生物藥劑學教學課件：第五章 藥物代謝

1、藥物的代謝藥劑教研室Main Contents第一節(jié) 概述第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位第三節(jié) 藥物代謝反應的類型第四節(jié) 影響藥物代謝的因素第一節(jié) 概述一、藥物代謝的定義藥物代謝(Drug metabolism)是指藥物在機體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程，其產(chǎn)物為代謝產(chǎn)物。 藥物被機體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學反應，導致藥物化學結構上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物的代謝過程。藥物代謝的目的是增加藥物極性；便于藥物從腎臟排泄；有些藥物本身極性已經(jīng)足夠，則在體內(nèi)不發(fā)生代謝，或僅發(fā)生部分代謝，以原形排出體外；另有少量藥物發(fā)生代謝后，極性反而降低。藥物的代謝過程藥物代謝主要在肝中進行，也發(fā)生在腸、

2、腎、肺、血液和皮膚等器官代謝過程通常分為兩個階段：第一階段也叫相反應:藥物分子上引入新的基團或除去原有小基團的官能團反應稱為相反應常見反應：氧化、羥基化、開環(huán)、還原或水解；在藥物分子中增加羥基、氨基或羧基；目的是增加藥物極性；便于藥物排泄；第二階段也叫相反應:藥物或相代謝產(chǎn)物與體內(nèi)某些內(nèi)源性小分子結合的反應常見反應：結合反應；上述加上的極性基團與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等結合，目的是進一步增加藥物極性；便于藥物從腎臟排泄；注意:藥物代謝的多種性，即有的藥物可不經(jīng)代謝而以原形排泄；有的藥物幾乎完全經(jīng)一種途徑代謝；但多數(shù)藥物可經(jīng)數(shù)種途徑代謝。 相代謝酶類是初次發(fā)揮作用并將其清除出體外的酶類,相代謝

3、是真正的解毒途徑,所得產(chǎn)物通常具有更好的水溶性,更易經(jīng)膽汁和尿液排出體外二、首過效應與肝提取率口服制劑在吸收過程和吸收后進入肝轉(zhuǎn)運至體循環(huán)過程中，在消化道和肝臟中部分藥物被代謝，使進入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為“首過效應”（first pass effect）。有首過效應的藥物生物利用度低。如何降低藥物的首過效應？肝提取率自消化道吸收的藥物由門靜脈進入肝臟，在肝細胞內(nèi)，有的藥物隨膽汁排出，有的藥物被酶轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物。最終導致進入大循環(huán)的藥物明顯減少。這種在肝細胞內(nèi)隨膽汁排出和由藥酶轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物的藥物比例稱肝提取率，它是指藥物通過肝臟由門靜脈血清除的分數(shù)，肝提取率介于01之間。肝提取率

4、ER0.5表明有一半的藥物在肝臟被消除，另一半進入大循環(huán)。所以ER表示藥物經(jīng)過肝臟后減少的比例。肝提取率高的藥物首過效應顯著；肝提取率低的藥物首過效應不明顯；肝臟對藥物的消除能力可進一步用肝清除率（hepatic clearance， CLh）來描述它是指單位時間內(nèi)有多少體積血漿中所含的藥物被肝臟清除，即單位時間肝臟清除藥物的總量與當時血漿濃度的比值。影響因素：肝血流量、肝內(nèi)在清除率和血漿蛋白結合率四、藥物代謝的作用1. 代謝使藥物失去活性（滅活）；2. 代謝使藥物活性降低；3. 代謝使藥物活性增強（活化）；4. 代謝使藥物藥理作用激活（前體藥物）；5. 代謝產(chǎn)生毒性代謝物藥物從體內(nèi)消除(el

5、imination)主要有兩種方式:即代謝(metabolism)和排泄(excretion)。代謝是大部分藥物從體內(nèi)消除的主要方式。第二節(jié) 藥物的相代謝藥物代謝酶主要發(fā)生在肝臟或其他組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)?；鎯?nèi)質(zhì)網(wǎng)含有豐富的藥物代謝酶，在體外勻漿組織時，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可形成許多碎片，稱為微粒體，這些酶也稱為微粒體酶，在其他部分的代謝酶則稱為非微粒體酶。藥物代謝酶微粒體酶系非微粒體酶系肝臟、肺、腎、小腸、胎盤、皮膚肝臟、血液及其他組織（一）氧化酶及其組織分布（一）細胞色素P450酶細胞色素P450酶(cytochrome P450, CYP)，又稱混合功能氧化酶和單加酶，在外源性化合物的生物轉(zhuǎn)化中起著十分

6、重要的作用。它與一氧化碳結合后吸收光譜主峰在450nm，故有此名稱。 P450酶是由多種類型的P450酶所組成的一個大家族，根據(jù)氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分為不同幾個大類，每個大類又可以細分成幾個小類。具有重要意義的主要是CYP1，CYP2，CYP3三個族。在人體中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5 研究結果表明，CYP酶系可能存在于所有生命機體內(nèi)。在人體內(nèi)，除肝臟外，腎、腦、肺、皮膚、腎上腺、胃腸等器官和組織均有CYP酶系存在。（二）黃素單加氧酶（FMO）黃素

7、單加氧酶是一種微粒體酶,是重要的肝內(nèi)藥物和化學異物代謝酶,可催化含氮、硫、磷、硒和其他親核雜原子的化合物和藥物的氧化。（三）單胺氧化酶（MAO）是機體內(nèi)參與胺類物質(zhì)代謝的主要酶類，其代謝底物主要為單胺類物質(zhì)。根據(jù)MAO的作用底物分布位置和選擇性抑制劑的不同，可將其分為兩類，MAO-A和MAO-B。 MAO-A主要以兒茶酚胺類和含有羥基的胺類物質(zhì)為作用底物； MAO-B則主要代謝不含羥基的胺類物質(zhì)。主要存在腦內(nèi)氧化反應類型 藥物氧化的途徑多種多樣，包括：飽和烴、芳香烴氧化；O，S，N-脫烴；醇、醛類氧化等CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-RAr-H Ar-OHR-S-R

8、 R-SH R-CH-NH2 R-CNHOHR-CH2-OH RCHO RCOOH二、還原酶及其組織分布還原反應主要針對藥物結構中的羰基、羥基、硝基和偶氮基等功能團進行反應。還原反應主要有兩種機制，一種是通過還原型黃素嘌呤二核苷酸，另一種是CYP酶參與的還原反應。機體內(nèi)大部分的酶系都可以催化還原反應，而且不同酶系的反應底物沒有明確的界限。能進行還原反應的酶系包括乙醇脫氫酶，醛-酮還原酶，羰基還原酶，醌還原酶，CYP還原酶和一些消化道細菌產(chǎn)生的還原酶。分布在機體不同組織和器官中。其中肝臟，腎、肺、胃腸及大腦等器官和組織表達較高還原反應類型類型反應式偶氮還原R-N=N-R R-NH2 + R-NH

9、2硝基還原R-NO2 R-NO R-NH-OH R-NH2羰基還原R-CHO R-CH2-OH雙鍵還原R-CH=CH-R R-CH2-CH2-R二硫化物還原R-S-S-R R-SH R-SHS-氧化物還原R-SO-R R-S-R三、水解酶及其組織分布水解反應主要是將含有酯鍵、酰胺鍵、和酰肼等結構的藥物，通過代謝作用使其生成羧酸，或?qū)㈦s環(huán)水解開環(huán)。（一）環(huán)氧水解酶（EH）可分為微粒體型EH（MEH）和可溶性EH（SHE）。MEH主要表達在肝臟、小腸、腎和肺。SHE除了膽管，腎小球，其他所有的組織和器官中均有表達。（二）酯鍵水解酶羧酸酯酶和膽堿酯酶是人體最重要的酯鍵水解酶系。羧酸酯酶在肝臟、腸道和

10、腎中表達，膽堿酯酶在血中含量很高三、水解類型反應式例子酯水解R-COOR R-COOH + ROH普魯卡因酰胺水解R-CONH2 RCOOH + NH3水楊酰胺酰肼水解RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2異煙肼腈水解R-CN RCOOH + NH3第三節(jié) 藥物的相反應原形藥物或I相反應生成的代謝產(chǎn)物結構中的極性基團（羥基、氨基、硝基、羧基等）和體內(nèi)一些內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生結合生成各種結合物的過程稱為相反應或結合反應。結合反應生成的代謝物常常沒有活性，且極性較大而易于從體內(nèi)排出。常見葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶; 甲基化轉(zhuǎn)移酶磺基（硫酸基）轉(zhuǎn)移酶; N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶; 谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶四、結合反應1、

11、葡萄糖酸結合 哺乳類動物最重要的結合反應2、硫酸結合 形成硫酸酯，對藥物代謝的重要性不如前者。3、甘氨酸結合 羧酸甘氨酸 結合物4、乙酰化 凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可發(fā)生此反應。需乙?；竻⑴c5、甲基化酚、胺、巰基化合物 甲基化 極性小、水溶性 二、藥物代謝的部位肝臟是藥物的主要代謝器官，肝臟富含藥物相代謝和相代謝所需的各種酶，其中以P450酶最為重要。體內(nèi)常見的藥物代謝酶主要有：1.混合功能氧化酶系 2.葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶3.醇脫氫酶 4.單胺氧化酶5.羧酸酯酶和酰胺酶 6.各種功能基的轉(zhuǎn)移酶藥物代謝的部位除肝臟外，另一個最常見的代謝部位是胃腸道近年來研究發(fā)現(xiàn)許多藥物在小腸吸收后

12、通過腸壁時被代謝，從而導致藥物的生物利用度降低，這種腸道的首關效應已引起相當重視。藥物代謝的部位主要是消化道和消化道菌叢產(chǎn)生的酶. 前者為消化道上皮細胞代謝中產(chǎn)生的酶,主要是一類結合酶,而腸道微生物的酶以分解或還原反應為主.第四節(jié) 影響藥物代謝的因素給藥途徑給藥劑量和劑型、藥物的光學異構特性的影響酶抑或酶促作用、以及生理因素（如性別、年齡、種族、個體、疾病、飲食等差別）等。生理因素的影響(1)年齡：肝藥酶的活性與含量在新生兒期較低，藥物的代謝較慢，半衰期延長，穩(wěn)態(tài)血藥濃度升高，出生數(shù)周后，藥物的轉(zhuǎn)化速率逐漸增快，至兒童期代謝最快，且高于成人。至老年，肝藥酶活力減低，藥物代謝再度減慢。（2）性別

13、性別的不同也會影響藥物的作用 酶的活性會表現(xiàn)出性別的差異，因而影響到藥物的代謝過程。（3）種族和個體差異遺傳可影響藥物的代謝過程。大量的研究表明，遺傳因素決定了某些肝藥酶的種類、含量和活性，從而影響了藥物代謝的種類和速率，這是造成個體差異的關鍵因素。由于遺傳差異，有些人代謝藥物的速度慢，藥物易蓄積并引起中毒，有些人代謝藥物速度快，藥物在體內(nèi)不易達到有效濃度。遺傳還可影響藥物代謝的其他方面，例如：常用劑量下藥物代謝速度正常，當藥物劑量過高或和另一同類藥物合用時，超過其代謝能力會導致藥物蓄積中毒。 病理因素-疾?。焊闻K疾病對藥物代謝的影響較大且較為復雜，一方面肝細胞的損害降低了肝藥酶的含量與活性，

14、造成器官對藥物代謝的能力降低；另一方面，肝病使血中白蛋白的含量降低，血中的游離藥物濃度增加，經(jīng)肝臟代謝的游離藥物相應增加，腎臟功能低下時，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化速度和途徑也可發(fā)生改變。 三、藥物的相互作用1. 酶的誘導與酶誘導劑許多藥物,特別是在肝中停留時間長、脂溶性好的化合物，能夠使某些藥物代謝酶過量生成，從而促進其他藥物的代謝，這種現(xiàn)象被稱為酶誘導作用。2. 酶的抑制與酶抑制劑酶抑制 使酶活性降低。引起酶抑制的藥物稱酶抑制劑。肝藥酶抑制劑氯霉素與苯妥英鈉合用，則因肝藥酶活性降低，使苯妥英鈉的代謝作用減弱，使苯妥英鈉療效增強或出現(xiàn)毒性反應 藥酶誘導使酶活性增強。引起酶誘導的藥物稱酶誘導劑。可解釋連

15、續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥物相互作用、遺傳差異、個體差異等。如苯巴比妥，合并應用雙香豆素時，則因肝藥酶活性增強，加速了對雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素作用減弱（或療效降低） 不少藥物可誘導肝藥酶的活性增加，從而使藥物的代謝加速，導致藥效減弱；也有些藥物可抑制此酶系的活性，使藥物的代謝速率減慢、藥效增強、作用時間延長。就抗癲癇藥物來講，也有許多藥物為酶誘導劑，如卡馬西平、巴比妥類、撲咪酮、苯妥英鈉、水合氯醛等，而丙戊酸鈉、乙琥胺、安定等為酶抑制劑。因此，當多藥聯(lián)用時一定要注意藥物間的相互作用。 給藥途徑口服或非口服給藥口服給藥的首過效應是導致藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因；首過

16、效應大的藥物不能口服給藥； 四、其他因素給藥劑量和劑型的影響1. 給藥劑量給藥劑量大，可飽和肝藥酶，可使其余的藥物不被代謝；2. 給藥劑型促進藥物吸收的劑型，由于可增加藥物通過肝臟的量，可飽和肝藥酶，可降低藥物的首過效應。緩釋制劑?藥物的光學異構特性體內(nèi)的酶及藥物受體具有立體選擇性，因而藥物的光學異構體在體內(nèi)會表現(xiàn)出不同的代謝特征。（4）飲食當多種藥物聯(lián)合應用時，可由于藥效學和藥物代謝動力學之間的相互作用，使藥效或副作用加強或減輕，甚至出現(xiàn)不應有的毒副作用和奇特的不良反應。近年來，人們發(fā)現(xiàn)食物和植物藥(Herb)同樣可與藥物產(chǎn)生相互作用，導致嚴重的不良反應或治療的失敗 食物對藥物代謝影響的研究

17、結果，已成為合理飲食與用藥的一些常識，如在服用鈣補充劑時，忌食含草酸豐富的菠菜、茶和杏仁，因為草酸在小腸中與鈣結合，產(chǎn)生無法吸收的不可溶物質(zhì)，在阻礙鈣的吸收的同時還可能形成結石。又如服用鐵補充劑時，忌食過多動、植物油脂，因為油脂會抑制胃酸的分泌，影響三價鐵離子轉(zhuǎn)變?yōu)槎r鐵離子，不利于胃腸道對鐵的吸收。食物對藥物代謝的影響包括對胃排空時間、藥物溶解性、藥物吸收度、肝臟血流以及藥物代謝酶活性的影響等 在影響藥物代謝酶活性的食物中，研究較多的主要有西柚、紅葡萄酒、大蒜、大豆、花椰菜、綠茶和紅茶等，這些食物中的某些成分在影響藥物代謝酶的活性中起著重要的作用。 飲食因素對于藥物代謝酶的影響復雜多樣，某些食物可同時對多個P450酶亞型起抑制作用（如西柚汁、大豆、薄荷）某些食物可同時對多個P450酶亞型起誘導作用（如綠茶、芽甘藍、卷心菜）某些食物在對某亞型起抑制作用的同時，又可對另一亞型起誘導作用（如綠茶）因此了解并努力完善飲食因素對于藥物代謝酶的影響，對于指導用藥時的合理飲食，保證人們的合理用藥及用藥安全具有重要意義。 第五節(jié) 藥物代謝和制劑設計一、前體藥物類制劑的設計前體藥物 活性成分 產(chǎn)生療效例： FT-207 (喃氟啶，脂溶性) 5-FU FD1 (雙喃氟啶，脂溶性)代謝例：氫化可的松琥珀酸鈉 (增大水溶性)； 紅霉素硬脂酸酯(