沙利度胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用(侯宏理)

1、沙利度胺在風(fēng)濕病治療(zhlio)中的應(yīng)用 侯宏理共七十頁反應(yīng)停事件(shjin)回放1957年德國制藥商Richardson-Merrell公司將沙利度胺作為一種新鎮(zhèn)靜劑藥、非處方用安眠藥同時(shí)在歐洲、南美以及加拿大等國上市具有低毒、無依賴性，又不像巴比妥酸鹽可用于自殺，同時(shí)還可用于減輕孕婦在懷孕初期的嘔吐反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)1960年以Kevadon為商品名申報(bào)美國FDA，由新任職的Frances Kelsey負(fù)責(zé)審批，她注意到反應(yīng)停對(duì)人有非常好的催眠作用，但動(dòng)物試驗(yàn)的催眠效果卻不明顯是否意味著人和動(dòng)物對(duì)這種藥物(yow)有不同的藥理反應(yīng)？有關(guān)該藥的安全性評(píng)估幾乎都來自于動(dòng)物試驗(yàn)，是否可靠？ 共七十頁

2、凱爾西還注意到有醫(yī)學(xué)報(bào)告說該藥有引發(fā)神經(jīng)炎的副作用，有些服用該藥的患者會(huì)感到手指刺痛該藥是否對(duì)孕婦也有副作用，是否會(huì)影響到胎兒的發(fā)育？Merrell答復(fù)說，已研究了該藥對(duì)懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)有問題, 但凱爾西堅(jiān)持要有更多的研究數(shù)據(jù)，這引起了Merrell的不滿，對(duì)她橫加指責(zé)和施加壓力 1961年澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉麥克布里德在Lancet上報(bào)告他接生的產(chǎn)婦中，有許多人產(chǎn)下的嬰兒患有一種很罕見的畸形（海豹胎），而這些產(chǎn)婦都曾經(jīng)服過反應(yīng)停實(shí)際上這時(shí)歐洲(u zhu)和加拿大已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8000多名海豹肢癥嬰兒，麥克布里德第一個(gè)把他們和“反應(yīng)?！甭?lián)系起來反應(yīng)(fnyng)停事件回放共七十頁19

3、61年11月起，“反應(yīng)?！痹谑澜绺鲊懤m(xù)被強(qiáng)制撤回，梅里爾公司也撤回了申請(qǐng)，經(jīng)過長時(shí)間的法律較量，研發(fā)“反應(yīng)停”的德國公司同意賠償12000例受害者的損失 梅里爾公司在申請(qǐng)前的確(dqu)研究過“反應(yīng)?！睂?duì)懷孕大鼠和孕婦的影響，但大鼠體內(nèi)缺少把“反應(yīng)?！鞭D(zhuǎn)化成有害異構(gòu)體的酶，不會(huì)引起畸胎，“反應(yīng)?！钡母弊饔脛t發(fā)生于妊娠前3個(gè)月，即嬰兒四肢形成的時(shí)期，而梅里爾公司所試驗(yàn)的孕婦都是懷孕后期麥克布里德成了澳大利亞的英雄，頂住制藥公司的壓力的凱爾西則成了美國的英雄，為表彰她以一人之力避免成千上萬的畸形嬰兒在美國誕生，肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章反應(yīng)(fnyng)停事件回放共七十頁美國國

4、會(huì)在1962年通過法案強(qiáng)化藥物管理，授予FDA更多的權(quán)力，要求新藥在獲準(zhǔn)上市前必須經(jīng)過嚴(yán)格的試驗(yàn)(shyn)，提供藥物副作用和中長期毒性的數(shù)據(jù)，必須對(duì)至少兩種懷孕動(dòng)物進(jìn)行致畸性試驗(yàn)(shyn) 就在“反應(yīng)停”聲名狼藉之際，一名以色列醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)?！睂?duì)麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑有很好的療效經(jīng)過34年的慎重研究之后，F(xiàn)DA于1998年批準(zhǔn)“反應(yīng)停”做為治療麻風(fēng)II型反應(yīng)（結(jié)節(jié)性紅斑）的藥物，美國成為第一個(gè)將“反應(yīng)?！敝匦律鲜械膰曳磻?yīng)(fnyng)停事件回放共七十頁目前“反應(yīng)停”已卷土重來，90被用于治療癌癥病人，在美國的銷售額每年約2億美元“反應(yīng)停”致畸事件是藥物審批制度不完善的產(chǎn)物，由于廠商急功近利

5、，使全世界誕生了大約1.2萬名畸形兒但這一悲劇也增強(qiáng)了人們對(duì)藥物毒副作用的警覺(jngju)，完善了現(xiàn)代藥物的審批制度，近50年來類似的悲劇沒有再重演比悲劇更恐怖的是不能痛定思痛、吸取教訓(xùn)，反而自欺欺人、文過飾非，繼續(xù)制造 “龍膽瀉肝丸事件”等悲劇反應(yīng)(fnyng)停事件回放共七十頁反應(yīng)(fnyng)停的致畸作用肢體畸形：短肢畸形（海豹胎，Phocomelia ）無肢畸形（amelia）肢體發(fā)育不良（dysmelia，骨低塑性(sxng)，無骨癥） 外耳、眼、心、腹內(nèi)臟器先天性畸形1次服藥50mg或25mg/日X23次即可Lancet, 2004,363:169 致畸性最危險(xiǎn)的時(shí)期是孕38周共

6、七十頁 反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹(hi bo)胎畸形外周神經(jīng)?。抗财呤摲磻?yīng)停的作用(zuyng)機(jī)理 神經(jīng)效應(yīng)：類似于巴比妥類藥物，與前額睡眠中樞激活(j hu)有關(guān) 抗血管新生效應(yīng)：抑制由bFGF誘導(dǎo)的血管新生，上調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮粘附分子VCAM和E選擇素的表達(dá)免疫調(diào)節(jié)活性：抑制TNF-產(chǎn)生，調(diào)節(jié)多種IL和粘附分子的表達(dá)，促進(jìn)Th免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換共七十頁對(duì)反應(yīng)(fnyng)停藥效與不良反應(yīng)(fnyng)的新認(rèn)識(shí)藥效：抗血管(xugun)形成（抗腫瘤）不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜（困倦）藥效：鎮(zhèn)靜（止吐）不良反應(yīng)：抗血管形成（致畸）Lancet, 2004, May29, 363:1802-1811共七十

7、頁作用(zuyng)機(jī)制抑制TNF-合成抑制炎性因子IL-1、6、8和12的生成協(xié)同(xitng)刺激T細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖直接抗腫瘤活性共七十頁反應(yīng)(fnyng)停的適應(yīng)癥 FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中重度紅斑結(jié)節(jié)型麻風(fēng)皮膚反應(yīng)MM 文獻(xiàn)支持的腫瘤(zhngli)與AIDS適應(yīng)癥 難治性多發(fā)性骨髓瘤 難治性慢性移植物抗宿主病 AIDS相關(guān)性惡液質(zhì) AIDS相關(guān)性皮膚粘膜潰瘍 潛在的腫瘤學(xué)應(yīng)用 AIDS相關(guān)性Kaposi肉瘤 漿細(xì)胞白血病多種晚期實(shí)體瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）共七十頁反應(yīng)(fnyng)停的禁忌癥 孕婦及準(zhǔn)備妊娠的婦女 對(duì)反應(yīng)停過敏的患者 不

8、伴有慢性GVHD的異基因(jyn)骨髓移植的受者 中毒性表皮壞死患者共七十頁ANKYLOSING SPONDYLITISTNFa 的作用(zuyng)TNFa 是對(duì)AS各方面均有影響(yngxing)的強(qiáng)有力的細(xì)胞因子TNF 主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF 對(duì)AS炎癥和破壞過程起主要作用阻滯TNF 可引起其它促炎細(xì)胞因子（IL-1, IL-6和IL-8）水平下降Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907916.Feldmann M et al. Ann Rheum Dis. 2000;59(suppl 1):i119i122.Feldma

9、nn M et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397440.共七十頁 治療(zhlio)AS的常用DMARDsSSZ, MTX沙利度胺（反應(yīng)停，Thalidomide ）帕米膦酸鹽（Pamidronate）生物制劑抗TNF-單克隆抗體(kngt)（類克，阿達(dá)木單抗）可溶性TNF-受體融合蛋白（益賽普， Enbrel ）共七十頁反應(yīng)(fnyng)停治療難治性AS共七十頁反應(yīng)(fnyng)停治療難治性ASHuang F, et al. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res), 2002, 47(3):249-254開放研究，為期一年，

10、隨訪1年對(duì)常規(guī)治療6個(gè)月無效ESR/CRP水平明顯升高(shn o)HLA-B27陽性，已生育的男性患者病情活動(dòng)，疼痛、僵硬明顯50mg/晚，每2周增加50mg，直至200mg/晚，允許增加至300mg共七十頁反應(yīng)(fnyng)停治療難治性ASHuang F, et al. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res), 2002, 47(3):249-254共評(píng)價(jià)13項(xiàng)指標(biāo)的改善情況80%的AS患者對(duì)反應(yīng)停治療有應(yīng)答，50%的患者4/7主要療效(lioxio)指標(biāo)改善 50%ESR/CRP水平明顯下降雖可部分患者疼痛消失，但未能使病情完全緩解抑制的基因包括： TN

11、F-，IL-1，MIP-1 , MIP-2 ，c-jun, MAL，OX40 ligand共七十頁反應(yīng)(fnyng)停治療前后BASDAI變化疲乏程度(chngd)頸、背與髖部疼痛的程度頸、背與髖部以外的關(guān)節(jié)疼痛與腫脹程度觸壓痛的程度晨僵程度晨僵時(shí)間020406080100Months(用藥后各評(píng)價(jià)點(diǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）03161215停藥共七十頁 反應(yīng)停治療前后(qinhu)BASFI變化020406080100136Months穿襪子 向前彎腰夠高處物品從椅子起身從地板起身不需扶物直立爬1215級(jí)臺(tái)階看自己的頸部參加耗體能的活動(dòng)從事全職(qun zh)工作或家務(wù)12150Stop thali

12、domide(用藥后各評(píng)價(jià)點(diǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）共七十頁 反應(yīng)停治療前后晨僵時(shí)間(shjin)的變化共七十頁反應(yīng)停對(duì)軀體與脊柱總體(zngt)疼痛的影響共七十頁01000200030004000atto M of TNF alpha transcripts136Months of thalidomide treatmentRT-PCR對(duì)cDNA陣列結(jié)果(ji gu)的驗(yàn)證TNF alpha transcripts(N = 10, 10 and 5 respectively for 1, 3 and 6 months)共七十頁 主要(zhyo)不良反應(yīng)10例出現(xiàn)輕度困倦(knjun)7例表現(xiàn)為口干

13、3例頭皮屑增多4例一過性 ALT增高2例一過性鏡下血尿1例一過性指尖刺痛、麻木共七十頁沙利度胺展望(zhnwng)抗TNF作用肯定，可作為抗TNF-制劑的替代與補(bǔ)充優(yōu)勢(yush)：經(jīng)濟(jì)、方便、增加感染與腫瘤機(jī)會(huì)相對(duì)小不足：療效不如抗TNF-制劑、不良反應(yīng)、反跳EULAR2006年會(huì)上，P. Woo教授指出，反應(yīng)停的安全性足以在JIA和其他風(fēng)濕病中使用SFDA已批準(zhǔn)AS新適應(yīng)癥的臨床研究，將為關(guān)節(jié)炎的治療提供更多的選擇共七十頁反應(yīng)停在常見風(fēng)濕性疾病(jbng)的皮膚、粘膜病變中的應(yīng)用共七十頁目前反應(yīng)停在風(fēng)濕病治療(zhlio)方面的文獻(xiàn)較少的可能原因?qū)λ幬锔弊饔玫膿?dān)憂/恐懼國外對(duì)適應(yīng)證的嚴(yán)格掌

14、握 FDA-麻風(fēng)(mfng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑；MM獲得藥物相對(duì)困難藥物價(jià)格昂貴（國外）生物制劑的應(yīng)用共七十頁反應(yīng)(fnyng)停對(duì)皮膚粘膜病變的治療SLE皮肌炎/DM的皮損皮膚(p f)血管炎白塞病-口腔潰瘍共七十頁在紅斑狼瘡(hn bn ln chun)中的應(yīng)用概況1975年Barba Rubio等首先報(bào)告反應(yīng)停對(duì)盤狀紅斑狼瘡有顯著療效本藥對(duì)亞急性皮膚型紅斑狼瘡有相似的療效。它尤其適用于局部使用皮質(zhì)類固醇激素和口服氯喹無效的嚴(yán)重病例。Mifsud等認(rèn)為盤狀紅斑狼瘡用400毫克/日的開始量效果較好，國內(nèi)報(bào)道用200毫克/日已足夠 某些病例只需100毫克/日，皮損明顯好轉(zhuǎn)后遞減劑量至50100毫克

15、/日，或每日、 隔日服2550毫克的維持量，連續(xù)服用35個(gè)月或更長。 部分患者于減量后皮損發(fā)作時(shí)，一旦增量又能被控制。一般在服藥1周內(nèi)開始臨床改善，多數(shù)病例在3周至2個(gè)月內(nèi)皮損消退(xiotu)，個(gè)別患者可長達(dá)6個(gè)月后才完全消退。共七十頁反應(yīng)停用法：100mg/d 睡前服用，有效后減至50mg/d.評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：無效；部分(b fen)有效（減少50）；完全有效共七十頁結(jié) 果60 (92.3%) 病人完全有效3 (4.6%)病人部分有效. 2例 (3.1%) lupus profundus無效緩解時(shí)間2-12周；平均7周。最小劑量 50 mg /隔日( r). 28病人停用藥物神經(jīng)病變的癥狀共七十

16、頁副作用共七十頁共七十頁神經(jīng)病變的分析(fnx)出現(xiàn)神經(jīng)病變的中位時(shí)間(shjin)為9.5 月 (平均20.43), 1-176月. 25 (89.2%)病人感覺異常2例 (7.1%)感覺過敏 8 (28.5%) 抽痛0例肌力異常感覺異常的部位：11(39.3%) 下肢；5(17.9%) 上肢；12 (42.8%) 上下肢.共七十頁神經(jīng)受累(shu li)的分析20(71.4%) 單純感覺異常3(11.7%) 單純運(yùn)動(dòng)神經(jīng)累及5(17.9%) 混合型.18 例 (64.3%)停藥10周后完全緩解；6 (21.4%) 部分(b fen)緩解4例 (14.3%)無變化.共七十頁神經(jīng)(shnjng

17、)損害的相關(guān)因素分析有和無神經(jīng)損害兩組間 在病程、年齡、用藥的時(shí)間/劑量(jling)均無差異共七十頁反應(yīng)(fnyng)停對(duì)SLE皮損的療效初步觀察分組：組1：SLE復(fù)發(fā)主要表現(xiàn)為皮損 在原有治療不變的基礎(chǔ)上（PC/PMC）加用反 應(yīng)停50mg/d組2：頑固性皮損 新發(fā)或復(fù)發(fā)活動(dòng)性SLE伴有皮損 經(jīng)激素+HCQ+細(xì)胞毒藥物*（根據(jù)器官的累及而 不同）治療2月仍有明顯(mngxin)的皮損 激素的減量根據(jù)病情 加用反應(yīng)停50-75mg/d共七十頁結(jié)果(ji gu)組1：10/11完全緩解（起效8例/1月；2例/2月） ；1/11部分緩解組2：12/16例完全緩解；2例部分緩解；2例無效副作用：8

18、例便秘；4例口周麻木；2例足部襪套樣感覺；無運(yùn)動(dòng)神經(jīng)(yndng shnjng)病變結(jié)論：小劑量的反應(yīng)停對(duì)SLE的新發(fā)皮疹或?qū)ΤＲ?guī)治療反應(yīng)不良的患者有效；副作用較文獻(xiàn)報(bào)道的低共七十頁皮肌炎的皮損的研究(ynji)共七十頁反應(yīng)(fnyng)停對(duì)DM/ADM皮損的療效初步觀察入組: 9例DM/CADM經(jīng)激素和細(xì)胞毒藥物治療2月后仍有明顯的皮損的患者反應(yīng)停：50mg/d觀察(gunch)時(shí)間：2；4；8；12指標(biāo)： 皮損的改善：皮損的變化 無變化；部分緩解（50%）；完全緩解共七十頁結(jié) 果9例患者 面部皮疹(pzhn)：完全緩解 9例 胸背部：9例中有5例有胸背部皮疹，5例中4例完全緩解；1例部分緩

19、解 手部皮疹（指端和關(guān)節(jié)伸側(cè)面）：7例有手部皮損，2例完全緩解；4例部分緩解；1例無效。起效時(shí)間：約4W共七十頁副作用：2例便秘；1例口周麻木結(jié)論(jiln)：反應(yīng)停對(duì)DM/ADM的皮損/頑固性皮損有確切的療效，療效起效快共七十頁對(duì)復(fù)發(fā)性口瘡(kuchung)的治療反應(yīng)停是近代治療本病的最有效的藥物，不同類型的患者可采用不同的劑量：輕型 用100毫克/日，控制癥狀后減為50毫克/日，連服1-3個(gè)月；嚴(yán)重型 開始用300毫克/日，病情控制后減為100毫克/日，連用1-3個(gè)月。 一般輕型者在一周內(nèi)損傷消失，嚴(yán)重者1個(gè)月內(nèi)痊愈。反應(yīng)停不僅能迅速(xn s)控制病情，而且還能控制復(fù)發(fā)。共七十頁在白塞病

20、中的應(yīng)用(yngyng)Mascaro(1979)首先報(bào)告用反應(yīng)停100毫克(ho k)/日治療18例白塞氏病的嚴(yán)重復(fù)發(fā)性潰瘍有效。Snylan等相繼報(bào)告22例完全型白塞病，其中8例病程在10年以上并曾用各種藥物治療無效，采用反應(yīng)停400毫克/日連服5日，以后200毫克/日服15-60日。作者根據(jù)治療結(jié)果指出：反應(yīng)停對(duì)本病的口腔和生殖器潰瘍愈合迅速，并能使復(fù)發(fā)時(shí)間延長或復(fù)發(fā)表現(xiàn)減輕，且常能自行消退共七十頁上海交通大學(xué)附屬(fsh)瑞金醫(yī)院皮膚科鄭捷沙利度胺在白塞病治療(zhlio)中的應(yīng)用共七十頁目的(md)觀察沙利度胺對(duì)白塞病尤其是復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的治療效果(xiogu)方法2002.1 -2

21、007.3瑞金醫(yī)院符合1990年國際組織制定的白塞病診斷標(biāo)準(zhǔn)共七十頁方法(fngf) 低劑量 (75mg/d)臨睡前口服(kuf)潑尼松 75mg/d 12w50mg/d 28w25mg/d 4 12w25mg/biw25mg/w共七十頁 評(píng) 估 發(fā)作(fzu)頻率 口腔潰瘍愈合(yh)時(shí)間 最長緩解期 潰瘍個(gè)數(shù)共七十頁結(jié)果(ji gu)口腔潰瘍愈合(yh)時(shí)間口潰持續(xù)時(shí)間減少共七十頁結(jié)果(ji gu)每次發(fā)作的潰瘍個(gè)數(shù)減少(jinsho)； 無潰瘍發(fā)作的間期延長共七十頁治療(zhlio)前后的口潰頻率共七十頁不良反應(yīng)便秘：6乏力：6神經(jīng)毒性：2抑郁(yy)狀態(tài)：1嘴干：4低血壓：1加重銀屑病

22、癥狀：1共七十頁erythema nodosun-like lesions共七十頁小 結(jié)對(duì)SLE；BD；DM等常見的皮疹有效(yuxio)起效快小劑量有效神經(jīng)病變的發(fā)生率較國外報(bào)道的低共七十頁沙利度胺治療(zhlio)難治性復(fù)發(fā)性多軟骨炎 5 例 北京朝陽醫(yī)院風(fēng)濕(fn sh)免疫科 李路玲 鄭毅共七十頁編 性 年 臨床表現(xiàn) 沙利度胺治療號(hào) 別 齡 耳 鼻 喉/氣管/支氣管 眼 關(guān)節(jié) 劑量 療程 病情 副作用 (歲) (mg/d) (月) (好轉(zhuǎn))1 男 46 + - + + + 100 8 無2 男 38 + - + + + 150 12 無3 男 43 + - + - + 150 10 頭

23、暈4 男 41 + + + + - 150 18 無5 男 39 + + + - + 100 4 無5 男 41 5 2 5 3 5 100-150 . 5 1病例(bngl)介紹共七十頁編 HGB PLT ESR CRP 動(dòng)脈pO2 氣管壁增厚號(hào) 前 后 前 后 前 后 前 后 前 后 /狹窄 (g/L) (109/L) (mm/h) (mg/dl) 不吸氧(mmHg) (肺CT) 1 94 151 623 158 119 7 12.1 0.1 60 85.9 無進(jìn)展2 141 124 251 146 20 10 0.1 0.1 61.9 91.1 無進(jìn)展3 111 148 373 266

24、116 14 0.29 0.26 65 82 無進(jìn)展 4 92 120 415 230 75 13 4.38 0.38 71 89.6 無進(jìn)展5 124 128 370 305 23 15 0.23 0.19 83.7 93 無進(jìn)展病例(bngl)介紹共七十頁許多免疫性疾病均有促炎癥因子TNF-的異常表達(dá)(biod) ,且多伴血管炎表現(xiàn) ,是沙利度胺治療的理論依據(jù)。沙利度胺在風(fēng)濕病治療(zhlio)中的應(yīng)用硬皮病Crohn病肺間質(zhì)疾病沙利度胺紅斑狼瘡白塞病復(fù)發(fā)性口腔潰瘍血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人Still病共七十頁復(fù)發(fā)性多軟骨(rung)炎沙利度胺沙利度胺復(fù)發(fā)性多軟骨(rung)炎？沙

25、利度胺 VS 復(fù)發(fā)性多軟骨炎共七十頁TNF- 討論(toln)IL-1抑制(yzh)COX-2抑制氧化損傷復(fù)發(fā)性多軟骨炎免疫調(diào)節(jié)沙利度胺共七十頁沙利度胺治療難治性復(fù)發(fā)性多軟骨(rung)炎有效，毒副作用較少。推測其機(jī)制可能是通過減少TNF-的生成進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥。結(jié)論(jiln)共七十頁沙利度胺在風(fēng)濕性疾病(jbng)中的應(yīng)用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(hn bn ln chun)脊柱關(guān)節(jié)病 白塞病成人斯蒂爾病 復(fù)發(fā)性多軟骨炎韋格納肉芽腫共七十頁沙利度胺在風(fēng)濕性疾病(jbng)中的應(yīng)用 強(qiáng)直性脊柱炎 結(jié)節(jié)病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 成人(chng rn)斯蒂爾病 白塞病 干燥綜合征 硬皮病 系統(tǒng)性血管炎共七十頁沙利度胺的安全性盡管“反應(yīng)停”已經(jīng)被更多的稱呼為沙利度胺，但是(dnsh)除了它對(duì)孕婦所導(dǎo)致的嚴(yán)重致畸副作用外，它是否還有其他的不良反應(yīng)？其不良反應(yīng)發(fā)生率如何？是否有更嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生？ ？共七十頁文獻(xiàn)(wnxin)復(fù)習(xí)2：沙利度胺安全性復(fù)習(xí)19812001年發(fā)表的22篇涉及到沙利度胺治療風(fēng)濕性疾病的文章，歸納總結(jié)其