肝膽胰腫瘤進(jìn)展08

1、肝膽胰腫瘤進(jìn)展08 肝癌 肝癌 繼發(fā)性 原發(fā)性 肝細(xì)胞癌 混合型 膽管細(xì)胞癌 90% 流行病學(xué) 全球 高發(fā):東南亞與非洲撒哈拉沙漠以南新加坡、泰國、菲律賓、 中國、日本、莫桑比克、南非、馬來西亞、印尼等 中發(fā): 意大利、西班牙、東歐南部； 低發(fā): 英、美(阿拉斯加除外)、北歐、加拿大、澳大利亞等。 中國 高發(fā)于江蘇、福建、廣東、廣西等東南沿海地區(qū) 如江蘇的啟東，福建的同安，廣東的順德，廣西 的扶綏等。 死亡率 全球： 男 第3位，女 第7位，25萬/年 中國： 第3位，11萬/年占全球45%病因過去 營養(yǎng)、飲酒、肝吸蟲等現(xiàn)在： 病毒性肝炎(乙型、丙型、丁型)-我國 HCC 90%有乙肝背景 黃

2、曲酶毒素和飲水污染等。 飲水污染塘水或宅溝水、吸煙、 飲酒、遺傳因素等。 病理分類 1901年Eggel分類： 巨塊型 結(jié)節(jié)型 彌漫型HCC生物學(xué)特性小肝癌： 直徑 2cm 66.7%為二倍體diploid 突破包膜少、癌栓少 切除后5年生存率高大肝癌： 直徑 2cm 92.3%為異倍體aneuploid 癌栓多、切除后5年生存率低 開展與病程 HBV感染10年 AFP增高 1年 臨床定位腫瘤2cm 8月臨床病癥4月功能失代償2月死亡 干預(yù)、治療： 早期肝功能代償期，腫瘤2cm 90% 可手術(shù)切除， 5年生存率90%； 中期臨床病癥，肝功能失代償 20% 可手術(shù)切除， 5年生存率20%。 臨床

3、表現(xiàn) 早期多無病癥。 晚期：腹痛多為首發(fā)病癥，納差、消瘦、腹脹、發(fā)熱、黃疸； 其它：出血傾向牙齦出血，鼻紐； 腹瀉、右肩痛易忽略 體征： 肝硬化 肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張、脾大、腹水、黃疸 進(jìn)展性肝腫大或上腹腫塊 旁癌綜合癥 紅細(xì)胞增多癥510%肝癌細(xì)胞產(chǎn)生促紅素 低血糖癥1030 %肝癌細(xì)胞異位分泌胰島素 或胰島素樣活性物質(zhì)。 其它 男性乳房發(fā)育、高血鈣、高纖維蛋白原血癥、高膽固醇血癥、 血小板增多癥、高血壓、高血糖等。實驗室診斷AFP: 1956年首次在胎兒血清中發(fā)現(xiàn)，1964年在HCC患者血中檢測到， 正常情況下，出生后一年內(nèi)應(yīng)降至正常，我國HCC病人約6070AFP 。急慢性肝炎、肝

4、硬化的陽性率2050，但一般1000 g/L ，有大片肝壞死的急慢性肝炎陽性率較高。 意義： 早診-腫瘤越大，陽性率越高，可早于病癥8個月； 亞臨床復(fù)發(fā)早診； 與腫瘤大小相關(guān)； 與病理分級相關(guān)，分化程度越低濃度越高； 膽管細(xì)胞癌陽性率，混合細(xì)胞癌陽性率， 纖維板層型肝癌很低；肝母細(xì)胞瘤100； 療效評價-術(shù)后，一般在2個月內(nèi)降至正常，假設(shè)雖有下降但未降至正常那么提示手術(shù)不徹底。 預(yù)后-GT：陽性率2255，有助AFP陰性的診斷，但假陽性較多。 AKP: 陽性率，AFP陰性者，陽性率 ， 有一定特異性，但敏感性不高。 肝功能指標(biāo)：膽紅素、A/G倒置 肝功能失代償； 凝血酶原時間低于50%N 不能

5、耐受手術(shù)； GGT 腫瘤巨大、肝內(nèi)靜脈瘤栓、活動性肝??； 病毒性肝炎感染指標(biāo)乙肝五項全陰性，可排除肝癌。 影像學(xué)診斷US：確定肝內(nèi)占位，確定占位性質(zhì)實性或液性，排出血管瘤； 確定位置及周圍血管的關(guān)系；病檢易行。長處：無創(chuàng)、價廉、敏感、無放射性、方便易重復(fù)。缺乏：盲區(qū)右膈下、左外葉上段、易受其它肝病影響、 人為因素影響大。CT：能顯示直徑1cm腫瘤 MRI：能獲得橫、冠、矢狀面圖像；對軟組織分辨率高； 無放射性、對血管瘤診斷優(yōu)于CT；無需增強(qiáng)即可顯示靜脈分枝。肝癌的轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移肝細(xì)胞癌主要轉(zhuǎn)移方式 門靜脈 肝內(nèi)播散 肝靜脈 肺及全身轉(zhuǎn)移淋巴轉(zhuǎn)移 膽管細(xì)胞癌主要轉(zhuǎn)移方式直接蔓延、浸潤、種植 肝外轉(zhuǎn)

6、移以肺最常見492 ，其次為骨脊椎、髂骨、 股骨、肋骨； 淋巴結(jié)肝門、肝周、胰周、主動脈旁、腹膜后、鎖骨上、 腎上腺、橫膈、腹膜、胃、結(jié)腸、腎、腦、脾、縱隔、甲狀腺等 并 發(fā) 癥上消化道出血、肝癌結(jié)節(jié)破裂出血、肝功能衰竭、胸腹水、感染、發(fā)熱、肝性昏迷、肺堵塞。肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌的共同點：中晚期臨床病癥和體征；影象學(xué)檢查表現(xiàn)實質(zhì)性占位病灶；相近的實驗室檢查結(jié)果AFP除外肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌的不同點： 肝細(xì)胞癌東南亞、非洲東南部多發(fā)；病因：黃曲酶素、污水、吸煙、飲酒等； 發(fā)病率男女；90%有乙肝、肝硬化背景，常伴門脈高壓；AFP多，70 ；上腹局限包塊不明顯，黃疸出現(xiàn)晚；動脈血管造影示癌灶內(nèi)血供

7、豐富；病理：大結(jié)節(jié)、有包膜質(zhì)軟、梁型或腺泡 型、血竇多而結(jié)締組織少；常侵犯血管(肝靜脈與門靜脈)；血行轉(zhuǎn)移為主；癌結(jié)節(jié)破裂出血多見；病程長、進(jìn)展慢、手術(shù)切除率高、預(yù)后好。 膽管細(xì)胞癌無明確地理分布；病因：避孕藥、膽石癥、膽管囊性擴(kuò)張等；發(fā)病率男女，發(fā)病年齡大10歲；常無HBV、HCV感染、肝硬化背景；AFP多，20，CEA、CAl9-9；上腹局限包塊明顯，黃疸出現(xiàn)早；動脈血管造影示癌灶內(nèi)血供不豐富；病理：小結(jié)節(jié)、無包膜質(zhì)硬、梁型或腺管型、 血竇少而結(jié)締組織多；常侵犯周圍組織器官，很少侵犯血管；淋巴轉(zhuǎn)移為主；癌結(jié)節(jié)破裂出血少見；病程短、進(jìn)展快、手術(shù)切除率低、預(yù)后差。特殊類型的肝癌 纖維板層型肝癌

8、： 多見于青年，多無肝炎、肝硬化背景， AFP多陰性，CT可示肝內(nèi)鈣化灶， 腫瘤單發(fā)、生長慢， 手術(shù)切除率高、預(yù)后良好， 診斷主要靠病理組織學(xué)結(jié)果。 肝母細(xì)胞瘤： 惡性胚胎源性上皮組織的腫瘤， 好發(fā)于嬰幼兒，多無肝炎、肝硬化背景， 肝腫大明顯，腹痛、黃疸不明顯， AFP陽性率高，CT可示肝內(nèi)鈣化灶，診斷標(biāo)準(zhǔn) 病理、細(xì)胞學(xué)確診。 臨床診斷： AFP 400 g/L，持續(xù)1月以上； AFP 200 g/L，持續(xù)2月以上； 無活動性肝病證據(jù)、可排除妊娠或胚胎生殖腺腫瘤 HBV、HCV感染證據(jù)； 影像學(xué)示肝占位。HCC 分期 UICC or NCCNT1：腫瘤單發(fā)，最大徑 2 CM，不累及血管；T2：

9、腫瘤單發(fā)，最大徑 2 CM，累及血管； 腫瘤多發(fā)、局限在一葉內(nèi)，最大徑 2 CM，不累及血管； 腫瘤單發(fā)，最大徑 2 CM，不累及血管。 T3：腫瘤單發(fā)，最大徑 2 CM，累及血管； 腫瘤多發(fā)局限在肝一葉內(nèi)，最大徑 2 CM，累及血管； 腫瘤多發(fā)在一葉內(nèi)，最大徑 2 CM，有或無血管受侵。T4：腫瘤多發(fā)超過一葉，累及血管或鄰近器官膽囊除外； 臟層腹膜穿孔。N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； N1： 有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M0： 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移； M1： 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 HCC Stage 期 T1 N0 M0 期 T2 N0 M0 A期 T3 N0 M0 B期 T1-3 N1 M0 A期 T4 Any N M0 B期

10、 Any T Any N M1HCC治療 早癌少，晚期難，療效差； 無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化治療模式； 以手術(shù)為主的綜合治療； 目標(biāo)： 一為根治， 二為延長生命， 三為減輕痛苦。 手術(shù)原那么 早期5cm，5年生存率 6070%，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率 ； 不能切除的肝癌縮小后手術(shù) 5年生存率達(dá)62； 術(shù)后復(fù)發(fā)再切除 亞臨床期復(fù)發(fā)小肝癌再手術(shù)， 5年生存率自第一次手術(shù)起算，自第二次手術(shù)起算3。 肺內(nèi)單病灶轉(zhuǎn)移可切除； 黃疸經(jīng)治療消退后可手術(shù)。 放療 HCC對放療不甚敏感，但3DCRT、肝移動條照射、超分割放射加化療增敏可明顯提高療效。 各組3DCRT 治療報告 ReporternPat.RR %1y SR% 2y

11、SR%3y SR%PFS mLiu44不能手術(shù)介入61.460.540.332.015.2Zeng29腹腔淋巴結(jié)M10043.510.58King59門脈癌栓45.840.720.710.7 激光: 熱、壓、 光、電磁場效應(yīng)； 微波： 熱效應(yīng) 超聲聚焦：熱效應(yīng)；破壞腫瘤滋養(yǎng)血管 射頻消融：熱效應(yīng) 無水酒精注射 冷凍n4y SR%射頻11874酒精11457東京大學(xué)HCC治療隨機(jī)對照研究232例n1y SR% 3y SR%5y SR%23578.454.139.88097.277.155.4復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院冷凍治療HCC研究 肝移植 適應(yīng)證：原那么上，一切終未期肝病和未播散的肝惡性腫瘤。 并發(fā)癥-

12、膽道狹窄、阻塞、膽瘺、感染是術(shù)后死亡的主要原因。 進(jìn)展與評價： 預(yù)后改觀，術(shù)后1年存活率可達(dá)8090，5年存活率達(dá) 6070； 步出臨床試用階段，已成為常規(guī)有效的方法； 肝與其他臟器聯(lián)合移植； 異種肝移植研究已開展。 肝動脈插管化療TACE)肝動脈結(jié)扎HAL)/栓塞HAE/肝內(nèi)門脈支栓塞PVE適應(yīng)證:不宜手術(shù)的中晚期原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性肝癌； 早、中期HCC術(shù)前治療，以提高根治率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)； 術(shù)后降低復(fù)發(fā)率； 根底病不能耐受手術(shù)者； 手術(shù)不徹底，或者其他治療方法效果欠佳者； 癌結(jié)節(jié)破裂出血者。禁忌證： 嚴(yán)重的肝腎功能不全，重度腹水； 骨髓造血功能抑制，凝血功能障礙； 腫瘤占肝臟體積80； 門靜脈

13、主干癌栓或被廣泛浸潤致完全閉塞； 重度的門脈高壓，活動性胃腸潰瘍； 全身廣泛轉(zhuǎn)移或臨終期。TACE常用藥物聯(lián)合化療選藥原那么： 單藥有效；機(jī)制各不一樣； 毒性互不疊加；個體最大耐受劑量。 常用藥物： 5-FU、FuDR、MTX 代謝類抗癌藥； EPI、ADM 抑制DNA、RNA合成；為周期特異性 MMC、DDP、CBP 直接破壞DNA構(gòu)造； HCPT 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 全身靜脈化療國內(nèi)期臨床研究：治療組 洛拉曲克 740 mg d15 + DDP 75mg d1對照組 ADM 40 mg + DDP 75mg d1 其它免疫基因綜合治療：酪氨酸激酶抑制劑ST1571IFN-2bCOX-2抑制劑

14、雌激素拮抗劑陽性率2040%亞砷酸三氧化二砷 AS2O3 1y SR%PFS d治療48.5261對照9.1172TAM治療HCC隨機(jī)對照研究 AS2O3治療HCC II期臨床研究： 78mg/m2，ivgett，QD 14d /周期，休2周，2CS后評價。 結(jié)果 102例,PR 6例，NC 72例，PD 24例，客觀緩解率5.9%;獲益 率76.5%;生活質(zhì)量改善率22.5%;疼痛緩解率73.6%， 太多的問題有待探索化療與各項局部治療的療效差異；聯(lián)合治療還是序貫治療以及其順序；手術(shù)時機(jī)選擇及術(shù)前術(shù)后的綜合治療。 怎么辦呢？膽囊癌、膽管癌 膽囊癌： 膽囊是膽系惡性腫瘤最常見的部位，膽囊癌占消

15、化系腺癌的20； 50歲以上多發(fā)，發(fā)病率為5950 以下發(fā)病率一； 發(fā)病率女性是男性的3倍多； 5年生存率低約25； 不能手術(shù)者生存時間僅2 個月，80以上死于1年之內(nèi)。 膽管癌： 分化良好、期， 5年生存率較高， 分化不良、期，5年生存率很低。 病因 確切病因不明，可能與膽囊結(jié)石引起慢性感染有關(guān)。 膽囊結(jié)石80膽囊癌伴有結(jié)石，且與其大小有關(guān)，直徑10mm者癌發(fā)生的機(jī)率為，直徑2022mm者的機(jī)率為，直徑在30mm以上者機(jī)率可高達(dá)10。 膽囊息肉樣病變膽汁中的膽固醇和膽酸鹽在感染、特別在厭氧菌梭形芽孢桿菌感染時可演變?yōu)橹掳┪镔|(zhì)如甲基膽蒽。 粘膜腸上皮化生膽總管下端和主胰管的集合連接處存在畸形，

16、膽汁內(nèi)的胰液濃度提高，引起膽囊的慢性炎癥，以致發(fā)生 癌變。病理 膽囊癌腺癌75-90；未分化癌l0；鱗癌5；膽囊底部多發(fā)，惡性度高，生長快、轉(zhuǎn)移早；淋巴血管豐富，易擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移；易浸潤周圍臟器。 膽管癌多為分化好的腺癌；少數(shù)為未分化癌、乳頭狀癌、鱗癌、類癌、肉瘤 臨床表現(xiàn)： 病癥不典型，易誤診為膽囊結(jié)石、膽囊炎、膽管炎，大多在手術(shù)時確診。 腹痛、消化不良、噯氣、納差、黃疸、上腹包塊、體重減輕等； 侵犯十二指腸出現(xiàn)幽門梗阻病癥； 實驗室檢查： 梗阻性黃疸表現(xiàn) TB、AKP、-GT 診斷： B超、CT 膽囊內(nèi)實質(zhì)性光團(tuán)，膽囊壁增厚、不規(guī)那么。 B超、CT引導(dǎo)下病檢。 膽囊癌分期膽囊癌分期膽管癌分期期

17、 病變局限于管壁；期 病變侵犯到管外、十二指腸腔粘膜、肌層者；期 病變侵犯胰腺；期 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。治療 手術(shù)是首選的治療手段，期術(shù)后預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)40-64，期以上預(yù)后均較差，一般5年生存率5%。 其它治療 化療化療效果很差，無標(biāo)準(zhǔn)化方案， 5-FU、MMC、ADM、Gen 等可選擇。 放療膽道腫瘤大多對放射抗拒，放療價值一直存有爭議。PTCD、膽管內(nèi)支架術(shù)后放療可擴(kuò)大適應(yīng)癥。適形放療可望提高療效。姑息放療緩解病癥，改善中位生存率,平均生存時間4個月。 介入可采用 生物療法、亞砷酸As2O3在臨床試驗研究中胰腺癌 Pancreatic Cancer 概述：發(fā)病率在全球呈上升趨勢。 歐美

18、- 4th位，2%，占惡性腫瘤死亡的45%； 中國- 9th位, 死亡率，男 萬；女 萬， 占惡性腫瘤死亡的1.38%。 手術(shù)切除率1015%，術(shù)后5年生存率1124 %，5年生存 率13%，中位生存期約6個月，治療效果差。 病因不明，吸煙、飲酒、高脂肪和高動物蛋白飲食、咖啡、 糖尿病等可能有關(guān)。 發(fā)病男女，男/女 201； 老年多發(fā)，40歲以上者占80。 解剖、生理十二指腸與脾之間，腹膜后、第12胸推至第1腰椎水平。分頭、頸、體及尾，周圍有許多重要血管(下腔靜脈、腹主動脈、腸系膜上動靜脈、門靜脈及脾靜脈)，易擴(kuò)散難手術(shù)。50一80的主胰管與膽總管形成壺腹，開口于十二指腸。外分泌系統(tǒng)-漿液腺細(xì)

19、胞，分泌胰液胰淀粉酶、胰脂肪酶、胰蛋白酶及其酶原等內(nèi)分泌系統(tǒng)-胰島細(xì)胞團(tuán)，胰體尾部較多 A細(xì)胞-分泌胰高糖素；B細(xì)胞-分泌胰島素；D細(xì)胞分泌胃泌素。病理導(dǎo)管細(xì)胞癌最多90%-乳頭狀腺癌、管狀腺癌、囊腺癌、鱗形上皮癌、腺鱗癌、粘液癌等；腺泡細(xì)胞癌；胰島細(xì)胞癌；其他：末分化癌、胰母細(xì)胞癌、癌肉瘤等 癌腫位于胰頭部居多70一80,腫瘤可沿胰管或胰內(nèi)淋巴網(wǎng)擴(kuò)散，在胰內(nèi)可能存在多個癌中心。約20初診時已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。易侵及周圍臟器十二指腸、胃、脾、結(jié)腸、腎及腎上腺、輸尿管。血管易受累，門靜脈、肝動脈也可受侵犯。 臨床表現(xiàn)病癥體征： 早期多無病癥,初診時腫瘤常5cm，胰體、尾部常達(dá)10cm。 腹痛是最常見

20、的首發(fā)病癥，上腹部不適、腰痛。 梗阻性黃疸，大便色淡。 膽囊腫大-上腹包塊，提示壺腹周圍癌。實驗室檢查： 梗阻性黃疸表現(xiàn)-血TB、AKP，尿膽紅素試驗+； 血淀粉酶測定，早期可有一過性升高，后期多正常； 空腹血糖 ，糖耐量異常，這是胰腺組織受損的結(jié)果； CEA70； CA19-9 敏感性，特異性，診斷正確率90。 CT 胰腺局灶性腫塊，胰腺輪廓不規(guī)那么，病變區(qū)密度不均勻。 ERCP、 PTC、PTCD 適于梗阻性黃疸患者-胰管中斷、狹窄、擴(kuò)張，膽管下端充 盈缺損、狹窄、受壓等，此為壺腹周圍癌的征象。 選擇性動脈造影 細(xì)胞學(xué)檢查 十二指腸引流液陽性率很低； CT、B超引導(dǎo)下經(jīng)皮腫瘤穿刺細(xì)胞學(xué)檢查

21、 Stage NCCN 治療現(xiàn)狀： 手術(shù)根治率低，胰頭癌的切除率15左右，胰體尾部癌5， T1期 5年生存率3，平均17個月。 胰腺癌MDR1高表達(dá)使其對化療不敏感。 無有效藥物，以健擇為主的化療能緩解病癥，但生存率未見明顯提高； 支持姑息治療仍是主要的手段。 治療原那么： 能手術(shù)盡量手術(shù)； 健擇仍是首選、為主的化療藥； 各種綜合治療并用； 臨床試驗用藥 緩解病癥、減輕痛苦、力求延長生存期。 期：手術(shù)- 隨診- 放化療; 期(T3N0M0 , T3N1M0)：手術(shù)- 放化療or術(shù)前化療- 手術(shù)- 放化療; 期： 放化療。化療 常用藥物：5-FU、Gen、TXL、DDP、 新藥： OXA、Xeloda、CPT-11、S-1 聯(lián)合化療的療效提高，但生存期無延長。 2004 年ASCO報道：分組 n化療方案1ySR%3ySR%切除率% PalmerA 50 Gen46BGen+DDP61Gnant 61Gen+ TXL856975Gen 是首個美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期胰腺癌的一線藥物，并被視作臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)。CPT11、TXL也有報道，但療效不佳。靶向治療方案nPR%SD%獲益率% 1ySR% OS%KindlerGen+ avastin422145Porterfield Gen+Tarceva14763Marini Gen+celecoxib 32463