16章 腫瘤細(xì)胞1學(xué)時(shí)-楊

1、第十六章 腫瘤細(xì)胞THE TUMOR CELLBreast Epithelial Tumor Cell概述世界衛(wèi)生組織（WHO）的一份最新報(bào)告得出：癌癥成為世界頭號(hào)“殺手疾病”。我國(guó)成為世界第二大癌癥高發(fā)國(guó)。 目前發(fā)病率最高的幾種惡性腫瘤疾病依次為肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌 死于肺癌的人數(shù)約占全球癌癥死亡人數(shù)的37；其次是肝癌，約占全球癌癥死亡人數(shù)的20；第三是乳腺癌，約占全球癌癥死亡人數(shù)的12。 平均每1分鐘就有6人被確診為癌癥，每7到8人中就有1人死于癌癥我國(guó)腫瘤死因分布圖男性死亡率高于女性癌癥呈地域分布明顯腫瘤的概念Neoplasm new機(jī)體的細(xì)胞異常增殖形成的新生物組織結(jié)構(gòu)細(xì)胞

2、形態(tài)，功能，代謝細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)，去分化自主性，失控制，不協(xié)調(diào)對(duì)機(jī)體有害腫瘤的概念是在各種致瘤因素作用下細(xì)胞基因調(diào)控失常的結(jié)果克隆性腫瘤的大體形態(tài)形狀:外生性生長(zhǎng)第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)問(wèn)題腫瘤是細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)生長(zhǎng)的調(diào)控，導(dǎo)致異常增生。良性腫瘤：生長(zhǎng)緩慢，邊界明顯。惡性腫瘤：即癌癥，生長(zhǎng)快、具有遷移性。腫瘤由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)構(gòu)成，實(shí)質(zhì)是腫瘤細(xì)胞，間質(zhì)由結(jié)締組織和血管組成。 一、腫瘤細(xì)胞的概念及分類分類：（一）良性腫瘤細(xì)胞分化相對(duì)良好，可以合成相應(yīng)的特異性基因產(chǎn)物，但比正常細(xì)胞量少很少侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤外有包膜或邊界清楚（二）惡性腫瘤細(xì)胞分化低，大量正?；虿徽Ｓ薪z分裂相，核糖體增多核質(zhì)比增高無(wú)包膜，

3、邊界不清向周圍組織侵潤(rùn)性生長(zhǎng)和遷移概念：是指在致瘤因素作用下，胞內(nèi)基因發(fā)生了改變，失去對(duì)自身生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增殖的細(xì)胞。三個(gè)顯著的特征：無(wú)限增殖、遷移性、失去接觸抑制良/惡性腫瘤良性腫瘤：細(xì)胞異型性較小可出現(xiàn)不同程度的結(jié)構(gòu)異型性惡性腫瘤：細(xì)胞異型性明顯結(jié)構(gòu)異型性也明顯良性腫瘤的命名起源組織/細(xì)胞 + “瘤”纖維瘤軟骨瘤鏡下結(jié)構(gòu)描述 + “瘤”腺瘤囊腺瘤肉眼形狀描述 + “瘤”乳頭狀瘤惡性腫瘤命名上皮源性：組織起源 + “癌”未分化癌間葉源性：組織來(lái)源 + “肉瘤”未分化肉瘤癌肉瘤特殊命名結(jié)合腫瘤形態(tài)特點(diǎn)命名“母細(xì)胞瘤”良性：骨母細(xì)胞瘤惡性：腎母細(xì)胞瘤白血病、精原細(xì)胞瘤等，實(shí)為惡性人名命

4、名的腫瘤“瘤病”畸胎瘤良/惡性腫瘤區(qū)別上皮良性腫瘤乳頭狀瘤上皮良性腫瘤腺瘤上皮良性腫瘤腺瘤上皮組織惡性腫瘤大體表現(xiàn)：常有出血壞死向周圍組織浸潤(rùn)質(zhì)地硬鏡下表現(xiàn)：實(shí)質(zhì)間質(zhì)腫瘤對(duì)機(jī)體的影響良性：阻塞壓迫根據(jù)發(fā)生部位不同可有特殊的繼發(fā)表現(xiàn)激素出血感染惡性：阻塞、壓迫潰瘍、出血、穿孔頑固性疼痛感染、發(fā)熱惡病質(zhì)內(nèi)分泌性影響死亡惡病質(zhì)惡病質(zhì)：惡性腫瘤晚期，機(jī)體嚴(yán)重消瘦、無(wú)力、貧血和全身衰竭的狀態(tài)二、腫瘤細(xì)胞的異常特征（一）異常形態(tài)結(jié)構(gòu)1. 細(xì)胞骨架變化微絲減少，微管縮短，骨架紊亂2. 細(xì)胞核形態(tài)變化出現(xiàn)巨核、雙核或多核，染色體呈非整倍體核質(zhì)比顯著高于正常細(xì)胞，可達(dá)1:13. 超微結(jié)構(gòu)變化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體

5、結(jié)構(gòu)及數(shù)量畸變線粒體多型性、腫脹、增生細(xì)胞表面特征改變；核膜皺褶、凹陷或突起將腫瘤細(xì)胞這種在形態(tài)結(jié)構(gòu)上與其發(fā)源的正常細(xì)胞存在不同程度差異的現(xiàn)象稱為異型性。腫瘤的異型性由于分化程度不同，腫瘤的細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)與相應(yīng)的正常組織相比，有不同程度的差異。病理學(xué)上將這種差異稱為異型性（atypia）細(xì)胞異型性組織結(jié)構(gòu)異型性組織結(jié)構(gòu)異型性是指組織結(jié)構(gòu)與其起源的組織比較在空間排列方式上有不同的差異。良惡性腫瘤均具有組織異型性表現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞排列，極性，層次以及實(shí)質(zhì)與間質(zhì)關(guān)系。結(jié)構(gòu)異型性腫瘤組織在空間排列方式上與正常組織的差異稱為腫瘤的結(jié)構(gòu)異型性表現(xiàn)：細(xì)胞排列紊亂無(wú)極性數(shù)目增多細(xì)胞異型性良性腫瘤細(xì)胞異型性小，

6、惡性腫瘤異型性明顯。表現(xiàn)：1 細(xì)胞形態(tài)：大小不一，形狀不 一 ，瘤巨細(xì)胞。2 細(xì)胞核：病理性核分裂，核漿比例失調(diào)。3 細(xì)胞漿：多呈現(xiàn)嗜堿性。核蛋白體增多。細(xì)胞異型性細(xì)胞大，多形性核體積核漿比細(xì)胞異型性細(xì)胞核多形性核仁明顯數(shù)目增多細(xì)胞異型性細(xì)胞異型性病理性核分裂像分化程度 異型性 惡性程度 高 小 低 中 較大 中 低 大 高 未分化 顯著 很高分化(differentiation) 原始幼稚細(xì)胞發(fā)育為成熟細(xì)胞的過(guò)程。 異型性反應(yīng)了腫瘤組織的成熟程度（分化程度） 腫瘤的分化腫瘤組織在形態(tài)和功能上可以表現(xiàn)出與某種正常組織的相似之處，這種相似性稱為腫瘤的分化相似的程度稱為腫瘤的分化程度高分化/低分化

7、/未分化間變性腫瘤：惡性腫瘤細(xì)胞缺乏分化狀態(tài)明顯多形性腺上皮癌的形態(tài)與分化程度高分化 中分化 低分化 未分化 （二）異常生物學(xué)行為1. 增殖自主和不成熟2. 生存獨(dú)立3. 侵襲和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤不斷長(zhǎng)大腫瘤細(xì)胞常沿著組織間隙、血管、淋巴管或神經(jīng)束衣連續(xù)的浸潤(rùn)生長(zhǎng)破壞鄰近組織器官這種現(xiàn)象稱為侵襲腫瘤細(xì)胞與組織侵襲和轉(zhuǎn)移侵襲轉(zhuǎn)移(Metastasis)惡性腫瘤從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔遷徙到其他部位繼續(xù)生長(zhǎng)形成同樣類型的腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移癌多見(jiàn)累及淋巴結(jié)邊緣竇整個(gè)淋巴結(jié)突破被膜順淋巴轉(zhuǎn)移跳躍式轉(zhuǎn)移經(jīng)胸導(dǎo)管入血，繼發(fā)血道轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移多入靜脈運(yùn)行類同血栓栓塞肺循環(huán)體循環(huán)脊椎靜脈叢是肉瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑

8、癌晚期也發(fā)生血道轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)于肝和肺轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移的親和性瘤細(xì)胞-血-組織器官，過(guò)程中大多被消滅，僅少數(shù)（約1/1000）形成轉(zhuǎn)移瘤腫瘤的親和性：不同的惡性腫瘤，常有好發(fā)轉(zhuǎn)移的臟器，稱“種子土壤”學(xué)說(shuō)機(jī)理不明常見(jiàn)轉(zhuǎn)移肝、肺多見(jiàn)其次為腦、骨組織等進(jìn)入血管的瘤細(xì)胞與纖維蛋白及血小板共同聚集成團(tuán)，稱為瘤栓癌臍器官表面的轉(zhuǎn)移性腫瘤，瘤結(jié)節(jié)中央出血、壞死而下陷，形成所謂“癌臍” 。種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生于胸腹腔等體腔內(nèi)器官惡性腫瘤侵及器官表面，瘤細(xì)胞脫落像播種一樣種植在體腔其他器官的表面形成多個(gè)轉(zhuǎn)移性腫瘤（三）異常生化現(xiàn)象1. 細(xì)胞膜改變膜脂、膜蛋白改變；產(chǎn)生特異性抗原2. 細(xì)胞代謝變化合成代謝大于分解代謝，DNA

9、和RNA含量明顯增高3. 端粒酶活性改變相比同型正常細(xì)胞的端粒酶失活，腫瘤細(xì)胞端粒酶活性明顯增高三、腫瘤細(xì)胞的來(lái)源致癌物分為：化學(xué)、生物和物理三類。根據(jù)在致癌過(guò)程中的作用，又可分為；啟動(dòng)劑：能DNA變異。促進(jìn)劑：本身不誘發(fā)腫瘤，但有促進(jìn)作用。如糖精、苯巴比妥。完全致癌物：兼具啟動(dòng)和促進(jìn)兩種作用。（一）腫瘤細(xì)胞發(fā)生的環(huán)境誘因外因亞硝胺類，引起消化系統(tǒng)腫瘤；多環(huán)芳香烴類，如苯并芘。芳香胺類，乙萘胺、誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；烷化劑類，芥子氣、環(huán)磷酰胺；氨基偶氮類，奶油黃，可引起肝癌；堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有關(guān)。元素，如鉻、鎳、砷。1. 化學(xué)致癌因素化學(xué)致

10、癌物的作用機(jī)理：可與 DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子中的親核基團(tuán)發(fā)生作用，引起堿基顛換、缺失，DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變等。引起細(xì)胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。2. 生物致癌因素（一）腫瘤病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒，如：HTLV、ATLV、HIV、RSV；乙型肝炎病毒（HBV）：原發(fā)性肝癌。 人乳頭瘤狀病毒（HPV）：生殖道腫瘤。EpsteinBars病毒（EBV）；與兒童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。HIVHerpes VirusAdenovirusMouse Leukemia Virus已知數(shù)十種霉菌毒素有致癌性。黃曲霉毒素B1是已知最強(qiáng)的化學(xué)致癌物之一，可引起肝癌。黃曲霉菌廣泛

11、存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。（二）霉菌電離輻射是最主要的物理性致癌因素。 短波而高頻的電磁波；電子、質(zhì)子、中子、粒子等放射性同位素可引起惡性腫瘤紫外線與皮膚癌3. 物理致癌因素（二） 腫瘤細(xì)胞發(fā)生的宿主遺傳因素內(nèi)因惡性腫瘤的形成涉及多個(gè)基因的改變。1. 癌基因(oncogene) 是存在于病毒或者細(xì)胞基因組中的一類在一定條件下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。根據(jù)來(lái)源分為病毒癌基因v-onc和細(xì)胞癌基因（ c-onc，原癌基因）。c-onc：正常細(xì)胞中的癌基因；有內(nèi)含子。v-onc：病毒中的癌基因，是連續(xù)的。原癌基因多數(shù)情況下非活化、不具惡性轉(zhuǎn)化作用。原癌基因在

12、細(xì)胞分化、個(gè)體發(fā)育、組織修復(fù)中有重要功能，是促進(jìn)細(xì)胞增殖的基因，進(jìn)化上高度保守。原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，產(chǎn)物活性增強(qiáng)或增多時(shí)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，形成腫瘤。 原癌基因產(chǎn)物：1. 生長(zhǎng)因子2. 生長(zhǎng)因子受體3. 非受體酪氨酸蛋白激酶類4. 絲/蘇氨酸蛋白激酶等細(xì)胞周期蛋白5. G蛋白等細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白6. 核轉(zhuǎn)錄因子蛋白原癌基因的類型2. 抑癌基因腫瘤抑制基因（antioncogene）存在于細(xì)胞基因組中一類能抑制細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。抑制增殖和遷移；促進(jìn)分化?；虻漠a(chǎn)物主要包括：轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子：如Rb、p53；負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子：如WT；周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p21； ra

13、s GTP酶活化蛋白：如NF-1；DNA修復(fù)因子：如BRCA1、BRCA2；磷脂酶：如PTEN；細(xì)胞粘附分子：如DCC。抑癌基因的類型RB genep53 gene化學(xué)致癌因素的靶標(biāo) 3. 代謝酶基因不同種族不同個(gè)體間存在明顯的遺傳差異，故對(duì)化學(xué)致癌物的代謝結(jié)果也存在個(gè)體差異。4. DNA修復(fù)基因個(gè)體間、群體間的DNA損傷修復(fù)酶存在遺傳差異，也決定了個(gè)體對(duì)腫瘤易感性的差異，如著色性干皮病是皮膚癌易感性綜合征。不同種族不同個(gè)體間存在明顯的遺傳差異，故對(duì)化學(xué)致癌物的易感性也存在個(gè)體差異。3. 代謝酶基因（三）腫瘤細(xì)胞的發(fā)生機(jī)制1. 細(xì)胞增殖途徑細(xì)胞外一系列信號(hào)分子的刺激細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)存在的遺傳性腫瘤易

14、感差異癌基因的過(guò)度表達(dá)和抑癌基因的失活端粒酶活性的升高腫瘤信號(hào)通路Pathway leading to cancer2. 細(xì)胞周期調(diào)控途徑腫瘤細(xì)胞喪失某些細(xì)胞周期限制點(diǎn)癌基因活化和抑癌基因失活 原癌基因的激活：基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，導(dǎo)致基因的過(guò)表達(dá)，或產(chǎn)物蛋白活性增強(qiáng)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，形成腫瘤。主要類型包括點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增、基因重排、病毒插入。 點(diǎn)突變：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因僅有一個(gè)核苷酸的變異。 基因擴(kuò)增：存在于某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，如前髓細(xì)胞性白血病中，c-myc擴(kuò)增832倍。Cyclin-CDK過(guò)度表達(dá)和CKI失活 DNA重排：染色體的易位，使原癌基因處

15、于活躍轉(zhuǎn)錄基因強(qiáng)啟動(dòng)子的下游，將產(chǎn)生過(guò)度表達(dá)，如Burkitt淋巴瘤。插入激活：某些不含v-onc的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒，具有冗長(zhǎng)末端重復(fù)序列(LTR)，含有啟動(dòng)子、增強(qiáng)子，插入基因組后引起下游基因過(guò)表達(dá)。3. 細(xì)胞凋亡通路凋亡抑制基因的過(guò)度表達(dá)以及凋亡活化基因的失活4. 免疫逃逸途徑殺傷性T細(xì)胞受體的缺失或低表達(dá)腫瘤細(xì)胞的弱免疫原性、抗原遞呈細(xì)胞加工抗原能力下降等四、腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志物（一）腫瘤抗原泛指在腫瘤發(fā)生發(fā)展中新出現(xiàn)或過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)，屬于腫瘤細(xì)胞膜上的糖脂或糖蛋白，也叫糖類抗原（CA）。CA15-3,CA19-9,CA125,CA50,PSA（二）癌胚抗原甲胎蛋白AFP癌胚抗原CEA胰胚胎抗原POA（三）酶類標(biāo)記物前列腺酸性磷酸酶PAP、乳酸脫氫酶LDH、巖澡糖苷酶AFU、堿性磷酸酶ALP等五、腫瘤細(xì)胞與腫瘤耐藥全身化療是治療腫瘤的主要手段，目前有兩大主要因素制約了化療的成功率：一是抗腫瘤藥物具有毒性，二是腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的抗藥性，尤其是“多藥抗藥性”，是癌癥死亡病人的最主要死因，約占死亡病人的九成。 中山大學(xué)腫瘤防治中心發(fā)現(xiàn)一系列藥物可逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤的多藥抗藥性。腫瘤耐藥的最重要原因，是腫瘤細(xì)胞膜上的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵在腫瘤干細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)?！癆BC轉(zhuǎn)運(yùn)泵