腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(楊)

1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(楊)概念腎上腺皮質(zhì)激素類藥物是指具有腎上腺皮質(zhì)激素相似或相同生物活性的藥物。腎上腺皮質(zhì)激素的生理來源球狀帶15%:鹽皮質(zhì)激素: 醛固酮束狀帶78%: 糖皮質(zhì)激素: 氫化可的松、 可的松網(wǎng)狀帶7%: 性激素髓質(zhì): 釋放腎上腺素腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)A環(huán)的 C4-5 之間為一雙鍵C3 上有酮基 C20 上有一個(gè)羰基有氧或羥基有羥基糖皮質(zhì)激素類的結(jié)構(gòu)特征：是在甾核C 環(huán)的 C11 上有氧或羥基，而在D環(huán)的C17上有 羥基因其同時(shí)具有顯著的抗炎作用，又稱之為甾體類抗炎藥。鹽皮質(zhì)激素類結(jié)構(gòu)的特征：是在甾核C環(huán)的C11無氧，或雖有氧但與18位碳結(jié)合(如醛固酮)及D環(huán)的C17無羥基。

2、糖皮質(zhì)激素類藥物Glucocorticoids 一、常用藥物及分類氫化可的松 (hydrocortisone)可的松 (cortisone) 潑尼松 (prednisone，強(qiáng)的松)潑尼松龍 (prednisolone)曲安西龍 （triamcinolone)氟輕松 （fluocinolone)倍他米松（betamethasone)地塞米松 (dexamethasone)分類短效（812h）: 氫化可的松、可的松中效（1236h）: 強(qiáng)的松、潑尼松龍長(zhǎng)效（3654h）: 地塞米松、倍他米松外用: 氟氫可的松二、體內(nèi)過程脂溶性高，口服容易吸收；局部給藥也可吸收。可分布于全身，以肝中含量最高90%

3、與血漿蛋白結(jié)合，其中80%為GCs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化 代謝物主要由尿中排泄 注：肝功能不良時(shí)，應(yīng)減少劑量，且不宜選用可的松、強(qiáng)的松等需在肝臟進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化的藥物，需選氫化可的松、強(qiáng)的松龍才能發(fā)揮作用甲亢、長(zhǎng)期口服避孕藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加劑量與肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí)應(yīng)增減劑量三、生理效應(yīng)生理劑量，主要影響物質(zhì)代謝糖代謝： 升高血糖蛋白質(zhì)代謝： 加速蛋白分解，抑制蛋白質(zhì)合成脂肪代謝： 促進(jìn)脂肪分解，重新向心分布核酸代謝 ：誘導(dǎo)合成某種特殊的mRNA，轉(zhuǎn)錄出一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)水和電解質(zhì)代謝：鹽皮質(zhì)激素樣作用，可保鈉排鉀；干擾鈣磷代謝對(duì)抗應(yīng)激環(huán)境和惡性刺激的適應(yīng)作用 允許作用四、藥理作

4、用超生理劑量（大劑量）引起，表現(xiàn)為四抗及其他作用抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克其他作用：血液與造血系統(tǒng)、骨骼、退熱作用、中樞作用等1、抗炎作用：anti-inflammatory表現(xiàn)為：增強(qiáng)機(jī)體對(duì)炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應(yīng)與細(xì)胞反應(yīng)作用特點(diǎn)：作用強(qiáng)大抑制各種原因引起的炎癥抑制炎癥不同階段抗炎作用具有二重性抑制各種原因引起的炎癥對(duì)各種原因引起的炎癥都有強(qiáng)大的抑制效應(yīng)物理、化學(xué)性：燒傷、創(chuàng)傷、酸堿生物性：細(xì)菌、病毒免疫性：變態(tài)反應(yīng)無菌性炎癥：缺血損傷造成抑制炎癥的各個(gè)階段炎癥早期：改善早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀 提高血管緊張性，減少充血降低血管通透性，減輕滲出、水腫抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬

5、等反應(yīng)減少各種炎癥介質(zhì)的釋放炎癥后期：防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥可抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生抗炎作用的二重性利： 抗炎作用可抑制炎癥的產(chǎn)生，減輕癥狀弊：降低機(jī)體的防御及組織修復(fù)功能。降低了機(jī)體的防御能力，同時(shí)因其抗炎不抗菌，不抑制細(xì)菌病毒的作用，可導(dǎo)致感染擴(kuò)散降低機(jī)體修復(fù)功能，延緩創(chuàng)口愈合 2、抗免疫作用：Immunosuppressive effects糖皮質(zhì)激素可抑制多方面免疫反應(yīng)解除許多過敏性疾病的癥狀，抑制因過敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，如過敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細(xì)胞損害等對(duì)自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的療效。

6、 抑制組織器官的移植排異反應(yīng)抗免疫作用機(jī)制抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理； 使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)減少干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖抑制淋巴細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，使淋巴細(xì)胞破壞、解體、凋亡使淋巴細(xì)胞移行至血管外組織干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。 抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子(IL-2，IL-6和TNF-等)的基因表達(dá)大劑量抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，使抗體生成減少，抑制體液免疫抗免疫作用機(jī)制3、抗毒作用：antitoxicity action提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力： 糖皮質(zhì)激素類能對(duì)抗細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的刺激，減輕細(xì)胞損傷，緩解毒血癥癥狀，發(fā)揮保護(hù)機(jī)體的作用。能抑制體溫中樞對(duì)致

7、熱原的反應(yīng)穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱原的釋放。對(duì)外毒素?zé)o防御作用。4、抗休克作用：anti-shock超大劑量的糖皮質(zhì)激素已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。 休克發(fā)生時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)過程 毒素血管痙攣心肌收縮力微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂休克縮血管活性物質(zhì)心肌抑制因子MDF溶酶體作用機(jī)制穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子( MDF)的形成。 增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量；降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常；提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌的耐受能力，減輕細(xì)胞損傷，緩解毒血癥癥狀，保護(hù)機(jī)體。5、其他作用1）、退熱作用2）、對(duì)血

8、液和造血系統(tǒng)的影響3）、對(duì)骨骼的作用4）、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用5）、對(duì)胃腸道的作用1）、退熱作用產(chǎn)生迅速而良好的退熱作用。能抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放但在發(fā)熱未明前盡量不用2）、對(duì)血液和造血系統(tǒng)的影響能刺激骨髓造血功能使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加大劑量可使血小板增多、提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間使中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，但功能降低； 使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞明顯減少。 3）、對(duì)骨骼的影響骨質(zhì)疏松抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨中膠原的合成促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙。促進(jìn)鈣自尿中排泄，使骨鹽減少 是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素必須停藥的重

9、要指征之一4）、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，欣快、不安、行動(dòng)增多、激動(dòng)、失眠甚至產(chǎn)生焦慮、抑郁及不同程度的躁狂等異常行為。降低大腦的電興奮閾，影響認(rèn)知能力及精神行為，誘發(fā)癲癇發(fā)作或精神失常。兒童用大劑量時(shí)易發(fā)生驚厥。 5）、對(duì)胃腸道的作用長(zhǎng)期應(yīng)用有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險(xiǎn)。 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)消化。 由于對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響，胃黏液分泌減少，上皮細(xì)胞更換率減低，使胃黏膜自我保護(hù)與修復(fù)能力削弱。作用機(jī)制經(jīng)典的甾體激素作用原理基因效應(yīng)非經(jīng)典的甾體激素作用原理快速效應(yīng)經(jīng)典作用機(jī)制 糖皮質(zhì)激素的大部分作用是通過與細(xì)胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合，經(jīng)過復(fù)雜的信號(hào)

10、轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加或減少靶基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。故這種作用有一定潛伏期。糖皮質(zhì)激素受體(GR)啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄后的具體表現(xiàn)1、對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響2、對(duì)細(xì)胞因子的作用1）對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白脂皮素-1 的生成，進(jìn)而抑制磷脂酶A2，減少前列腺素如PGE2、PGI2等和白三烯類等炎癥介質(zhì)； 誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的合成抑制環(huán)氧酶-2和誘生型NO合成酶的基因表達(dá)，減少酶的生成，從而阻斷相關(guān)介質(zhì)如PGs、NO的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。2）對(duì)細(xì)胞因子的作用抑制多種炎性細(xì)胞因子如TNF-、IL-1、IL-2、IL-5、IL-6和IL-8的產(chǎn)生，影響其生物效應(yīng)的發(fā)揮，使炎癥細(xì)胞的趨化，浸潤(rùn)

11、，吞噬作用減弱。增加多種抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，如IL-10、12等抑制慢性炎癥抑制粒細(xì)胞趨化，內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化；抑制毛細(xì)血管通透性增加，成纖維細(xì)胞增殖分化。增加mRNA的斷裂，使IL-1、IL-3合成減少抑制IL-2受體合成快速效應(yīng)機(jī)制 非基因效應(yīng)非基因效應(yīng)的主要特點(diǎn)為起效迅速，對(duì)轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成抑制劑不敏感。如：數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生大劑量激素的抗過敏作用初步的研究表明，除了類固醇核受體外，尚存在細(xì)胞膜類固醇受體，而類固醇的快速非基因效應(yīng)與細(xì)胞膜類固醇受體相關(guān)。 生化效應(yīng):GC對(duì)細(xì)胞能量代謝的直接影響糖皮質(zhì)激素還可以不通過減少細(xì)胞內(nèi) ATP 的產(chǎn)生而直接抑制陽離子循環(huán)。五、臨床應(yīng)用替代

12、療法嚴(yán)重感染或炎癥的輔助治療自身免疫性疾病和過敏性疾病休克呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病腎臟疾病、血液病、惡性腫瘤晚期、局部應(yīng)用1、替代療法一般體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌不足時(shí)急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥腦垂體前葉功能下降腎上腺次全切除術(shù)后長(zhǎng)期用藥突然停藥的腎上腺危象2、嚴(yán)重感染或炎癥的輔助治療嚴(yán)重的細(xì)菌感染嚴(yán)重的病毒感染防止某些炎癥的后遺癥嚴(yán)重的細(xì)菌感染主要用于中毒性感染或同時(shí)伴有休克者，如中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、猩紅熱及敗血癥等，在應(yīng)用有效的抗菌藥物治療感染的同時(shí)，可用皮質(zhì)激素作輔助治療。嚴(yán)重的病毒感染病毒性感染一般不用激素，因用后可減低機(jī)體的防御能力反使感染擴(kuò)散而加劇。危及

13、生命的，或有嚴(yán)重并發(fā)癥的病毒感染可以嚴(yán)重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹合并腦膜炎和乙型腦炎等某些炎癥及其后遺癥治療炎癥：如眼科的虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎。炎癥的后遺癥：如結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎以及燒傷后瘢痕攣縮等用藥原則以開始劑量大，以后逐漸減小。 3、自身免疫性疾病和過敏性疾病嚴(yán)重的過敏性疾病自身免疫性疾病異體器官移植反應(yīng)嚴(yán)重的過敏性疾病如蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等，但都不作首選。臨床治療主要應(yīng)用腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥物。自身免疫性疾病嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類

14、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病綜合征等應(yīng)用皮質(zhì)激素后可緩解癥狀。采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應(yīng)。 異體器官移植異體器官移植手術(shù)后所產(chǎn)生的免疫性排斥反應(yīng)也可使用皮質(zhì)激素。與免疫抑制劑合用，療效更好。4、休克適用于各種休克，有助于患者度過危險(xiǎn)期。但都不是首選，只作為輔助治療。對(duì)感染中毒性休克，必須與足量有效的抗菌藥物合用 感染中毒性休克（有效的抗菌藥物）過敏性休克（腎上腺素和抗組胺藥）低血容量性休克（補(bǔ)足血容量）心源性休克（對(duì)因治療）5、呼吸系統(tǒng)疾病支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重，可減輕炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，使氣道通暢。結(jié)核病滲出明

15、顯早期，防止粘連。6、腎臟疾病對(duì)慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好的療效。為公認(rèn)首選藥原發(fā)性腎小球腎炎急性進(jìn)展期7、心血管疾病嚴(yán)重的心肌梗塞、房室傳導(dǎo)阻滯和頑固性心衰、重度中毒性心肌炎、心包炎，可消除炎癥，改善心功能，防止炎癥后遺癥。注：高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化禁用8、血液病糖皮質(zhì)激素多用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病，療效較好。也用于再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療。停藥后易復(fù)發(fā)。9、惡性腫瘤晚期惡性腫瘤晚期可改善癥狀，提高病人抵抗力。乳腺癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移者、前列腺癌10、局部應(yīng)用一般性皮膚病，如濕疹、肛門瘙癢、接觸性皮炎、牛皮癬等當(dāng)肌肉韌帶或關(guān)節(jié)勞損時(shí)，可將氫化可的

16、松混懸液加入1普魯卡因注射液做肌內(nèi)注射，或注入韌帶壓痛點(diǎn)或關(guān)節(jié)腔內(nèi)以消炎止痛。局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎六、不良反應(yīng)1、長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的反應(yīng)2、停藥反應(yīng)1、長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的反應(yīng)1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)：又稱類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征，過量激素引起的物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂2）誘發(fā)或加重感染：糖皮質(zhì)激素可抑制機(jī)體免疫功能，且無抗菌作用，故長(zhǎng)期應(yīng)用?？烧T發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，特別是在原有疾病已使抵抗力降低的白血病、再生障礙性貧血、腎病綜合征等患者更易發(fā)生。還可使原來靜止的結(jié)核病灶擴(kuò)散惡化。結(jié)核病患者，必要時(shí)應(yīng)并用抗結(jié)核藥。3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥：刺激胃酸、胃蛋白酶的分

17、泌并抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對(duì)少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。尤其是合用阿司匹林等藥物時(shí) 4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化 5）骨質(zhì)疏松、肌萎縮、傷口愈合遲緩：骨質(zhì)疏松多見于兒童、絕經(jīng)婦女和老人；嚴(yán)重者可產(chǎn)生自發(fā)骨折。由于抑制生長(zhǎng)激素的分泌和造成負(fù)氮平衡，還可影響生長(zhǎng)發(fā)育。孕婦應(yīng)用，偶引起胎兒畸形。 (6) 其他：精神失常、有癲癇或精神病史者禁用或慎用。白內(nèi)障、青光眼缺血性無感染壞死2、停藥反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全反跳現(xiàn)象 1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：長(zhǎng)期應(yīng)用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥時(shí)，可引起

18、腎上腺皮質(zhì)萎縮和機(jī)能不全。多數(shù)病人無表現(xiàn)。有少數(shù)患者特別是當(dāng)遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等嚴(yán)重應(yīng)激情況時(shí)，可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、低血壓和休克等，需及時(shí)搶救。機(jī)制：由于長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，反饋性抑制垂體-腎上腺皮質(zhì)軸所致。停藥后，腺垂體分泌ACTH的功能一般需35個(gè)月才恢復(fù)，腎上腺皮質(zhì)功能的恢復(fù)約需6月9個(gè)月或更長(zhǎng)，故減量到停藥要緩慢，不能驟然停藥或減量過快。 防治方法：1、停藥須經(jīng)緩慢的減量過程，不可驟然停藥；2、停用激素前要連續(xù)應(yīng)用ACTH 7天左右；3、在停藥一年內(nèi)如遇應(yīng)激情況(如感染或手術(shù)等)，應(yīng)及時(shí)給予足量的激素。2）反跳現(xiàn)象：其發(fā)生原因可能是病人對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過