今非昔比：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療的變遷供參考

1、今非昔比：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療的變遷1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因不明、以慢性對(duì)稱性進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫病。2 我國(guó)患病率約0.32 %0.36 %。如未早期規(guī)范診療,極易導(dǎo)致殘疾并帶來(lái)莫大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。（福建省3800萬(wàn)人口10萬(wàn)RA大軍）3 減少致殘的關(guān)鍵是早期診斷和強(qiáng)化治療。為此，近10年來(lái)，診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷手段不斷更新治療理念和治療技術(shù)巨大發(fā)展4 一、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷的變遷診斷新標(biāo)準(zhǔn)X線權(quán)重增加、CCP抗體引入炎癥反應(yīng)物引入晨僵、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)退出診斷新手段MRI超聲5 1987年修訂的類風(fēng)關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)1、晨僵: 至少1小時(shí) (6周)2、多關(guān)節(jié)炎: 14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中3個(gè)同時(shí)腫脹

2、或積液(6周) 3、手關(guān)節(jié)炎: 腕關(guān)節(jié)或掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫脹(6周)4、對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎(6周)5、皮下結(jié)節(jié)6、X線: 手和腕關(guān)節(jié)的X線改變7、類風(fēng)濕因子: 類風(fēng)濕因子陽(yáng)性(該滴度在正常人的陽(yáng)性率 =1常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕即可診斷RA 常規(guī)X線檢查沒有有典型RA侵蝕進(jìn)行RA評(píng)估系統(tǒng)7 受累關(guān)節(jié)數(shù) (0-5) 1 中大關(guān)節(jié)0 2-10 中大關(guān)節(jié)1 1-3 小關(guān)節(jié)2 4-10 小關(guān)節(jié)3 10 至少一個(gè)為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測(cè) (0-3) RF或抗CCP均陰性0 RF或抗CCP至少一項(xiàng)低滴度陽(yáng)性2 RF或抗CCP至少一項(xiàng)高滴度陽(yáng)性3滑膜炎持續(xù)時(shí)間 (0-1) 6周0 6周1急性期反應(yīng)物 (0

3、-1) CRP或ESR均正常 0 CRP或ESR增高 16分或以上肯定RA診斷ACR/EULAR2009年RA診斷標(biāo)準(zhǔn)8 2010 ACR/EULAR RA分類流程圖關(guān)節(jié)腫脹1個(gè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)用RA分類標(biāo)準(zhǔn)目前不能分類為RA常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕可用其他病解釋目前不能分類為RA否是否否是是9 2009RA分類標(biāo)準(zhǔn)同ACR87標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別排除其它疾病為前提常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕直接診斷RA強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件10 盡管60 %80%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者有高水平類風(fēng)濕因子,但類風(fēng)濕因子陽(yáng)性還見于慢性感染、其他

4、結(jié)締組織病及正常老年人。因此，不能憑類風(fēng)濕因子陽(yáng)性就診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。11 隨著研究的不斷深入,1998 年又發(fā)現(xiàn)了抗聚纖蛋白蛋白識(shí)別的抗原決定簇是含瓜氨酸的肽序列并由此發(fā)現(xiàn)了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的高度特異性自身抗體,即抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗CCP抗體) 。12 2000 年以后,國(guó)內(nèi)已開展了抗CCP抗體的檢測(cè)工作,并證實(shí)了該抗體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 尤其對(duì)早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 的診斷具有很高的敏感性和特異性,且與病情嚴(yán)重性以及骨破壞相關(guān)。福清林星主任是我省最早關(guān)注、研究和將CCP抗體應(yīng)用于臨床的醫(yī)生13 核磁共振顯像核磁共振顯像有無(wú)創(chuàng)性、可獲得任意斷面圖像等優(yōu)點(diǎn)。由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜炎嚴(yán)重程度與骨侵蝕的發(fā)生

5、密切相關(guān),而MRI可對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑膜炎的程度進(jìn)行量化14 MRI能在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病4個(gè)月內(nèi)檢測(cè)出滑膜炎及骨侵蝕改變,因而可更精確的對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行評(píng)估,并制定出合適的治療方案。15 關(guān)節(jié)B 型超聲膝關(guān)節(jié)B 型超聲作為一種無(wú)創(chuàng)傷的、簡(jiǎn)便易行的檢查手段,若與其他方法相結(jié)合,將有助于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期診斷。16 二、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的變遷治療新理念目標(biāo)治療分層治療治療新手段新的DMARDS的加入生物DMARDS的興起新的非藥物治療手段17 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的目標(biāo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療目標(biāo)是防止關(guān)節(jié)破壞、保護(hù)關(guān)節(jié)功能、最大限度提高患者生活質(zhì)量，因此，抓住治療時(shí)機(jī)很重要。18 19 20 1996

6、年2002年HCQSSZMTXAzaD-pen GoldHCQSSZMTXAzaD-penGoldLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorptionArthritis Rheum 2002,46: 328-346; 2008, 59:762-784改善病情藥物（DMARD）ACR的RA治療指南/推薦的比較2008年HCQSSZMTXLEFMinocyclineBiologics Abatacept Adalimumab Etanercept Infliximab Rituximab21 若干新的DMARDS

7、中國(guó)傳統(tǒng)特色帕夫林中國(guó)率先上市艾拉莫德南美蘆薈提取物雙醋瑞茵22 -D-Glucopyranoside,5,6-(benzoyloxy) methyl .tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobutacdpetalen-1a(2H)-yl,laR-(1a,2,3a,5a,5a,5b)- 芍藥苷結(jié)構(gòu)式 天然成分清楚：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷，苯甲酰芍藥苷等5種單體組成。帕夫林作用于源頭的風(fēng)濕免疫性疾病的基礎(chǔ)用藥國(guó)家西藥II類新藥-帕夫林23 致敏（上 游）CD4CTL自身抗體直接殺傷炎癥因子TGP效

8、應(yīng)（下游）增殖分化（中 游）抗原CD4CTL免疫抑制劑免疫抑制劑生物制劑生物制劑白芍總苷作用機(jī)制抑制抗原遞呈作用于免疫應(yīng)答上游，抑制抗原遞呈，從而降低淋巴細(xì)胞的過度增殖分化24 TGP抑制DC成熟的模型示意圖1 Z. Zhou et al. International Immunopharma cology 14 (2012) 275282TGP抑制DC成熟，進(jìn)而抑制免疫介導(dǎo)的炎癥Z. Zhou et al. International Immunopharmacology 14 (2012) 27528225 Ying et al. Arch Med Sci 2011; 7, 4: 604-

9、612白芍總苷保肝作用TGP能抑制CCl4誘導(dǎo)肝損傷大鼠ALT升高TGP抑制TNF-,iNOS上升； 使HO-1的表達(dá)進(jìn)一步升高。白芍總苷能保護(hù)CCl4誘導(dǎo)的氧化損傷，機(jī)制可能是通過增加HO-1的表達(dá)和抑制促炎因子的表達(dá)。26 TGP組BMD值明顯高于AIA組TGP能抑制抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（AIA）關(guān)節(jié)旁骨質(zhì)疏松和防止軟骨下骨質(zhì)破壞的發(fā)生 Wei et al. BMC Complementary and Alternative Medicine 2013, 13:186TGP通過抑制RANKL的表達(dá)，改變RANKL/OPG（核因子kB活化因子受體配體/護(hù)骨素 ）比值，從而抑制關(guān)節(jié)旁骨質(zhì)疏松。TGP

10、組RANKL/OPG比值低于AIA組白芍總苷風(fēng)濕疾病動(dòng)物模型研究關(guān)節(jié)炎27 TGP與MTX聯(lián)合應(yīng)用能較好地緩解JIA患者的關(guān)節(jié)癥狀, 縮短患者癥狀改善的時(shí)間TGP可應(yīng)用于特殊人群：JIA 帕夫林寫入兒童風(fēng)濕病診斷及治療專家共識(shí)一曹蘭芳，趙瑜，顧越英，等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2006年2月第10卷第2期.28 TGP治療UA療效與MTX相當(dāng)24周后兩組療效比較備注：兩組均口服醋氯芬酸腸溶片100mg, bid不良反應(yīng)TGP(20%)MTX(66%)腹瀉6-肝損16腎損12白細(xì)胞減少-10脫發(fā)-15TGP較MTX不良反應(yīng)少李燕，于學(xué)軍，胡俊平，等. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012年第39卷第3期 TGP早

11、期應(yīng)用延緩病程進(jìn)展29 P0.05P0.05P0.05MTX+LEF+TGP 33例MTX+LEF 31例聯(lián)用TGP治療活動(dòng)期RA，提高療效治療12周后ACR緩解率王妤，李軍霞，李小峰. 中國(guó)醫(yī)療前言，2011年10月第6卷第19期.活動(dòng)期聯(lián)合用藥，協(xié)同增效30 TGP可以降低MTX聯(lián)合LEF治療中重度RA所致的肝功能異常的發(fā)生率，同時(shí)降低肝損程度肝損程度（ULN）肝酶升高的比率1.9%10.1%2.9%12.4%12.4%4.8%24周兩組肝功異常發(fā)生率Z. Chen et al. International Immunopharmacology . 2013,15:474477.李志軍,徐

12、亮，李向培，等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2013年3月第17卷第3期.發(fā)生率從34.83%降到9.52%肝損程度明顯降低活動(dòng)期聯(lián)合用藥，降低肝損31 1 獨(dú)特的作用機(jī)制：帕夫林作用于抗原遞呈階段。2 應(yīng)用于多種風(fēng)濕疾?。篟A、AS、SLE、SS、3 應(yīng)用于風(fēng)濕疾病的不同時(shí)期： 早 期 活動(dòng)期 維持期應(yīng)用于風(fēng)濕疾病的不同人群： 兒童、女性、老人、肝功不良帕夫林-作用于源頭的風(fēng)濕免疫性疾病的基礎(chǔ)用藥123432 IL-1抑制劑雙醋瑞茵雙醋瑞因抑制細(xì)胞因子：IL-1、IL-6和 TNF- Pelletier JM et al, J Rheum1998；25：753-62抑制NO和iNOS的過度合成 Pe

13、lletier JP, et al . Clin Exp Rheumatol. 2003 ;21(2):171-7抑制金屬蛋白酶MMP Tamura et al, J Osteoarthritis Cartilage 2001;9:257-63促合成因子(TGF- )增加 Felisaz N et al, Osteoarthritis Cartilage 1999;7(3):255-6733 安必丁治療骨關(guān)節(jié)炎的meta分析 A Meta-analysis of Controlled Clinical Studies With Diacerein in the Treatment of Ost

14、eoarthritisBurkhard F. Leeb雙醋瑞因34 艾拉莫德治療RA的作用機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)作用：抑制NF-B的表達(dá)抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1，IL-6, IL-17,TNF etc. 抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白 獨(dú)特的骨保護(hù)作用：促進(jìn)成骨細(xì)胞分化:目前發(fā)現(xiàn)的唯一促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARD抑制破骨細(xì)胞生成 抑制金屬蛋白酶MMP-1，MMP-3 ，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨艾拉莫德結(jié)構(gòu)式35 艾拉莫德治療RA機(jī)制及其獨(dú)特性免疫調(diào)節(jié)作用：抑制NF-B的活性抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1，IL-6, IL-17,TNF etc. 抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白獨(dú)特的骨保護(hù)作用： 抑制破骨細(xì)胞生成

15、、抑制RANKL通路抑制金屬蛋白酶MMP-1，MMP-3 ，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨 促進(jìn)成骨細(xì)胞分化:目前發(fā)現(xiàn)的唯一促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARD艾得辛不同于其他DAMRD在FLS中，艾拉莫德選擇抑制IL-17信號(hào)，而MTX則選擇抑制IFN-信號(hào)；對(duì)于淋巴細(xì)胞，艾拉莫德主要抑制B細(xì)胞，而MTX主要抑制T細(xì)胞；對(duì)于骨細(xì)胞，二者均抑制破骨細(xì)胞（艾拉莫德不抑制破骨細(xì)胞增殖，MTX抑制增殖）；艾拉莫德可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，MTX則無(wú)此作用36 新的治療藥物 -生物制劑（生物DMARD）的誕生目前用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物制劑包括: (1) TNF 抑制劑:如人/ 鼠嵌合的抗TNF單克隆抗體（類克）、TNF 受體與IgG

16、-Fc區(qū)的融合蛋白和（益賽普），人抗TNF的單克隆抗體（阿達(dá)木單抗）; (2) 白介素6受體拮抗劑(雅美羅）; (3) 抗 B 細(xì)胞的CD20 單抗: 利妥昔（美羅華）。37 腫瘤壞死因子導(dǎo)致殘疾的罪魁禍?zhǔn)最愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)內(nèi)有大量腫瘤壞死因子存在研究證實(shí)腫瘤壞死因子是導(dǎo)致殘疾的罪魁禍?zhǔn)最愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)，由于人體過多的分泌一種小分子物質(zhì)腫瘤壞死因子，導(dǎo)致關(guān)節(jié)出現(xiàn)炎癥，關(guān)節(jié)液的分泌增多，引起關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，炎癥進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)骨質(zhì)，引起關(guān)節(jié)骨質(zhì)嚴(yán)重流失和損毀，最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，導(dǎo)致殘疾38 Medical Affairs腫瘤壞死因子導(dǎo)致殘疾的罪魁禍?zhǔn)?9 益

17、賽普（etanercept）通用名：注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白依那西普（國(guó)外通用名）結(jié)構(gòu)：II型TNF受體P75的細(xì)胞外部分和人IgG1的Fc段形成的融合蛋白100%人源TNF受體-抗體融合蛋白40 益賽普競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合TNF，阻斷免疫細(xì)胞的信號(hào)傳遞，從而抑制TNF活性，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程。益賽普作用機(jī)理41 益賽普迅速控制RA炎癥益賽普25mg x2/周，迅速控制炎癥胡大偉，鮑春德，陳順樂等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,11:664-668周ACR 20ACR 20ACR 70ACR 70002020404060608080228816162424*達(dá)標(biāo)患者百分比4412

18、122020* P0.05MTX (N=120)益賽普)MTX (N=120)益賽普 (N=11842 益賽普迅速改善RA患者功能休息痛握力腫脹關(guān)節(jié)數(shù)晨僵壓痛關(guān)節(jié)數(shù)指標(biāo)改善百分比胡大偉，鮑春德，陳順樂等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,11:664-668 43 類克 TNF-a特異性單克隆抗體臨床數(shù)據(jù)顯示，類克在大多數(shù)成年患者身上不僅能夠有效的控制關(guān)節(jié)發(fā)炎，緩解疼痛、腫脹等癥狀，同時(shí)能夠有效的預(yù)防骨質(zhì)破壞，防止殘疾使用類克，防止殘疾！44 類克的優(yōu)勢(shì)迅速緩解癥狀改善活動(dòng)能力防止殘疾發(fā)生個(gè)體化治療使用簡(jiǎn)易方便安全可信賴45 雅美羅 的作用機(jī)制雅美羅（托珠單抗）全球首個(gè)拮抗IL-6受體的人源化單克

19、隆抗體研發(fā)者由羅氏制藥 與日本中外制藥株式會(huì)社 (Chugai) 共同研發(fā)46 雅美羅在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的作用大量臨床研究結(jié)果證明，雅美羅 為DMARD療效不佳的中重度活動(dòng)性RA患者帶來(lái)顯著臨床獲益全面緩解關(guān)節(jié)炎癥快速顯著改善臨床癥狀體征1抑制影像學(xué)進(jìn)展2改善身體機(jī)能3,4強(qiáng)效改善系統(tǒng)表現(xiàn)急性期反應(yīng)物恢復(fù)正常水平4,5顯著升高血紅蛋白水平4,5,6改善長(zhǎng)期生活質(zhì)量5,6雅美羅關(guān)節(jié)腫脹和壓痛腱鞘炎/滑囊炎骨及軟骨破壞關(guān)節(jié)畸形運(yùn)動(dòng)范圍受限等關(guān)節(jié)炎癥系統(tǒng)性表現(xiàn)乏力貧血骨質(zhì)疏松心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加Yazici Y et. al, Ann Rheum Dis 2012;71:198205

20、Fleischmann RM et. al, J Rheumatol 2013;40:11326;Smolen JS, et al. Lancet 2008; 371:987997Genovese MC, et al. Arthritis Rheum 2008; 58:29682980.Nishimoto N et. al, Ann Rheum Dis 2009;68:15801584Nishimoto N et. al, Mod Rheumatol 2010;20:222232.47 新的治療手段：免疫凈化治療免疫吸附、單個(gè)核細(xì)胞清除、血漿置換等免疫凈化治療對(duì)危重和難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有較肯定療效這一系列方法可用于正規(guī)治療無(wú)效且血清中有高滴度自身抗體的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,必須與病情改善藥聯(lián)合應(yīng)用才能有利于疾病的長(zhǎng)期緩解。48 新的治療手段：外周血干細(xì)胞移植大劑量化療和外周血干細(xì)胞移植在國(guó)內(nèi)已開始用于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療。49 類風(fēng)