腫瘤發(fā)病機制終稿

1、腫瘤發(fā)病機制終稿機體與環(huán)境機體因素 基因 、免疫、營養(yǎng)代謝、體內(nèi) 激素 環(huán)境因素 物理、化學(xué)、生物環(huán)境和機體在腫瘤發(fā)生中的相互作用 化學(xué)因素遺傳素質(zhì) 物理因素 生物因素免疫狀態(tài) DNA損傷修復(fù) 致癌物代謝 機體 DNA損傷 基因突變 基因異常改變積累正常細胞 惡性轉(zhuǎn)化細胞第一節(jié) 腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)研究原癌基因的概念和癌基因的概念抑癌基因凋亡調(diào)控基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因端粒、端粒酶和腫瘤原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物 1970年Bishop，Varmus及同事們在研究雞肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)時，發(fā)現(xiàn)RSV所攜帶的src基因能夠使正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞；隨后發(fā)現(xiàn)src

2、基因亦存在于人類的正常細胞。進一步研究表明，生物界有一類在長期的進化過程中被保留下來的高度保守基因，調(diào)控著正常細胞的生命活動，包括細胞增生、生長因子信號傳遞、細胞周期進展、細胞存活以及DNA轉(zhuǎn)錄等。一旦這類基因發(fā)生某些錯誤(如突變、缺失、擴增或重排等)或功能喪失時，極易導(dǎo)致本來就存在于正常細胞中的以非激活形式存在的原癌基因(proto-oncogene)轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒拐＜毎D(zhuǎn)化為腫瘤的轉(zhuǎn)化基因(transforming gene)或癌基因(oncogene)。 原癌基因和癌基因原癌基因 指能在各種環(huán)境或遺傳因素作用下被激活變?yōu)榘┗虻腄NA序列，這些序列在正常細胞中以非激活的形式存在。癌基因編碼

3、的蛋白與原癌基因有量或結(jié)構(gòu)的不同，這些蛋白通過改變正常靶細胞的生長與代謝，促進細胞逐漸轉(zhuǎn)化為癌細胞。癌基因與原癌基因的發(fā)現(xiàn)促進了對腫瘤發(fā)病機制的認識，是分子生物學(xué)的重大成就。原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物原癌基因可因多種因素的作用而被激活成為癌基因。癌基因可以理解為具有潛在的轉(zhuǎn)化細胞能力的基因原癌基因的激活 點突變、移碼突變 染色體易位 基因擴增 啟動子的插入 基因轉(zhuǎn)錄的改變抑癌基因抑癌基因 ： 在正常情況下細胞內(nèi)的另一類基因的產(chǎn)物能抑制細胞的生長，謂之抗癌基因(antioncogenes)或腫瘤抑制基因(tumour-suppressor genes)；當它們發(fā)生遺傳上的錯誤改變而失活或功能丟失時

4、，細胞將失去這種重要的負性調(diào)控物質(zhì)，正常細胞即可能轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細胞。抑癌基因目前了解最多的兩種腫瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。它們的產(chǎn)物都是以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的方式調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄和細胞周期的核蛋白。其它的腫瘤抑制基因還有神經(jīng)纖維瘤病-l基因(neurofibromatosis I，NF-1)、結(jié)腸腺瘤性息肉基因(adenomatous polypsis coli，APC)、結(jié)腸癌丟失基因(deleted in colon carcinoma，DCC)、p16基因、Wilm瘤-l基因(WT-1)、PTEN、DPC4等。抑癌基因p53 定位于17號染色體p13區(qū) p53具有抑制細胞生長的特性，正常細胞內(nèi)

5、p53的活性受到嚴格控制 正常狀態(tài)下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表達維持在低水平 當細胞處于DNA損傷等應(yīng)激狀態(tài)下，有多種機制能阻斷p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生長或惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生 抑癌基因p53突變的p53基因往往表達無活性的p53蛋白，喪失了抑制腫瘤細胞生長和誘導(dǎo)細胞凋亡的能力。 p53基因的缺失或突變已被證實是多種腫瘤發(fā)生的原因之一，可見于高達50%以上的人類腫瘤中。 P53腫瘤防治的“明星分子” 重組人p53腺病毒注射液（商品名“今又生”）凋亡調(diào)控基因Bcl-2家族成員中重要的凋亡抑制蛋白 , Bcl-2抑制凋亡。位于染色體t（14; 18） 防止細胞死亡和潛

6、在癌基因功能 ， Bcl-2蛋白增多時，細胞長期存活定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及核膜上多種腫瘤中存在Bcl-2的過度表達 抑制Bcl-2表達的反義寡核苷酸策略 Oblimersen （ G3139，靶向Bcl-2第6外顯子開放閱讀框的反義寡核苷酸 ，用于淋巴瘤的II期臨床 ）單個的基因改變尚不足以造成細胞的完全惡性轉(zhuǎn)化。要使得細胞完全惡性轉(zhuǎn)化，需要多個基因的改變，包括幾個癌基因的激活，兩個或更多腫瘤抑制基因的失活，以及凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)基因的改變。端粒、端粒酶與腫瘤的關(guān)系端粒和端粒酶染色體末端存在一種維持染色體穩(wěn)定和完整的特殊結(jié)構(gòu)端粒（telomere）,它能防止染色體DNA降解、末端融合、缺失

7、和非正常重組。 端粒結(jié)構(gòu)：端粒DNA-端粒結(jié)構(gòu)蛋白。人和脊椎動物端粒DNA均為（TTAGGG）n。腫瘤的“端粒-端粒酶”假說1991年，Harley提出“端粒-端粒酶”假說。他認為：端粒可能是細胞有絲分裂的計時鐘（mitotic clock）。細胞在有絲分裂中，端粒DNA不斷丟失，使端?？s短?？s短到一定程度時可能觸發(fā)某種信號，退出細胞周期而老化，死亡。此階段端粒酶被激活，恢復(fù)端粒的功能，使細胞逃避死亡而獲得永生化。端粒酶與腫瘤的關(guān)系“端粒-端粒酶”假說認為端粒酶的再激活與細胞永生化和惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，大量研究已證實了此推論。Bednarek等，化學(xué)誘發(fā)鼠皮膚乳頭狀瘤發(fā)生發(fā)展過程中端

8、粒酶活性變化。高水平端粒酶活性：10周，1/11；30周，11/11。說明腫瘤的發(fā)生發(fā)展與端粒酶有密切關(guān)系第二節(jié) 影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的 內(nèi)在因素及機制遺傳因素 遺傳因素對腫瘤的發(fā)生作用在動物實驗中已得 到證實。 流行病學(xué)證實一些癌前病變以常染色體顯性遺 傳的規(guī)律出現(xiàn)。 多數(shù)腫瘤中，遺傳因素只是表現(xiàn)為對致癌因素的易感性，遺傳與環(huán)境協(xié)同起作用，而環(huán)境因素更為重要。遺傳因素目前發(fā)現(xiàn)不少常見腫瘤有家族史，如乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。遺傳因素不同的腫瘤可能有不同遺傳傳遞方式。真正直接遺傳的腫瘤只是少數(shù)不常見的腫瘤遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是對致癌

9、因子的易感性或傾向性。遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中協(xié)同作用，而環(huán)境尤為重要。遺傳因素一些癌前病變，如結(jié)腸多發(fā)性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病等，它們本身不是惡性腫瘤，但惡變率極高，100的結(jié)腸家族性多發(fā)性腺瘤性息肉病的病例在50歲以前發(fā)生惡變，成為多發(fā)性結(jié)腸腺癌。這些腫瘤和癌前病變都屬單基因遺傳，以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。第二節(jié) 影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的 內(nèi)在因素及機制宿主對腫瘤的反應(yīng)腫瘤免疫的惡性轉(zhuǎn)化腫瘤免疫 腫瘤免疫反應(yīng)以細胞免疫為主，體液免疫為輔。 參加細胞免疫的效應(yīng)細胞主要有CD8+的細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)、自然殺傷細胞(NK)和巨噬細胞。

10、體液免疫機制參加抗腫瘤反應(yīng)的主要是激活補體和介導(dǎo)NK細胞參加的ADCC。腫瘤細胞免疫1、CD8+的細胞毒性T細胞 （cytotoxic T lymphocyte CTL ） CTL被白細胞介素2(1L2)激活后可以通過其T細胞受體識別瘤細胞上的人類主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)I型分子而釋放某些溶解酶將瘤細胞殺滅。CTL的保護作用在對抗病毒所致的腫瘤(如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV導(dǎo)致的腫瘤)時特別明顯。IL-2被稱為T細胞生長因子。IL-2主要以自分泌或旁分泌的方式，誘導(dǎo)特異性CTL克隆增殖，殺傷腫瘤細胞。腫瘤細胞免疫NK

11、細胞 NK細胞是不需要預(yù)先致敏的能殺傷腫瘤細胞的淋巴細胞。由IL2激活后，NK細胞可以溶解多種人體腫瘤細胞，其中有些并不引起T細胞的免疫反應(yīng)，因此NK細胞是抗腫瘤免疫第一線的抵抗力量。NK細胞識別靶細胞的機制可能是通過NK細胞受體和抗體介導(dǎo)的細胞毒作用(ADCC)。 腫瘤細胞免疫巨噬細胞 巨噬細胞在抗腫瘤反應(yīng)中與T細胞協(xié)同作用。T細胞產(chǎn)生的Y干擾素可激活巨噬細胞，而巨噬細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF)和活性氧代謝產(chǎn)物在溶解瘤細胞中起主要作用。此外巨噬細胞的Fc受體還可與腫瘤細胞表面的IgG結(jié)合，通過ADCC殺傷腫瘤細胞。 腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視的可能機制 機體免疫系統(tǒng)可以清除異己分子，而在

12、免疫抑制時，無力清除突變細胞，從而發(fā)生腫瘤。 免疫監(jiān)視機制在抗腫瘤中的作用的最有力的證據(jù)，是在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治療的病人中惡性腫瘤的發(fā)病率明顯增加。如在器官移植的受者和AIDS病患者中發(fā)生淋巴瘤的可能也大大增加。惡性腫瘤患者隨著病程的發(fā)展和病情惡化每伴有免疫功能普遍下降，這在晚期患者尤為突出。 相反有些腫瘤，如神經(jīng)母細胞瘤、惡性黑色素瘤和絨毛膜上皮癌等腫瘤患者，由于機體免疫功能增高可發(fā)生自發(fā)消退。但是大多數(shù)的惡性腫瘤發(fā)生于免疫機能正常的人群，這些腫瘤能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視并破壞機體的免疫系統(tǒng)的機制還不完全清楚。第三節(jié) 惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機制瘤細胞從原發(fā)腫瘤脫落瘤細胞侵襲周圍組織瘤細胞侵入血管活淋巴管循環(huán)中的瘤細胞腫瘤細胞的滯留、黏附、穿出管壁轉(zhuǎn)移瘤的形成惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程原發(fā)腫瘤增殖腫瘤血管新生消化基底膜腫瘤細胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并轉(zhuǎn)移到遠端器官穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶腫瘤血管新生轉(zhuǎn)移灶增殖腫瘤與血管生成微小病灶腫瘤生長血管生成血管侵潤微小轉(zhuǎn)移形成轉(zhuǎn)移(無血管的腫瘤)(觸發(fā)血管生成)(血管生