β內(nèi)酰胺類抗生素課件

1、-內(nèi)酰胺類抗生素一、-內(nèi)酰胺類抗生素的概述二、青霉素類抗生素三、頭孢菌素類抗生素四、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素五、-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑 一、-內(nèi)酰胺類抗生素的概述-內(nèi)酰胺類抗生素分類-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制-內(nèi)酰胺類抗生素的過(guò)敏反應(yīng)細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制-內(nèi)酰胺類抗生素的研究進(jìn)展 -內(nèi)酰胺類抗生素分類 1、青霉素類抗生素 2、頭孢菌素類抗生素 3、非典型的-內(nèi)酰胺類抗生素 4、-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑 化學(xué)結(jié)構(gòu)均含有-內(nèi)酰胺環(huán) 大多屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物B.-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成 殺菌作用靶點(diǎn)：青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）PBPs：細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程

2、中不可缺少的酶。與細(xì)菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細(xì)菌生命必需。 其中，最重要的一種是轉(zhuǎn)肽酶。激活細(xì)菌自溶酶 細(xì)菌自溶 C.-內(nèi)酰胺類抗生素的過(guò)敏反應(yīng) 皮膚過(guò)敏反應(yīng)：藥疹、粘膜水腫 血清病樣反應(yīng)：關(guān)節(jié)腫痛、血管神經(jīng)性水腫等 注射后立即出現(xiàn)的癥狀：過(guò)敏性休克 皮疹（斑丘疹）最常見(jiàn)速發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性休克、哮喘及蕁麻疹。過(guò)敏性休克與青霉素類相似，對(duì)頭孢菌素過(guò)敏者，絕大多數(shù)對(duì)青霉素過(guò)敏。D.細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制1、產(chǎn)生水解酶-內(nèi)酰胺酶2、牽制機(jī)制-使藥物停留于G-菌胞膜外間隙， 不 能到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮抗菌作用3、PBPs組成和功能發(fā)生變化-降低PBPs與-內(nèi)酰 胺類親和力、增加PBPs合成、產(chǎn)生新

3、的PBPs4、細(xì)菌胞壁和外膜通透性改變5、細(xì)菌缺少自溶酶E.-內(nèi)酰胺類抗生素的研究進(jìn)展1、繼續(xù)研究投產(chǎn)下一代：頭孢洛林2、對(duì)超廣譜-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定：百納培南3、研究頭孢曲松緩解實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)毒品和酒精的依賴4、減少給藥頻次5、超級(jí)抗生素 . 二、青霉素類抗生素抗菌譜代表藥物主要作用于革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的藥物青霉素（G）、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V耐酶青霉素如甲氧西林（現(xiàn)僅用于藥敏試驗(yàn)）、苯唑西林、氯唑西林等廣譜青霉素，抗菌譜除革蘭陽(yáng)性菌外，還包括對(duì)部分腸桿菌科細(xì)菌有抗菌活性者氨芐西林、阿莫西林對(duì)多數(shù)革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌具抗菌活性者哌拉西林、阿洛西林、美洛西林窄譜： 青霉素G、青霉素V、普

4、魯卡因青霉素、芐星青霉素 對(duì)革蘭陽(yáng)性需氧和厭氧菌、革蘭陰性球菌、百日咳桿菌、嗜血桿菌屬、各種致病螺旋體、多數(shù)放線菌屬等具有較強(qiáng)抗菌活性。但支、衣、立、分、奴、真等對(duì)本類藥物耐藥。 不良反應(yīng)：毒性反應(yīng)（老年人.）變態(tài) 反應(yīng)（首位）赫氏反應(yīng)（梅毒）鉀鹽或鈉鹽易導(dǎo)致血鉀、血鈉等電解質(zhì)紊亂;應(yīng)用大劑量可干擾凝血機(jī)制二重感染。耐酶：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林 抗菌譜與青霉素G相仿，對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，對(duì)葡萄球菌不產(chǎn)酶和產(chǎn)青霉素酶菌株均具有良好抗菌活性，對(duì)其他細(xì)菌的活性較青霉素G為差。甲氧西林耐藥葡萄球菌對(duì)本類藥物耐藥 不良反應(yīng):過(guò)敏反應(yīng)神經(jīng)毒性反應(yīng)口服給藥出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉食欲減退等胃腸道反應(yīng)二重

5、感染 廣譜：氨芐西林、阿莫西林 抗菌譜較青霉素G廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌作用與青霉素G相仿，對(duì)部分革蘭陰性桿菌（大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬等）亦具有抗菌活性不良反應(yīng)：最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、等胃腸道反應(yīng)其次為皮疹等過(guò)敏反應(yīng)偶見(jiàn)假膜性腸炎和二重感染阿莫西林聯(lián)合甲硝唑可有效清除幽門螺桿菌抗銅綠：哌拉西林、阿洛西林、美洛西林 對(duì)革蘭陰性桿菌的抗菌譜較氨芐西林為廣，抗菌活性較強(qiáng)，對(duì)部分革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌具有抗菌活性不良反應(yīng)：不良反應(yīng)少，主要為皮疹、皮膚瘙癢、以腹瀉為主地胃腸道反應(yīng)其次為皮疹等過(guò)敏反應(yīng)偶見(jiàn)假膜性腸炎二重感染哌拉西林對(duì)-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，-內(nèi)酰胺酶抑制劑包括他唑巴坦可

6、增強(qiáng)其對(duì)葡萄球均屬、大腸埃希菌（耐藥率達(dá)50%-60%）、流感嗜血桿菌和脆弱擬桿菌等產(chǎn)內(nèi)酰胺酶株的抗菌活性，但不能增強(qiáng)其對(duì)銅綠假單胞菌（耐藥率達(dá)30%）的活性。治療嚴(yán)重革蘭陰性桿菌感染時(shí)常與氨基糖苷類抗生素合用。青霉素類抗生素注意事項(xiàng)：1、注意過(guò)敏反應(yīng)，使用前應(yīng)做青霉素皮試2、孕婦安全，哺乳應(yīng)停止（少量經(jīng)經(jīng)乳汁排除）3、對(duì)腎臟有影響，注意腎功能監(jiān)測(cè)，老年人用藥適當(dāng)減量或根據(jù)肌酐清除率調(diào)整4、陽(yáng)性反應(yīng)者禁用;更換批號(hào)需使用新批號(hào)重新皮試;2次使用超過(guò)72小時(shí)需重新皮試 三、頭孢菌素類抗生素抗菌譜代表藥物第一代頭孢菌素主要作用于需氧革蘭陽(yáng)性球菌，僅對(duì)少數(shù)革蘭陰性桿菌有一定抗菌活性。注射劑有頭孢唑林

7、、頭孢噻吩、頭孢拉定等，口服制劑有頭孢拉定、頭孢氨芐和頭孢羥氨芐第二代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的活性與第一代相仿或略差，對(duì)部分革蘭陰性桿菌亦具有抗菌活性注射劑有頭孢呋辛、頭孢替安等，口服制劑有頭孢克洛、頭孢呋辛酯、頭孢丙烯第三代頭孢菌素對(duì)腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌作用，頭孢他啶和頭孢哌酮除腸桿菌科細(xì)菌外對(duì)銅綠假單胞菌亦具高度抗菌活性注射品種有頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮等，口服品種有頭孢克肟和頭孢泊肟酯等第四代頭孢菌素常用者為頭孢吡肟，它對(duì)腸桿菌科細(xì)菌作用與第三代頭孢菌素大致相仿，其中對(duì)陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、檸檬酸菌屬等的部分菌株作用優(yōu)于第三代頭孢菌素，對(duì)銅綠假單胞菌的作

8、用與頭孢他啶相仿，對(duì)金葡菌等的作用較第三代頭孢菌素略強(qiáng)。頭孢吡肟一代：頭孢唑林、頭孢噻吩、頭孢硫脒、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐 主要作用于需氧革蘭陽(yáng)性球菌， 僅對(duì)少數(shù)革蘭陰性桿菌具有一定抗菌活性。對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，可被多數(shù)革蘭陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶破壞。對(duì)腎有一定毒性 廣泛用于圍手術(shù)期預(yù)防用藥二代：頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢克洛、頭孢丙烯 對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的活性與第一代相仿或略差， 對(duì)部分革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、痢疾志賀菌、陰溝桿菌等作用較一代強(qiáng)，對(duì)多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較第一代穩(wěn)定。腎毒性低于第一代預(yù)防清潔-污染或可能污染地手術(shù)后感染三代：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮

9、、頭孢地嗪、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢地尼 對(duì)腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌具有較強(qiáng)抗菌活性，他定、哌酮對(duì)銅綠假單胞菌亦具有良好的抗菌活性，但對(duì)葡萄球菌屬的抗菌活性不如第一、二代。對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但可為革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶和染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶所水解。對(duì)腎基本無(wú)毒性。頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄、雙硫侖反應(yīng)最重四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢噻利 對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性與第三代頭孢菌素大致相仿，其中對(duì)產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、沙雷菌屬等抗菌活性優(yōu)于第三代頭孢菌素，對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性與頭孢他啶相仿，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌活性較第三代頭孢菌素略強(qiáng)。對(duì)酶高度

10、穩(wěn)定。無(wú)腎毒性主要用于對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性桿菌引起的重癥感染。一、二、三、四代頭孢比較及重點(diǎn)1、對(duì)G+菌：一代二代三、四代2、對(duì)G-菌：四代三代二代一代3、對(duì)銅綠假單胞菌：一二代無(wú)，三四代有，4、抗厭氧菌：一代無(wú)，二代弱，三四代有5、對(duì)MRSA：全無(wú)效6、腎毒性：一代二代三代(基本無(wú))四代(無(wú))7、對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性：四代三代二代一代8、頭孢曲松半衰期長(zhǎng)9、注意雙硫侖反應(yīng)，頭孢哌酮最重 10、皮試用原液11、主經(jīng)腎排，頭孢曲松和頭孢哌酮經(jīng)肝排四、其他非典型內(nèi)酰胺類抗生素頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾 抗菌譜和抗菌活性與第二代頭孢菌素相仿，對(duì) 脆弱擬桿菌等厭氧菌的抗菌活性較頭孢

11、菌素類強(qiáng)，對(duì)大多數(shù)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)穩(wěn)定 抗菌活性相當(dāng)于第二代頭孢菌素+甲硝唑碳青霉烯類： 抗菌譜代表藥物碳青霉烯類抗生素對(duì)各種革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）和多數(shù)厭氧菌具強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)多數(shù)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。亞胺培南/西司他丁、美羅培南和帕尼培南注意：本類藥品用于重度感染患者，且不可作為預(yù)防用藥。亞胺培南/西司他丁可能引起癲癇、肌陣攣、意識(shí)障礙等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，故不適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。美羅培南、帕尼培南-倍他米隆則可以，尚可用于年齡在3個(gè)月以上的細(xì)菌性腦膜炎患者。外抗菌活性比較亞胺培南青霉素

12、、頭孢類耐藥的替代品。 抗菌譜廣，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性桿菌及厭氧菌均有強(qiáng)大抗菌活性。對(duì)各種-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。 用于腸桿菌和銅綠假單胞菌引起的多重耐藥感染；院內(nèi)獲得性肺炎伴免疫缺陷引起的感染；需氧菌和厭氧菌引起的混合感染。單環(huán)類：氨曲南 對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌等需氧革蘭陰性菌具有良好抗菌活性，對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌無(wú)抗菌活性。氨曲南只對(duì)G-菌有較強(qiáng)抗菌作用，對(duì)G+菌、厭氧菌差。氨基糖苷類代用品。對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與青霉素、頭孢菌素?zé)o交叉過(guò)敏。 類似氨基糖苷類，對(duì)銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌及淋球菌作用佳，副作用少。氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢 對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、鏈球菌屬、甲氧西林敏感葡萄球菌和擬桿菌屬等厭氧菌具有良好抗菌活性，但對(duì)銅綠假單胞菌活性較弱五、-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦 對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶發(fā)揮作用，保護(hù)-內(nèi)酰胺類抗生素的活