn)品研發(fā)（七）挑戰(zhàn)品牌藥廠的專利，與大藥廠打官司，為

16、自己產(chǎn)品進(jìn)入國際市場不懈努力。nn挑戰(zhàn)制劑專利Ranbaxy在與Pfizer立普妥的專利官司案中，成功阻止Pfizer的專利延長，還為自己首先進(jìn)入北美市場贏得了非常寶貴的機(jī)會成功挑戰(zhàn)Paragraph IV專利的首仿制劑可以享有180天市場獨占權(quán)Patent CertificationsvvvvParagraphParagraphParagraphParagraphIIIIIIIVParagraph INo patent Filedv No Patents Referencing the listedDrug in the Orange Bookv Firm is aware of Non-L

17、isted Patentv Allows for Immediate EffectiveDate of ApprovalvParagraph IIPatent Has ExpiredPatent Listed in the Orange Bookv Cite Patent Number and ProvideExpiration Datev Allows for Immediate EffectiveApproval DatevParagraph IIIThe Patent Will ExpireListed patent in Force at Time ofSubmission of AN

18、DAv Cite Patent Number and ProvideExpiration Datev State Intentions Not to Market Until AfterPatent Expiresv Allows for Approval Immediately AfterExpiration of the Listed Patent.Paragraph IVPatent Challenge Invalidity, Non-Infringement orUnenforceablev Intent to Market Prior to Expiration of Patentv 45-day Clock for Suitv Allows for Immediate Effective Date ofApproval if No Suit Brought wit