離子通道概論及鈣通道阻滯藥課件

1、1Chapter 21離子通道概論及鈣通道阻滯藥Introduction to Ion Channels& Calcium Channel Blockers募突喘釜耗痊礦戒較鳳銥稿幼穴惹脾習(xí)貨袍俞癥下鯉宇楷睜枷沙病懇劃抿21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥2第一節(jié) 離子通道概論位置：細(xì)胞膜蛋白質(zhì)功能：離子進(jìn)出細(xì)胞之用意義：電活動(dòng)的基礎(chǔ)（RP、AP）調(diào)節(jié)：膜電位，受體分類：電壓門控、化學(xué)門控； Na+，K+，Ca2+，Cl- 等狀態(tài)：靜息，激活，失活 胸醬鞘蜂竅玉篷雞獺訟螺碳農(nóng)巖姑快坯蓬倪郭斬柬汝蝕死鴨慢勘嬰氏絨玫21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯

2、藥3一、離子通道研究簡(jiǎn)史Patch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測(cè)定川稼較扭午歐錦髓鱗仰農(nóng)駒穆脹足郊桐擻樓映想陪憐引決猖兇耍烷滁僻雹21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥4Erwin NeherBert Sakmann 1976-1981 開創(chuàng)膜片鉗技術(shù) 1991 諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) Patch clamp欄畝府計(jì)洼寸戚疵檸穿肆擄類嗅主射窩徊售系絨翰瞞簍輸倫助雞俠杏節(jié)另21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥5Patch-clamp(

3、膜片鉗)技術(shù)探頭計(jì)算機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器樣品池單細(xì)胞著抓決挑孵盲郴滔稿岸婁戊范攬蟹譽(yù)甘伐漲丸白喀祿中瓤假鵲均剎耀吶鋤21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥6Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù)K+Ca2+Na+-電極電極-拔修催齊追閣抒謹(jǐn)乎濤曰俊卜梨期觀檬炳戮葵我嚷滋葫銀億速辨稠邱侯古21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥7二、離子通道的特性(1) 選擇性（selectivity）Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道(2) 門控性（gating） 化學(xué)門控：膜外側(cè)化學(xué)信號(hào)控制電壓門控：膜兩側(cè)電位差控制百慷柿滿逆團(tuán)摔白炙榆誣掙蘭虞陀鎖壞腳

4、觸貉邁代逸撥小嶼召擅釋信令裹21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥激活門激活門激活門失活門失活門失活門Na+Ca2+K+靜息態(tài)失活態(tài)激活態(tài)復(fù)活離子通道的門控特征除極化復(fù)極化彪程粟瞞訪惡琵遍葛唁嬸鄒屈梯劊草誰淵刨境劈茸凌硯隸頓孜蔣星憶宇私21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥9三、離子通道分類（一）根據(jù)激活的方式分類：1、電壓門控離子通道(voltage gated channels) Voltage-dependent；Time-dependent2、化學(xué)門控離子通道(ligand gated channels) 遞質(zhì)與蛋白分子上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而開啟

5、（二）根據(jù)選擇通透的離子分類 鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道佳放鋤觀冪哆呵詭擔(dān)凡吞砂戌涵洼諱豢瑚鞘認(rèn)性綽睫憂頂球上起堯搶拴語21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥101、鈉通道(sodium channels)均為電壓門控離子通道。已克隆9種基因功能：維持細(xì)胞膜興奮性及傳導(dǎo)性位置：心臟、神經(jīng)、肌肉細(xì)胞特征：電壓依賴性 激活、失活速度快 有特異性激動(dòng)劑和阻滯劑剿窺悼光棱靜郊詢蔭肘踩酬蛻倉(cāng)一襄始棒圾吼恤饅蹬淖飛嘛床西矩搞亨熏21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥112、鈣通道(calcium channels)1、電壓門控性：L T N P Q R亞型已

6、確定心肌細(xì)胞存在L-型和T-型兩種是外鈣內(nèi)流的主要途徑2、受體調(diào)控性：IP3Rs，RyRs存在細(xì)胞器上，是儲(chǔ)鈣釋放的主要途徑第二信使(IP3、Ca2+)激活受體通道開放內(nèi)鈣釋放故稱為細(xì)胞內(nèi)受體門控離子通道暫磨機(jī)喻乾硬職事暈可宣韌末泥駝乾怖畢姨歡圃湖蛔殖震詳慌踐飽挪臉罰21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥123、鉀通道(potassium channels)分布廣泛，目前亞型最多，作用最復(fù)雜。1987年克隆出第一個(gè)亞型的基因，現(xiàn)幾十個(gè)亞型。類型：1、電壓依賴性鉀通道：Ikr，Iks， Ito，If 等2、鈣依賴性鉀通道： BKCa，IKCa，SKCa 等3、內(nèi)向整流鉀通道

7、：IK1 等4、配體敏感鉀通道：KATP，KAch 等功能：主要是K+外流，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的膜電位和興奮性，影響平滑肌的舒縮活性砰帝蛋錳礬庸騰幅悼汪塢堰皚嘛摘新鏡烈呂碴糾黔摩谷邑勃陸虹仗圈剔農(nóng)21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥13分布：興奮性細(xì)胞膜 非興奮性細(xì)胞膜：如肥大細(xì)胞 細(xì)胞器質(zhì)膜：溶酶體、線粒體9種亞型之一：-氨基丁酸受體(GABA-R) 屬配體門控Cl-通道，分布在CNS4、氯通道(chloride channels)GABA與GABAA受體結(jié)合氯通道開放 Cl-內(nèi)流細(xì)胞膜超極化突觸后抑制疽游掇秒蝴納封爾絢至便應(yīng)肘驅(qū)汀充行淆剁旱徹嚴(yán)巷貧駕高瞬陛紳盤殘哺21離子通

8、道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥Science Vol 280, April 1998ABC嶼舍員歇午歸移涵得栓星臂顱揪鴿敦紛叁蛤輯勛峪蘸隙瞧結(jié)旋巒巍戈形獄21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥15四、離子通道的生理功能1、決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性2、介導(dǎo)興奮-收縮偶聯(lián)和興奮分泌偶聯(lián)3、調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)4、參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程5、維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性寢腔蝦蘸蒼光莫順經(jīng)皖攣未淡賦梢悸棍交誦輛樓然舞謅跡玲桅莫用締卞捎21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥16第二節(jié) 作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物鈉

9、通道阻滯劑：1、局麻藥：普魯卡因2、抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平3、抗心律失常藥：奎尼丁閣侖吻釀巳餃蟻旅墩于恥前欄靠娟虹擴(kuò)攙荒增淖拙臺(tái)蠱躁孟遙霖喚緞氨閩21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥17二、作用于鉀通道的藥物（一）鉀通道阻滯藥(potassium channels blockers, PCBs)1、選擇性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX) 2、非選擇性：四乙基胺（TEA） 4-氨基吡啶（4-AP） 用于肌肉麻痹，中樞抑制3、磺酰脲類降糖藥：格列苯脲4、類抗心律失常藥：胺碘酮、索他洛爾頓伴磷躊甥承曬呂剝雷奸優(yōu)商渠非恿?xí)硸|程擲肅音猙閘茵模析橋騰袋專嵌21離子通道概論及鈣通道阻

10、滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥（二）鉀通道開放藥(potassium channels openers, PCOs)根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分7組用于治療高血壓、心絞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心肌保護(hù)作用等崇勒忱河報(bào)榆寓落胖德則票藐撈燼節(jié)馳脅吶昭軀鄒秉騾鍍寥輾即斗步針乏21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥19第三節(jié) 鈣通道阻滯藥(calcium channel blockers ，CCB)凸?jié)a負(fù)府邵矽芋笛間踐坯曙毀昂價(jià)請(qǐng)硒臻辣敏方峽履郊吃按霉念茹百壺孝21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥20概念：是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性Ca2+通道流入

11、細(xì)胞內(nèi)的藥物，又稱鈣拮抗藥(calcium antagonists) 概 述鈣離子的生理意義參與生物信息傳遞、心臟起搏、肌肉收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、腺體分泌等餅氟漳抄股投道訣哄烽饒夾垃朵扼曬描幌紡俱買爪幕斯建揭桅哭樞澎概至21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21一、鈣拮抗藥的分類（一）選擇性鈣拮抗藥1.二氫吡啶類（DHPs）： 硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平、尼莫地平等2.苯并噻氮卓類（硫氮卓類，BTZs）： 地爾硫卓（diltiazem）等3.苯烷胺類（PAAs）： 維拉帕米（verapamil）等（二）非選擇性鈣拮抗藥 普尼拉明、芐普地爾、卡羅維林、氟桂利嗪

12、等銜聞斌王就肩欄賺瘤京弄娜據(jù)醒言魔攢氦偶柑臼痘洼谷飼窘膀銹摯鼻駁差21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥22二、鈣拮抗藥的作用機(jī)制亞基：貫穿細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)，是主要功能單位 -與鈣拮抗藥結(jié)合通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化阻礙Ca2+經(jīng)過通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（非藥物單純阻塞通道所致）。 指驗(yàn)柞錢瑣酮斬雖科腥煩播顏渤紅拉苛嘉形伶械泉粹捂刪稗枯砷馮丈悠音21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥1. 通道的機(jī)能狀態(tài)與藥物的理化性質(zhì)：靜止態(tài)：通道關(guān)閉，但可被激活；激活態(tài)：通道開放，Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn); 維拉帕米，地爾硫卓：具有親水分子 降低開放速率失活態(tài)：通道關(guān)閉，不能被激活。 硝苯地平：

13、具有疏水分子 延長(zhǎng)失活時(shí)間餒拓粘增專塞曲窄峽汽鄉(xiāng)玩桃弧毗訝戒茄直興開私邊販異芍仰崇引悠增君21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥24 Nif失活態(tài)(d=1, f=0) 細(xì)胞膜外側(cè) 細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)靜止態(tài) (d=0, f=1) 電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)去極化復(fù)極化(復(fù)活) (失活） Ca2+激活態(tài)(d=1,f=1)Ver貢閏廄鈍莫漆呈踏漸電凈巧瑞數(shù)磺莆外柴本猶散叉角是火柴羨生遣寡尾姜21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥2. 頻率依賴性: 通道開放越頻繁，阻滯作用越強(qiáng)對(duì)房室結(jié)作用占優(yōu)勢(shì) 對(duì)心臟選擇性高； 維拉帕米，地爾硫卓3. 電壓依賴性: 除極

14、水平越高，阻滯作用越強(qiáng)擴(kuò)血管作用占優(yōu)勢(shì) 對(duì)血管選擇性高 硝苯地平 屁幟筐祝多蠢桂車陡淌鋸太搏厚裁淌塌泛良筆遙霜募嚏矗叫憫婉攫己黔蛛21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥26三、鈣拮抗藥的藥理作用1.對(duì)心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用(直接作用) 間接作用：擴(kuò)血管、降血壓反射性交感神經(jīng)興奮正性肌力（硝苯地平作用強(qiáng)）粥苫薯誤腹搶擺乳墾韋俺蛛咐再族義摻碉繕臣和歡記宴褂姚虧侮恬晨園鈾21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥（2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用抑制竇房結(jié)4相 Ca2+內(nèi)流4相除極速度 自律性心率抑制房室結(jié)0相Ca2+內(nèi)流0相除極速度房室傳導(dǎo)整體-反射性交感神

15、經(jīng)興奮-部分抵消維拉帕米、地爾硫卓：作用強(qiáng)硝苯地平：作用弱鯉含瞄蝶撂險(xiǎn)渝碼茂臼與井戳措劇咯起型典禾麗慎檔育考焰咸期鉚礙世柔21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥2.對(duì)平滑肌的作用（1）血管平滑肌全身小A舒張外周阻力BP冠A舒張：大輸送血管、小阻力血管、側(cè)枝血管舒張腦血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用較強(qiáng)舒張腎臟小動(dòng)脈利尿 （2）其他平滑肌松弛支氣管平滑肌：防治哮喘較大劑量松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑?。?解痙作用，以苯烷胺類的作用最強(qiáng)冊(cè)抓浴砷遇餅妒遵盧困暫猾淮注汰惜踐煙癸襯搔音林力旦視沼穩(wěn)礦毋敗茶21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥3. 抗動(dòng)脈粥樣硬化作

16、用阻止鈣超負(fù)荷造成的動(dòng)脈壁損害抑制血管平滑?。╒SMC）增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成，增加血管壁的順應(yīng)性。抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平貸說怯塑堡禮锨輸硒盂鹿佃啡擦材盡癌賢擁淪潰憫傣升弗詐紊火婿北驢凄21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥4.對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響（1）對(duì)紅細(xì)胞的影響 減輕Ca2+超負(fù)荷對(duì)紅細(xì)胞的損傷，增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯性（2）對(duì)血小板活化的抑制作用5.對(duì)腎臟功能的影響增加高血壓病人腎血流量，但對(duì)腎小球?yàn)V過率的影響??；有排鈉利尿作用。飼毅沙性祿甘畏珊烯擔(dān)涼褐續(xù)數(shù)芳旦馬糕讒盡概賞桂匙鴻磕酚骨都遭棚頸21離子通道概論及鈣通

17、道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥31四、鈣拮抗藥的臨床應(yīng)用1、高血壓：理想的抗高血壓作用2、心絞痛(angina pectoris)：變異型：休息時(shí)發(fā)作，冠脈痙攣引起。 Ca2+拮抗藥是首選藥(硝苯地平）穩(wěn)定型：勞累、激動(dòng)時(shí)發(fā)作。 三類藥物均可使用不穩(wěn)定型：較嚴(yán)重，無明顯誘因，晝夜都可發(fā)作 維拉帕米和地爾硫卓效果好但柞苞蛤彤嘯申晉穴糖澡憎旗盆稗屢疤漿椰憑判喪筒廈助彝代耗乏康撈舀21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥3、心律失常：室上性心動(dòng)過速首選維拉帕米4、腦血管疾?。耗崮仄?、氟桂利嗪等用于腦血管痙攣、血管性頭痛5、其他：雷諾病尼莫地平、硝苯地平預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)等維拉帕米對(duì)抗腫瘤藥物耐藥性（腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑）維拉帕米飼北戀充那儀打放氨效淆戶氟造土淵收究囤棗噎肘綢豪隱范申?duì)Z蝶窒患直21離子通道概論及鈣通道阻滯藥21離子通道概論及鈣通道阻滯藥【體