第五章單基因遺傳

1、第五章單基因遺傳第五章 單基因疾病的遺傳系譜與系譜分析法常染色體顯、隱性遺傳病的遺傳X連鎖顯、隱性遺傳病的遺傳Y連鎖遺傳病的遺傳影響單基因遺傳病分析的因素Monogenic disease/ disorder, Single gene disease/ disorder單基因遺傳病: 疾病的發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德?tīng)栠z傳律。單基因病分類常染色體遺傳:常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳X伴性遺傳： X伴性顯性遺傳 X連鎖隱性遺傳Y連鎖遺傳： 限于男性(一)系譜與系譜分析法(pedigree analysis)先證者（proband） 是某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者

2、發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。系譜 從先證者(proband)入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。家系圖常用符號(hào)(二)常染色體顯性遺傳病的遺傳 (autosomal dominant inheritance,AD)1、常染色體顯性遺傳典型系譜2、常染色體完全顯性遺傳的特征 男、女患病的機(jī)會(huì)均等；患者的雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；連續(xù)傳遞:連續(xù)幾代都有患者；雙親無(wú)病時(shí)，子女一般不會(huì)患病（除非發(fā)生新的基因突變）。3、染色體顯

3、性遺傳病的最常見(jiàn)婚配 4.常染色體顯性遺傳病舉例P51表5-1家族性高膽固醇血癥(不完全顯性或半顯性)短指(趾)癥A1型成骨不全I(xiàn)型(不規(guī)則顯性)神經(jīng)纖維瘤多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉成年多囊腎肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良(延遲顯性, delayed dominance)Huntington舞蹈癥Marfan綜合癥目前已被認(rèn)識(shí)的常染色體顯性遺傳病約有160余種 神經(jīng)纖維瘤患者視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者（1）完全顯性（complete dominance）： AA和Aa表型無(wú)差別。僅有很少病種： Huntington舞蹈癥(Huntingdon chorea)并指癥型（syndactyly type I）多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤

4、(multiple endocrine neoplasia） 5.一些特殊情況P44它是雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。DDDddd例1、如人類對(duì)PTC（苯硫脲） 嘗味能力（T） Tt 、TT（濃度更低）-嘗味者 無(wú)嘗味能力（t） tt: 味盲者例2、軟骨發(fā)育不全（2）不完全顯性(incomplete dominance) 半顯性（semi-dominance）(3)不規(guī)則顯性雜合子（Aa）在不同條件下，可以不同程度地表現(xiàn)性狀，甚至不出現(xiàn)相應(yīng)的表型。如多指（軸后型A型）123412341234一個(gè)

5、多指系譜a.外顯率（penetrance） 是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）在一個(gè)群體中得以表現(xiàn)的百分比。 100時(shí)為完全外顯（complete penetrance）；低于100時(shí)則為外顯不全或不完全外顯 （incomplete penetrance）。 外顯率取決于考察的性狀和檢查手段： 多指癥：肉眼觀察正常，X線檢查，外顯率提高 以多指（趾）癥為例： 在調(diào)查某一群體后，推測(cè)具有該致病基因的個(gè)體數(shù)為25人，而實(shí)際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20/25100=80。 指基因在個(gè)體中的表現(xiàn)程度，或者說(shuō)具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位，由于各

6、自遺傳背景的不同，疾病所表現(xiàn)的程度可有顯著的差異。 如多指(趾): 橈側(cè)、尺側(cè)多指 手、腳多指 原因：基因（其他基因影響致病基因的作用）和環(huán)境因素的影響 b.表現(xiàn)度（expressivity）表現(xiàn)度：例如：多指癥致病基因可以表現(xiàn)為：左或右手手指數(shù)多少的不一。Camptodactyly (屈指癥)雙手右手左手表現(xiàn)度4.共顯性（codominance） 一對(duì)等位基因之間，沒(méi)有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時(shí)兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來(lái)。 人類ABO血型系統(tǒng) MN血型系統(tǒng) HLA系統(tǒng)的遺傳例如：ABO血型(IA與 IB共顯性） 血型 基因型 AB型 IA IB A型 IA i /IA IA B型 IB

7、i/ IB IB O型 ii5.延遲顯性(delayed dominance)雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病。例如：Huntington舞蹈病常于3040歲 間發(fā)病。Huntington舞蹈病:4p16.3 Huntingtin基因中5-CAG-3序列重復(fù)次數(shù):正常的635次36121個(gè)拷貝后，使多聚谷氨酰胺的長(zhǎng)度大大增加，產(chǎn)生了對(duì)細(xì)胞的毒性作用，累及神經(jīng)細(xì)胞的正常功能而致病。小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，（CAG）n 的重復(fù)長(zhǎng)度越長(zhǎng)，則預(yù)示出現(xiàn)癥狀的時(shí)間越早，即發(fā)病年齡愈小。這種三核苷酸序列重復(fù)長(zhǎng)度與所影響的疾病的發(fā)病年齡的相

8、關(guān)現(xiàn)象稱為遺傳早現(xiàn)（anticipation）。6.從性遺傳 sex-influenced inheritance 雜合子（Aa）的表達(dá)受性別影響，在一種性別表現(xiàn)相應(yīng)表型，在另一種性別不表現(xiàn)相應(yīng)的性狀。 原發(fā)性血色素病遺傳性鐵代謝障礙疾病，鐵質(zhì)蓄積到10-35g才出現(xiàn)癥狀；典型癥狀：皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿?。荒行远嘤谂裕耗行允桥园l(fā)病率的10-20倍。原因：女性通過(guò)月經(jīng)、流產(chǎn)、妊娠、哺乳而導(dǎo) 致鐵丟失。（三）常染色體隱性遺傳病的遺傳 (autosomal recessive, AR)1、常染色體隱性遺傳典型系譜2、常染色體完全隱性遺傳的特征 男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；散發(fā)的,無(wú)連續(xù)傳遞現(xiàn)象;患者

9、的雙親表型往往正常，但都是致病基因的肯定攜帶者(obligate carrier):患兒占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的為可能攜帶者（probable carrier）；近親婚配時(shí)，發(fā)病率高。3、常見(jiàn)婚配圖解4、常染色體隱性遺傳病舉例 P57 表5-4鐮狀細(xì)胞貧血嬰兒黑朦性白癡-地中海貧血同型胱氨酸尿癥苯丙酮尿癥型（PKU ）尿黑酸尿癥Friedreich家族性共濟(jì)失調(diào)半乳糖血癥肝豆?fàn)詈俗冃哉扯嗵抢鄯e癥I型先天聾啞型白化病 Gaucher病囊性纖維變性先天性聾啞I型苯丙酮尿癥型（PKU）發(fā)病機(jī)制Omim 編號(hào)：# 261600發(fā)病率：1/16500基因座：12q22-q24病因：肝臟的PH

10、A（phenylalanine hydroxylase）缺乏癥狀：頭發(fā)細(xì)黃，皮膚色淺和虹膜淡黃色，驚厥，尿有“發(fā)霉”臭味或鼠尿味 ，智力低下，60%患兒有腦電圖異常。產(chǎn)前診斷:PCR擴(kuò)增基因，結(jié)合測(cè)序，檢測(cè)PHA基因Phenylketonuria, PKU I近親婚配和親緣系數(shù)（ consanguineous marriage & coefficient of relationship)近親婚配：是指配偶在34代之內(nèi)有共同的祖先的婚配。親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個(gè)人,在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。5.近親婚配情況下，子女AR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高？親屬級(jí)別和親緣系數(shù)一級(jí)親屬-父母、子女、同胞父親

11、或母親有A基因，子代得到A基因的機(jī)會(huì)是：1/2反之，若子代有A基因，其父或母有A基因的機(jī)會(huì)也是：1/2故 k（親子）= 1/2AII 1和II 2從父親或母親同時(shí)獲得A或A的可能性？1/4+1/4=1/2A二級(jí)親屬（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄與侄女/甥與甥女，孫子女/外孫子女）現(xiàn)以祖孫為例：祖父有A基因，孫子也有A基因的機(jī)會(huì)是：1/2 x 1/2 = 1/4故 k（祖孫）= 1/4三級(jí)親屬（曾祖父母/曾外祖父母，曾孫子女/曾外孫子女，一級(jí)表親）以一級(jí)表親為例：III1和III2同時(shí)從I1得到 i基因的機(jī)會(huì)是1/4 x 1/4 =1/16同理，III1和III2同時(shí)從I2得到i基因

12、的機(jī)會(huì)也是1/4 x 1/4 =1/16故他們從共同的祖先I1或I2得到同一基因的機(jī)會(huì)是1/16+1/16=1/8k（三級(jí)親） = 1/8親緣系數(shù)(k) = (1/2)親屬級(jí)數(shù)（四）X連鎖顯性遺傳病X-linked inheritance (XD)基因位于X染色體上,為顯性1、X連鎖顯性遺傳病典型系譜2、X連鎖顯性遺傳病婚配圖解男:XY (半合子) 女:XX 女性發(fā)病率高1倍,病情比男性輕Y?3、X連鎖顯性遺傳特點(diǎn)：女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；患者的雙親中必有一名是該病患者；男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常；女性患者（雜合子）的子女各有50的可能性是該病的患者；連續(xù)傳遞

13、現(xiàn)象(如何與常染色體顯性遺傳區(qū)分?)。 4. X連鎖顯性遺傳病X-linked dominant,XD 表5-6 P60臨床癥狀：血磷低下，對(duì)一般劑量維生素D沒(méi)有反應(yīng)；尿磷增加；鈣從腸道吸收不良，尿鈣減少或正常；佝僂病癥狀發(fā)生在一周歲以后；生長(zhǎng)緩慢，但年長(zhǎng)兒發(fā)病者生長(zhǎng)正常 抗維生素D佝僂病(# 307800)vitamin D-resistant Rickets家族性低磷血癥familial hypophosphatemia腎性低血磷性佝僂病renal hypophosphatemic rickets牙質(zhì)較差，牙痛，牙易脫落且不易再生；并發(fā)癥：有進(jìn)行性骨畸形和多發(fā)性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能

14、行走牙質(zhì)較差。身材矮小 例如：口面指綜合征( 五)連鎖隱性遺傳病基因位于X上,隱性 (X-recessive inheritance, XR)1、X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜2、XR常見(jiàn)的遺傳婚配圖解常見(jiàn)婚配方式3、X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點(diǎn)：男性患者遠(yuǎn)多于女性患者多；雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)?。粌鹤尤绻l(fā)病，母親肯定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。 4. X染色體失活Lyon假說(shuō)的要點(diǎn)1）正常雌性哺乳動(dòng)物體細(xì)胞中的兩個(gè)X染色體之一在遺傳性狀

15、表達(dá)上是失活的；2）在同一個(gè)體的不同細(xì)胞中，失活是隨機(jī)的-來(lái)源于雌性親本或來(lái)源于雄性親本3）失活發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期，人在胚胎發(fā)育的第16天。 5. XR遺傳病舉例紅綠色盲(red green color blindness)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy）Lesch-Nyhan綜合征眼白化?。╫cular albinism ）P5 表5-5假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy）由編碼抗肌萎縮蛋白 Dystrophin的基因缺陷引起編碼抗肌萎縮蛋白 dystrophin的基因結(jié)構(gòu)編碼抗肌萎縮蛋白 dystro

16、phin的基因突變類型 六、Y連鎖遺傳病-全男性遺傳 (Y-linked inheritance) 1、Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜 外耳道多毛基因無(wú)精子基因睪丸決定因子基因Y連鎖性狀的遺傳舉例1.外耳道多毛2.睪丸決定因子（TDF） Y染色體的性別決定區(qū)（SRY） 引起的性腺發(fā)育不全3.無(wú)精或少精因子 （OMIM 415000）P55 若干問(wèn)題1.遺傳異質(zhì)性genetic heterogeneity 表現(xiàn)型一致的個(gè)體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可 能具不同的基因型（等位異質(zhì)性和非等位異質(zhì)性）.如dystrophin基因不同突變所引起的臨床癥狀各不相同的DMD或BMD-等位異質(zhì)性由于遺傳基礎(chǔ)不同，

17、它們的遺傳方式、發(fā)病年齡、病程進(jìn)展、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等都可能不同。從已知的綜合征中分出了亞型(遺傳異質(zhì)性)。遺傳異質(zhì)性幾乎成為遺傳的普通現(xiàn)象。 2. 基因多效性 genetic pleiotropy 一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀,產(chǎn)生多種表型效應(yīng)。半乳糖血癥: 神經(jīng)系統(tǒng): 智力發(fā)育不全 消化系統(tǒng): 黃疸、腹水、肝硬化 眼： 白內(nèi)障 初級(jí)效應(yīng)：蛋白質(zhì)或酶直接或間接影響不同組織或器官的正常功能.次級(jí)效應(yīng)：在基因初級(jí)效應(yīng)的基礎(chǔ)上，通過(guò)連鎖反應(yīng)引起的一系列異常癥狀。 如HbA HbS 紅細(xì)胞鐮刀型(初級(jí)效應(yīng)). 血液黏度增加、局部血流停滯、血管堵塞，出現(xiàn)各種臨床癥狀(次級(jí)效應(yīng)).3.遺

18、傳早現(xiàn)（anticipation） 遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳?。ㄍǔ轱@性遺傳病）在連續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。1個(gè)Huntingdon舞蹈癥家系4.限性遺傳 sex-limited inheritance 基因位于常染色體或性染色體上，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。例如： 男性的前列腺癌; 女性的子宮陰道積液癥。 5.遺傳印跡 genetic imprinting 一個(gè)個(gè)體的同源染色體（或相應(yīng)的一對(duì)等位基因）來(lái)自其父方或母方，功能不同.又叫基因組印記（genomic imprinting）或 親代印記（parental imprinting）。 例如： Huntington舞蹈病 (#143100) Huntingdon Disease, Huntingdon Chorea致