正常組織放射損傷

1、 正常組織放射(fngsh)損傷 楊偉志中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療(fn lio)科共五十七頁基本概念正常組織細(xì)胞與細(xì)胞之間不是孤立存在的，它們形成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，在正常情況下細(xì)胞的生、死之間維持(wich)著精確的平衡，它使機(jī)體的組織結(jié)構(gòu)及構(gòu)成組織的細(xì)胞數(shù)量保持在穩(wěn)定狀態(tài)。細(xì)胞損傷時(shí)不僅要考慮死亡細(xì)胞本身而且要考慮由死亡細(xì)胞帶來的連鎖反應(yīng)。必須弄懂組織的結(jié)構(gòu)及動(dòng)力學(xué)。共五十七頁一.正常(zhngchng)組織的結(jié)構(gòu)組分正常組織結(jié)構(gòu)類型(lixng)結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織（hierarchical tissue)在這種組織中干細(xì)胞群、擴(kuò)增細(xì)胞群與功能細(xì)胞層之間具有清楚的可識(shí)別的界限靈活組織 (flexi

2、ble tissue)細(xì)胞層次間沒有明顯的界限，在這種組織中，一部分功能性細(xì)胞具有自我更新能力共五十七頁正常組織(zzh)的結(jié)構(gòu)組分結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織的三種不同分化層次的細(xì)胞1.干細(xì)胞（stem cells）：指可以分裂很多次并形成有一定分化特征的可辨認(rèn)的干細(xì)胞和即將分化的細(xì)胞。具有自我繁殖能力，它能避開細(xì)胞分裂和分化之間的聯(lián)系，即其他(qt)細(xì)胞在每次有絲分裂后就會(huì)失去部分分化潛能而最終分化成不分裂的功能性細(xì)胞。正常情況下大部分干細(xì)胞都處于Go期，但刺激以后可很快進(jìn)入細(xì)胞周期 共五十七頁正常(zhngchng)組織的結(jié)構(gòu)組分2.分化或功能細(xì)胞（differentiated or functio

3、nal cells）：這些細(xì)胞通常沒有分裂能力最后因衰老而死亡（如血循環(huán)中的粒細(xì)胞和小腸黏膜絨毛細(xì)胞）。某一既定類型的所有細(xì)胞都具有相似(xin s)的壽命，但不同類型的細(xì)胞之間壽命差別很大，如紅細(xì)胞的壽命為120天而粒細(xì)胞則不到1天 共五十七頁3.正在成熟的細(xì)胞(maturating cells)：在這個(gè)層次中，分化的干細(xì)胞后代在分化進(jìn)程中倍增（如骨髓( su)中的幼紅細(xì)胞(erythroblats)和成粒細(xì)胞(granuloblats)就是中間層次的細(xì)胞）。正常組織(zzh)的結(jié)構(gòu)組分共五十七頁二.正常組織的反應(yīng)(fnyng)模式 基本概念細(xì)胞的放射敏感性取決于細(xì)胞的類型和細(xì)胞的分化程度。

4、放射主要影響干細(xì)胞而對(duì)分化細(xì)胞的壽命無太大修飾作用，當(dāng)更新轉(zhuǎn)化(zhunhu)時(shí)間長時(shí)放射損傷表達(dá)的就晚共五十七頁正常(zhngchng)組織的反應(yīng)模式基本概念在所有細(xì)胞中，干細(xì)胞最為放射(fngsh)敏感（一般干細(xì)胞的Do值是1Gy左右，某些類型的干細(xì)胞甚至可低至0.1Gy）。成熟進(jìn)程中的細(xì)胞放射敏感性較低，且隨分化的完成繼續(xù)降低。不再分裂的充分分化了的細(xì)胞是非常放射抗拒的共五十七頁正常組織的反應(yīng)(fnyng)模式 基本概念給含有相同放射敏感性干細(xì)胞的組織以相同劑量的照射，損傷的表達(dá)和修復(fù)時(shí)間卻不相同，這是由子代細(xì)胞的固有特性決定的。如小腸和睪丸組織的干細(xì)胞具有相似的放射敏感性，小腸的損傷在

5、幾天內(nèi)便表現(xiàn)(bioxin)出來并在兩周內(nèi)修復(fù)。而睪丸精子生成的減少可持續(xù)幾個(gè)月。共五十七頁正常組織的反應(yīng)(fnyng)模式正常組織(zzh)反應(yīng)模式結(jié)構(gòu)等級(jí)制約模式（hierarchical model)靈活模式（flexible model）共五十七頁正常(zhngchng)組織的反應(yīng)模式結(jié)構(gòu)等級(jí)制約模式是大多數(shù)上皮性早反應(yīng)組織所經(jīng)歷的放射反應(yīng)模式。結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織中至少(zhsho)存在著兩個(gè)層次的細(xì)胞（干細(xì)胞層次和成熟細(xì)胞層次）。損傷的表現(xiàn)的時(shí)間與細(xì)胞的更新轉(zhuǎn)化時(shí)間成比例。共五十七頁正常組織的反應(yīng)(fnyng)模式結(jié)構(gòu)等級(jí)制約模式更新轉(zhuǎn)化(zhunhu)時(shí)間是一個(gè)與功能細(xì)胞衰老所致的死

6、亡有關(guān)的時(shí)間過程，與照射劑量無關(guān)。損傷的進(jìn)一步發(fā)展只取決于功能性細(xì)胞的壽命，照射通常不影響這個(gè)進(jìn)程共五十七頁正常組織(zzh)的反應(yīng)模式靈活模式（flexible model靈活組織沒有明確的細(xì)胞分化層次和嚴(yán)格的細(xì)胞等級(jí)結(jié)構(gòu)(jigu)（如肝、腎等）。這些組織的更新慢，被諸如外科、化學(xué)或物理因素?fù)p傷后，所有細(xì)胞都進(jìn)入增殖。在這種組織中，一個(gè)細(xì)胞衰老死亡后其位置由另一個(gè)細(xì)胞的分裂所取代。共五十七頁組織(zzh)增殖的圖解 A結(jié)構(gòu)(jigu)等級(jí)制約系統(tǒng) B 靈活組織系統(tǒng) 共五十七頁三.早反應(yīng)(fnyng)組織和晚反應(yīng)(fnyng)組織為便于理解和進(jìn)行生物劑量(jling)的等效換算正常組織分成早

7、反應(yīng)和晚反應(yīng)組織臨床醫(yī)生在設(shè)計(jì)治療方案時(shí)應(yīng)特別注意早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織在生物效應(yīng)之間的重要差別。共五十七頁早反應(yīng)(fnyng)組織和晚反應(yīng)(fnyng)組織早反應(yīng)組織細(xì)胞更新很快，照射以后損傷(snshng)很快便會(huì)表現(xiàn)出來。這類組織的/比值通常較高，晚反應(yīng)組織這些組織中細(xì)胞群體的更新很慢，損傷很晚才會(huì)表現(xiàn)出來。晚反應(yīng)組織的/比值通常較低。共五十七頁早反應(yīng)(fnyng)組織和晚反應(yīng)(fnyng)組織放射生物學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果顯示，人體組織中，早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織照射以后的反應(yīng)特點(diǎn)是不同的。在臨床放射治療中應(yīng)根據(jù)生物學(xué)特性分別(fnbi)考慮早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織對(duì)分次劑量和總治療時(shí)間的不同效應(yīng)，

8、在提高腫瘤治療劑量的基礎(chǔ)上應(yīng)同時(shí)注意正常組織的防護(hù)，特別是晚反應(yīng)組織共五十七頁早反應(yīng)(fnyng)組織和晚反應(yīng)(fnyng)組織早反應(yīng)、晚反應(yīng)組織與分次劑量1978年Withers用等效總劑量和分次劑量作圖，顯示晚反應(yīng)組織的曲線比早反應(yīng)組織陡晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量的變化更敏感(mngn)。加大分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷加重與晚反應(yīng)組織相比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量的變化不太敏感。共五十七頁早反應(yīng)(fnyng)組織和晚反應(yīng)(fnyng)組織.早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織與總治療時(shí)間晚反應(yīng)組織更新很慢，在放射治療期間一般不發(fā)生代償性增殖，因此對(duì)總治療時(shí)間的變化不敏感?？s短總治療時(shí)間會(huì)增加對(duì)腫瘤的殺滅。

9、早反應(yīng)組織損傷也加重。因?yàn)樵谟肔Q公式進(jìn)行生物等效換算時(shí)把腫瘤類似于早反應(yīng)組織看待，因此在不致(bzh)引起嚴(yán)重急性反應(yīng)的情況下，為保證腫瘤控制應(yīng)盡量縮短總治療時(shí)間共五十七頁四.早、晚期(wnq)放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制反應(yīng)的發(fā)生是由結(jié)構(gòu)(jigu)等級(jí)制約系統(tǒng)產(chǎn)生的（多發(fā)生于更新快的組織）反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間取決于分化了的功能細(xì)胞的壽命反應(yīng)的嚴(yán)重程度反映了死亡的干細(xì)胞與存活的克隆源細(xì)胞再生率之間的平衡。共五十七頁早、晚期(wnq)放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制有些組織同時(shí)存在早期和晚期效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。（如皮膚，除了早期的上皮反應(yīng)還會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的晚期損傷-纖維化、萎縮和毛細(xì)血

10、管(mo x xu un)擴(kuò)張）。在同一器官，可以順序地發(fā)生不同類型的損傷，其發(fā)生機(jī)制和靶細(xì)胞均不相同共五十七頁早、晚期(wnq)放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制經(jīng)典(jngdin)概念假設(shè)正常組織中的靶細(xì)胞（Target cell）決定事件（如照射）的臨床過程。主要強(qiáng)調(diào)特異性靶細(xì)胞的存在，修復(fù)和再群體化能力。最初的放射效應(yīng)是由實(shí)質(zhì)細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)締組織產(chǎn)生的。Travis對(duì)“晚期反應(yīng)”的定義是：晚期反應(yīng)是指實(shí)質(zhì)細(xì)胞耗竭后無力再生而最終導(dǎo)致的纖維化共五十七頁早、晚期(wnq)放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制分子機(jī)制放射誘發(fā)的長久性細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)效應(yīng)(cascades of c

11、ytokine)照射后即刻 -細(xì)胞成分（如膜、胞漿體和DNA等）的損傷-啟動(dòng)細(xì)胞間的對(duì)話-基因表達(dá)發(fā)生了改變。反應(yīng)的過程是：立即釋放mRNA -立即到達(dá)各自相鄰細(xì)胞的受體，-通過信號(hào)傳導(dǎo)受體細(xì)胞被激活(j hu)-導(dǎo)致少量的或一系列細(xì)胞因子的表達(dá)-最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生共五十七頁五.正常(zhngchng)組織的體積效應(yīng)組織結(jié)構(gòu)關(guān)系的耐受概念結(jié)構(gòu)性組織耐受（structural tissue tolerance)取決于細(xì)胞的放射敏感性以及在限定體積內(nèi)使成熟細(xì)胞群保持在臨界水平以上的干細(xì)胞活力功能性耐受(functional tolerance)取決于作為一個(gè)整體的器官是否(sh

12、 fu)能繼續(xù)行使功能共五十七頁正常(zhngchng)組織的體積效應(yīng)以器官結(jié)構(gòu)對(duì)體積效應(yīng)分類平行組織結(jié)構(gòu)(parallel organization)如肺、腎，功能性損傷的出現(xiàn)取決于受照射以后FSU數(shù)的臨界水平(shupng)（發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)取決于受照射體積的大小，而不是小的熱點(diǎn)存在）串聯(lián)組織結(jié)構(gòu)(serially organized structure)如脊髓，在串聯(lián)組織結(jié)構(gòu)，一個(gè)亞單位的失活會(huì)導(dǎo)致整個(gè)器官功能的喪失（發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)烈地受非均勻性熱點(diǎn)劑量的影響）共五十七頁六.正常組織(zzh)和器官的放射損傷消化道黏膜小腸干細(xì)胞位于隱窩中心部，絨毛細(xì)胞位于隱窩的上1/3。分化細(xì)胞不斷

13、向隱窩上部移動(dòng)，在絨毛頂部成熟并最后脫落。人小腸絨毛細(xì)胞的更新時(shí)間為3-4天。當(dāng)照射劑量(jling)較高時(shí)，4-5天后黏膜出現(xiàn)潰瘍、腹瀉等癥狀(這是小腸黏膜被覆細(xì)胞不斷耗減的結(jié)果)。晚期反應(yīng)：人小腸晚期反應(yīng)通常在放療結(jié)束后12-24月之間。小腸壁增厚、纖維化。共五十七頁正常組織(zzh)和器官的放射損傷 皮膚：組織學(xué)提示：皮膚由表皮和真皮構(gòu)成。人表皮增殖單位里，從細(xì)胞離開基底層進(jìn)行分化到最后脫落(tulu)的總轉(zhuǎn)化時(shí)間約14天左右（7-21天，取決于身體的部位）。共五十七頁正常組織和器官的放射(fngsh)損傷早期急性反應(yīng)（early erythema）早期紅斑單次大于5Gy的照射后幾小時(shí)，

14、由于(yuy)血管的擴(kuò)張、水腫出現(xiàn)類似于曬傷的早期紅斑，可持續(xù)幾天。干性和濕性脫皮這是與細(xì)胞死亡有關(guān)的繼發(fā)反應(yīng)。單次10Gy以后出現(xiàn)干性脫皮，15 Gy以后出現(xiàn)濕性脫皮。共五十七頁正常(zhngchng)組織和器官的放射損傷晚期反應(yīng)真皮最突出的反應(yīng)是發(fā)生(fshng)延遲反應(yīng)。這些反應(yīng)比早期反應(yīng)嚴(yán)重，因它是不可逆的。皮膚變薄、變脆、輕微損傷即可造成難以愈合的潰瘍共五十七頁正常組織和器官的放射(fngsh)損傷睪丸組織學(xué)提示：足細(xì)胞(sertoli cells)，對(duì)微環(huán)境起作用，幫助生發(fā)細(xì)胞增殖分化生發(fā)細(xì)胞(germinal cells),這些細(xì)胞的分化是有嚴(yán)格規(guī)律的（干細(xì)胞、又稱未分化型精原細(xì)

15、胞A，-A1-A2-A3-精原細(xì)胞B-精母細(xì)胞-精細(xì)胞-精子。在人，從生精管內(nèi)干細(xì)胞到成熟精子的轉(zhuǎn)化(zhunhu)時(shí)間是74天。間細(xì)胞(leydig cells),分泌睪丸酮，受垂體促性腺激素、催乳素和黃體激素的調(diào)節(jié)。共五十七頁正常組織和器官的放射(fngsh)損傷睪丸放射效應(yīng)相當(dāng)?shù)偷恼丈鋭┝勘銜?huì)影響精子的生成（在人，0.08 Gy的照射就可造成暫時(shí)性的精子數(shù)量下降，2 Gy照射可發(fā)生(fshng)持續(xù)1-2年的精子缺乏）。間細(xì)胞對(duì)照射很耐受，大劑量照射也很少影響間細(xì)胞。因此睪丸受照射可引起不育但不影響第二性征和性欲。在動(dòng)物，極低劑量率的慢性照射（1 Gy/天），就足以打亂精子的生成過程。分

16、次照射與單次照射效果一樣。共五十七頁正常組織和器官(qgun)的放射損傷神經(jīng)系統(tǒng)組織學(xué)提示：神經(jīng)元（不分裂）星型膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞（參與(cny)髓鞘形成）共五十七頁正常組織和器官(qgun)的放射損傷脊髓早期脊髓病變(bngbin)50-60 Gy/照射結(jié)束后幾周，早期可出現(xiàn)可逆性的髓鞘病變，特征是彌漫性脫髓鞘。約2月后可觀察到再髓鞘化共五十七頁正常(zhngchng)組織和器官的放射損傷 脊髓 晚期反應(yīng)4-6月可出現(xiàn)明顯的壞死截癱(jitn)，一般出現(xiàn)在照射后的6個(gè)月-4年，可以是突發(fā)的，也可以是逐漸發(fā)生的。是一種不可逆的損傷共五十七頁正常組織(zzh)和器官的放射損傷腦脫髓鞘（通常發(fā)生

17、于照射后的6個(gè)月內(nèi)）腦壞死（多發(fā)生照射后6個(gè)月-3年）兒童(r tng)急性白血病預(yù)防照射，劑量應(yīng)限制在30 Gy/3周，增高劑量會(huì)使智力發(fā)育受損害共五十七頁正常組織(zzh)和器官的放射損傷周圍神經(jīng)(zhuwishnjng)神經(jīng)叢和神經(jīng)根的損傷比脊髓和腦更常見乳癌病人對(duì)腋窩和鎖骨上淋巴結(jié)的照射時(shí)常會(huì)涉及臂神經(jīng)叢神經(jīng)叢損傷的主要表現(xiàn)是混合性的感覺和運(yùn)動(dòng)缺失（潛伏期6個(gè)月至數(shù)年）病因是漸進(jìn)性血管再生障礙、纖維化共五十七頁正常組織和器官(qgun)的放射損傷肺組織學(xué)提示早期損傷(snshng)：放射性肺炎晚期損傷：放射性纖維化（肺泡壁增厚-彌漫性纖維化）共五十七頁七.再程治療(zhlio)的正常組

18、織耐受性如何決定再程放療的安全劑量是非常復(fù)雜的。它取決于增殖性再生(zishng)（Proliferative regeneration）的發(fā)生時(shí)間，組織恢復(fù)程度組織再生過程完成以后仍存在的正常組織殘留損傷的程度 共五十七頁再程治療(zhlio)的正常組織耐受性再次治療時(shí)應(yīng)考慮的因素首次治療時(shí)是否達(dá)到全部耐受劑量首次治療時(shí)是否達(dá)有損傷(snshng)殘留兩次治療間隔時(shí)間兩次治療靶區(qū)是否相同重要器官的結(jié)構(gòu)和功能情況等共五十七頁1.皮膚：以皮膚紅斑和濕性脫皮為觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)(shyn)研究結(jié)果顯示：嚙齒動(dòng)物在初次采用完全性耐受劑量照射后8周以上可以再行放射治療。目前所能得到的再程治療以后皮膚晚期放

19、射損傷的分析資料不多。但一些結(jié)果提示，皮膚對(duì)再程放射治療晚期反應(yīng)的耐受性低于急性反應(yīng)。再程治療的正常(zhngchng)組織耐受性共五十七頁再程治療(zhlio)的正常組織耐受性圖3.2.小鼠皮膚(p f)再次放射治療的耐受性 共五十七頁2.小腸(xiochng)小鼠小腸黏膜對(duì)前次照射的再程放射治療耐受性的表現(xiàn)與皮膚急性反應(yīng)相似。在初次照射后8周內(nèi)恢復(fù)對(duì)再程放射治療的完全耐受性(Reynaud 和Travis，1984)。未受過照射的小鼠隱窩細(xì)胞的細(xì)胞轉(zhuǎn)換時(shí)間大約是15小時(shí)左右，照射后3天增殖加快。目前，尚沒有初次照射后晚期腸管綜合癥對(duì)再程放療耐受性的資料 再程治療的正常(zhngchng)組

20、織耐受性共五十七頁3.骨髓照射以后骨髓各細(xì)胞層次的細(xì)胞急驟耗減，很快便發(fā)生再生過程。全身單次劑量（-4Gy）照射以后干細(xì)胞（克隆形成單位CFU-S）的恢復(fù)在2-4周接近正常水平。高劑量照射以后，可發(fā)生CFU-S 的持續(xù)性耗減，但這種現(xiàn)象可被定向(dn xin)前體細(xì)胞(Committed precursor cells)增高而使外周血保持在正常水平的假象所掩蓋。再程治療的正常(zhngchng)組織耐受性共五十七頁 再次損傷可使干細(xì)胞池降至臨界水平以下。再次照射存活(cn hu)的CFU-S自我更新能力減弱，在這種情況下任何額外的打擊都能促使平衡傾向于嚴(yán)重的骨髓衰竭。這已經(jīng)在病人中得到證實(shí)，在

21、初次全身照射4Gy后2-4周的再程放療僅照射了1Gy，第二次照射產(chǎn)生了嚴(yán)重的長期性骨髓萎縮并導(dǎo)致病人死亡。總之，如果干細(xì)胞的再生時(shí)間是充足的，骨髓可以恢復(fù)一些對(duì)再程放療的耐受性。如果依據(jù)成熟的外周血水平來判斷骨髓的恢復(fù)狀態(tài)則是非常錯(cuò)誤的 再程治療的正常(zhngchng)組織耐受性共五十七頁4.肺小鼠實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)肺具有一定的恢復(fù)和再程治療耐受性。小鼠雙肺初次給予(jy)6Gy照射（即50%致死性肺炎BEDt的31%），在4周時(shí)能夠耐受一定的再程治療（Terry,1988）。較高劑量的初次照射后恢復(fù)是較慢的。超過BEDt70%的初次照射后則不能達(dá)到對(duì)再程治療的完全耐受。再程治療(zhlio)的正

22、常組織耐受性共五十七頁肺在第一次受到亞耐受劑量的照射(zhosh)以后需較長時(shí)間的恢復(fù)第二次照射的耐受性較差再程治療的正常(zhngchng)組織耐受性共五十七頁再程治療(zhlio)的正常組織耐受性 小鼠肺組織(zzh)再次放射治療的耐受性共五十七頁 5.脊髓根據(jù)臨床的實(shí)際觀察，一般(ybn)脊髓是不考慮做再次放療的。因?yàn)榉派渲委熱t(yī)生都知道脊髓放射性損傷的嚴(yán)重后果（脊髓炎和截癱）。五.再程治療的正常(zhngchng)組織耐受性共五十七頁5.脊髓(j su)大鼠和荷蘭豬脊髓損傷的資料分析得到三個(gè)主要結(jié)果第一， 再次治療的耐受性與初次治療照射體積的大小呈反比關(guān)系。第二。照射后2-26周之間，對(duì)

23、再次治療的耐受性隨時(shí)間的延長增加。第三。殘存的損傷將一直保持著，特別是高劑量的初次照射以后。在大鼠所能給予的總劑量（初次加再次劑量）大約是50%肢體癱瘓BEDt 劑量的140%左右再程治療(zhlio)的正常組織耐受性共五十七頁再程治療的正常(zhngchng)組織耐受性6.膀胱正常未受過照射的膀胱上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化時(shí)間很慢（超過200天），但對(duì)損傷反應(yīng)方面具有快速增殖(zngzh)能力。在照射以后大約40周增殖(zngzh)加快。在這時(shí)對(duì)膀胱進(jìn)行再照射，由于膀胱上皮正處于快速轉(zhuǎn)化狀態(tài)損傷會(huì)很快表達(dá)出來。共五十七頁再程治療的正常(zhngchng)組織耐受性膀胱小鼠膀胱對(duì)再程放療耐受性的研究結(jié)果顯示，不管兩次照射間隔多長時(shí)間（1天，12或40周）均未能從晚期功能性損傷（尿頻、尿急或膀胱彈性下降）中恢復(fù)過來