癲癇的正規(guī)治療精選課件

1、重視癲癇的正規(guī)治療山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉學(xué)伍山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科癲癇臨床小組及其工作簡介癲癇臨床小組簡介顧問：曹克涌 教授組長：遲兆富 教授組員：王淑貞、劉學(xué)伍、曹麗麗、陳瑞冬、趙秀鶴、王愛芹癲癇臨床小組工作簡介近10年來，該科在遲兆富教授的帶領(lǐng)下，從兩方面進(jìn)行了大量的工作，參與國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目的研究，對有關(guān)癲癇發(fā)病機(jī)理的基礎(chǔ)研究（腦功能控制與反饋機(jī)制的研究）以及臨床研究方面進(jìn)行了一系列深入的工作，如癲癇的免疫機(jī)制，生化機(jī)制的分子生物學(xué)基礎(chǔ)方面的研究，已在國內(nèi)處于領(lǐng)先地位，近幾年曾進(jìn)行和完成了多個(gè)專題的研究，例如在癲癇發(fā)病機(jī)制方面，利用點(diǎn)燃大鼠模型，探索癲癇的形成與癇性發(fā)作敏感

2、性持久存在的機(jī)制，為難治性癲癇的外科治療提供了理論基礎(chǔ)。 癲癇臨床小組工作簡介目前已開展了“戊四氮點(diǎn)燃大鼠模型海馬的變化”、“癲癇發(fā)作后NO、NO合酶及相應(yīng)氨基酸的變化”、“癲癇患者T細(xì)胞亞群和外周血細(xì)胞因子的測定及基義”、“谷氨酸和GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體在慢性點(diǎn)燃中的作用研究”等多項(xiàng)基礎(chǔ)研究，在此基礎(chǔ)上，又開展了癲癇藥物的臨床。多年來，神經(jīng)內(nèi)科與神經(jīng)外科一起，借鑒在美國學(xué)習(xí)的經(jīng)驗(yàn)，開展了皮層電極、皮層下電極監(jiān)測頑固性癲癇病灶切除的臨床工作，并利用切除的病灶開展了頑固性癲癇多藥耐藥基因的研究，該研究成果已獲山東省科學(xué)進(jìn)步三等獎(jiǎng)。 癲癇臨床小組工作簡介近年來隨著MRI、SPECT、流式細(xì)胞儀、神經(jīng)病理學(xué)

3、、神經(jīng)免疫學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，我們已在“癲癇免疫學(xué)”等基礎(chǔ)研究方面取得了可喜成績，達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先水平。今后我們在對癲癇的病因、發(fā)病機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，將同時(shí)在臨床上對癲癇的防治進(jìn)行新的探索。 癲癇臨床小組工作簡介該領(lǐng)域的研究成果在國內(nèi)外重要的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文150余篇，獲得山東省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，三等獎(jiǎng)3項(xiàng)。 前 言癲癇是神經(jīng)科常見病、多發(fā)病，發(fā)病率僅次于腦血管病，列第二位。我國癲癇治療嚴(yán)重混亂，嚴(yán)重影響治療效果，并可造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)該重視正規(guī)治療。不同年齡組的癲癇發(fā)病率（一）癲癇的治療目標(biāo)癲癇的治療目標(biāo)完全控制癲癇發(fā)作；減少惡性癲癇發(fā)作；避免藥物副作用；減少藥物間不良相互作用；癲癇的治療

4、目標(biāo)抑制臨床下癲癇樣放電；降低病死率；避免妨礙患者的正常生活；阻止癲癇源發(fā)生。 癲癇治療的目的不僅要完全控制癲癇發(fā)作，還要使患者獲得較高的生活質(zhì)量或回歸社會。 正規(guī)治療是使癲癇治愈或控制癇性發(fā)作、減少藥物不良反應(yīng)的最重要的手段。如果不重視正規(guī)治療，不但不能控制癲癇發(fā)作，甚至可以造成“醫(yī)源性難治性癲癇”，使本可以控制發(fā)作的癲癇患者遷延時(shí)日，形成慢性癲癇性腦病，影響患者的生活質(zhì)量。目前國內(nèi)癲癇的治療現(xiàn)狀不能令人滿意，存在諸多問題，有必要進(jìn)行規(guī)范糾正。（二）癲癇治療的原則 1首先確定是否用藥有5%的人在其一生中會偶發(fā)一次至數(shù)次癲癇發(fā)作，但發(fā)生一次癲癇發(fā)作并不等于患有癲癇，也就是并不是每一位出現(xiàn)過癇性

5、發(fā)作的患者都需要進(jìn)行抗癲癇治療。例如一些低血糖的病人會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，但當(dāng)?shù)脱潜患m正后癲癇發(fā)作自然會終止，因此這一部分病人并不需要抗癲癇治療。對單次癲癇發(fā)作的治療意見首先判斷是否為真正的單次發(fā)作：必須詳細(xì)的詢問病史，除強(qiáng)直陣攣發(fā)作之外是否還有別的發(fā)作形式；其次是評估再次發(fā)作可能性：預(yù)示再次發(fā)作的因素（EEG異常、潛在的病因、睡眠中發(fā)作、家族史、部分性發(fā)作）。對兒童單次發(fā)作的治療意見對于兒童來講，2年內(nèi)再次發(fā)作的比例在40-50%左右；有神經(jīng)系統(tǒng)異常、復(fù)雜部分發(fā)作、EEG異常的兒童再次發(fā)作的比例可能達(dá)到80-90%；只有強(qiáng)直陣攣發(fā)作、神經(jīng)系統(tǒng)正常、EEG正常的兒童再次發(fā)作的比例在15-30%左右

6、；單次發(fā)作的兒童幾乎都可以暫時(shí)不給予AEDs治療。對成人單次發(fā)作的治療意見成人再次發(fā)作的比例在30-60之間；有明確的遲發(fā)病因和EEG異常，再次發(fā)作的可能性最高；對于這部分成人可能在首次發(fā)作之后需要考慮藥物治療（其再次發(fā)作面臨的風(fēng)險(xiǎn)要大于兒童）。對老年人單次發(fā)作的治療意見對于老年患者首先需要明確其發(fā)作是否為癲癇性的；如果是癲癇性的，則需要明確是否由某種促發(fā)因素導(dǎo)致；以下原因引起的癲癇樣發(fā)作一般不需要抗癲癇藥物治療：代謝原因：低血糖、低鈉血癥等；藥物治療：某些抗精神病藥物和抗抑郁藥物；撤藥反應(yīng)：苯二氮卓類；物質(zhì)濫用：酒精依賴。對首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者在查清病因前通常不宜用藥，待到下次發(fā)作時(shí)再?zèng)Q定

7、是否用藥；兩次癲癇發(fā)作間期長于一年者可暫不用藥；有明顯誘發(fā)因素者可暫不用藥；不能堅(jiān)持規(guī)律服藥者可暫不用藥；一些兒童良性癲癇隨年齡增長有自愈傾向，若癲癇發(fā)作并不頻繁，也可暫不治療。下列情況可暫不用藥患者一年中有兩次或兩次以上發(fā)作者可酌情選用單藥治療。由進(jìn)行性腦部疾病引起的癥狀性癲癇需抗癲癇治療；腦電圖顯示有明顯癲癇放電者需正規(guī)的抗癲癇治療。癲癇用藥指征2019年國際抗癲癇聯(lián)盟基于循證醫(yī)學(xué)提出癲癇的藥物治療時(shí)機(jī)只要腦部持續(xù)存在有癲癇發(fā)作的易患性，1次癲癇發(fā)作后就應(yīng)開始藥物治療。癲癇的易患性表現(xiàn)為：有明確的癲癇家族史；發(fā)作間期腦電圖有明顯的癲癇樣放電；有明確而不能根除的病因，如頭外傷、腦血管病后的遲

8、發(fā)性癲癇、慢性腫瘤引起的癲癇發(fā)作等。2.根據(jù)癲癇發(fā)作類型選用抗癲癇藥物 根據(jù)癲癇發(fā)作類型選藥是癲癇治療的首要原則。正確選用抗癲癇藥物的前提是正確診斷,僅僅診斷為癲癇只是第一步,還應(yīng)正確判斷發(fā)作類型或癲癇綜合征。應(yīng)由專業(yè)臨床醫(yī)生指導(dǎo)，確定癲癇發(fā)作類型，根據(jù)癲癇發(fā)作類型選用有效、安全、價(jià)廉和來源有保證的藥物。全面性發(fā)作,肌陣攣性發(fā)作首選丙戊酸;失神發(fā)作首選乙琥胺或丙戊酸;部分性發(fā)作首選卡馬西平;嬰兒痙攣癥應(yīng)首選促腎上腺皮質(zhì)激素、丙戊酸或氨基烯酸;Lennox-Gastaut綜合征首選藥物為托吡酯、非安酯及拉莫三嗪等。國際公認(rèn)的選藥原則（1）全身性發(fā)作原發(fā)性全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作:首選丙戊酸鹽（val

9、proate, VPA）；次選卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲癇酮。（1）全身性發(fā)作失神發(fā)作:首選丙戊酸鹽；次選乙琥胺；對單藥治療效果不理想的失神發(fā)作，可聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鹽和乙琥胺。上述兩藥無效時(shí)，可考慮選用氯硝安定和安定。（1）全身性發(fā)作特發(fā)性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作伴典型失神發(fā)作:丙戊酸鹽（1）全身性發(fā)作肌陣攣發(fā)作:首選丙戊酸鹽；次選乙琥胺、氯硝安定、乙酰唑胺。（1）全身性發(fā)作嬰兒痙攣癥:首先ACTH或強(qiáng)的松；次選丙戊酸鹽，加巴噴?。℅BP）、拉莫三嗪（LTG）、妥泰（TPM）。（1）全身性發(fā)作Lennox-Gastaut綜合征和失張力性發(fā)作:首選丙戊酸鹽；次選氯硝安定、妥泰、非氨酯、拉莫三嗪。全身性

10、發(fā)作用藥禁忌苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平可加重失神發(fā)作、肌陣攣和失張力發(fā)作而應(yīng)盡量避免用于這些類型。（2）部分性發(fā)作各種類型的部分性發(fā)作或由部分性發(fā)作繼發(fā)的全面性發(fā)作首選卡馬西平;次選苯妥英鈉、丙戊酸鹽、苯巴比妥、撲癇酮。也可考慮抗癲癇新藥妥泰、加巴噴丁、拉莫三嗪、氨已烯酸（VGB）。基于循證醫(yī)學(xué)的新型抗癲癇藥物治療指南2019年: 美國神經(jīng)病學(xué)會（the American Academy of Neurology,AAN)和Scottish Intercollegiate Guidelines Network,SIGN)分別發(fā)表了美國和蘇格蘭的新型抗癲癇藥物治療指南。2019年：國際抗癲癇聯(lián)

11、盟發(fā)表了基于臨床療效的癲癇治療指南。3.盡量單藥治療兩種或兩種以上抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用易致慢性中毒,中毒后發(fā)作加頻,目前多主張用一種藥物；只有當(dāng)排除選藥有誤、劑量不足、服藥不規(guī)則等因素而確認(rèn)為單藥治療失敗后,方可加用第二種藥物。單藥治療應(yīng)從小劑量開始,逐漸增加劑量,直到達(dá)到有效的控制發(fā)作而不產(chǎn)生不良反應(yīng)的劑量,即達(dá)到穩(wěn)態(tài)有效血濃度。 聯(lián)合用藥指征 難治性癲癇患者試用多種單藥治療方案無效;患者有多種發(fā)作類型,可根據(jù)發(fā)作類型聯(lián)合用藥?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物,如苯巴比妥和撲癇酮、氯硝西泮和地西泮等不宜聯(lián)合應(yīng)用。兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用更屬禁忌。多種藥物聯(lián)合應(yīng)用因有藥物間相互作用,不但不能提高療效,有時(shí)反而會降

12、低療效,增加中毒反應(yīng)。需嚴(yán)密觀察副作用；如一種藥物觀察2至3個(gè)月確實(shí)無效或出現(xiàn)不良反應(yīng),可逐漸換用另一種藥物,切忌突然停藥。 聯(lián)合用藥注意事項(xiàng) 4.個(gè)體化治療 由于癲癇患者個(gè)體化差異較大,有的在較低血藥濃度就已經(jīng)有效,有的在治療濃度內(nèi)即出現(xiàn)了明顯的毒性反應(yīng),因此用藥需采取個(gè)體化原則；臨床注意監(jiān)控療效及藥物毒副作用,及時(shí)調(diào)整劑量,以達(dá)到最佳療效和避免不良反應(yīng)。 5.注意藥物用法一般宜從小劑量開始,逐漸增加劑量,以既能控制發(fā)作,又不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的最小有效劑量為宜。苯妥英鈉和苯巴比妥的半衰期較長,藥物濃度穩(wěn)定后可改為每日一次。苯妥英鈉治療濃度與中毒反應(yīng)濃度極為接近,常規(guī)劑量無效時(shí)增加劑量極易中毒,須

13、非常小心。魯米鈉和丙戊酸鈉治療范圍較大, 開始即可給予常規(guī)劑量;卡馬西平由于自身誘導(dǎo)作用使自身代謝逐漸加快,半衰期縮短,需逐漸加量,約1周左右達(dá)到常規(guī)劑量。5.注意藥物用法拉莫三嗪和托吡酯應(yīng)逐漸加量,1個(gè)月左右達(dá)到治療劑量,否則易出現(xiàn)皮疹、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用等。發(fā)作頻繁而又難以控制者,不應(yīng)強(qiáng)求完全控制發(fā)作而過分增加藥物劑量以致產(chǎn)生不良反應(yīng),應(yīng)考慮患者的生活質(zhì)量。 5.注意藥物用法6.嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)所有抗癲癇藥物均有不良反應(yīng)。劑量相關(guān)性不良反應(yīng)最常見,通常發(fā)生于開始用藥或增加劑量時(shí),與血藥濃度有關(guān),治療過程中須注意觀察。多數(shù)常見的不良反應(yīng)為短暫性,緩慢減量即可明顯減少?？R西平、拉莫三嗪所致的

14、皮疹；丙戊酸、卡馬西平導(dǎo)致的肝損傷、血小板減少等；苯妥英鈉引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害；苯巴比妥導(dǎo)致智能、行為改變等；嚴(yán)重的特異性反應(yīng)特異性反應(yīng)的處理一旦發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性反應(yīng)須考慮減量、停藥或換藥。7.長期規(guī)律用藥癲癇治療是一個(gè)長期過程,一旦找到可以完全控制發(fā)作的藥物和劑量,就應(yīng)不間斷的應(yīng)用。特發(fā)性癲癇通常在控制發(fā)作1-2年后,非特發(fā)性癲癇在控制發(fā)作后3-5年才考慮減量和停藥;7.長期規(guī)律用藥有腦炎、產(chǎn)傷史的癥狀性癲癇、復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇、發(fā)作頻繁而腦電圖異常者應(yīng)長期用藥,部分病人需終生服藥。在長期用藥的同時(shí)應(yīng)規(guī)則按時(shí)服藥,這樣才能保持穩(wěn)態(tài)有效濃度,以達(dá)到有效抗癲癇的目的。 8.換藥原則換藥宜采取加用新藥遞減

15、舊藥的原則。換藥至少要有3-7天的過渡期。不宜加用新藥后驟然停用原來的舊藥。驟然停藥會引起癲癇發(fā)作加重,甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。 9.減藥及停藥原則目前多主張癲癇完全不發(fā)作后，再根據(jù)發(fā)作類型、以往癲癇發(fā)作頻率、藥物毒副反應(yīng)的大小，再繼續(xù)服藥3-5年，然后逐漸停藥。 撤除抗癲癇藥的原則 特發(fā)性全身強(qiáng)直-痙攣性發(fā)作的停藥過程不小于1年；失神發(fā)作的停藥過程不小于6個(gè)月；原來用藥劑量大者停藥所需時(shí)間也長；切忌突然停藥，否則會導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)，甚至威脅生命。撤除抗癲癇藥的原則下列情況均影響停藥時(shí)間：明確的器質(zhì)性腦??；神經(jīng)系統(tǒng)檢查有陽性體征；精神障礙；持續(xù)存在的腦電圖陣發(fā)性異常；部分性發(fā)作；混合性發(fā)作。有些

16、器質(zhì)性腦病的癲癇患者可能需要終生服藥；發(fā)病年齡在30歲以上的癲癇患者停藥需謹(jǐn)慎，因其停藥后復(fù)發(fā)率在50%以上，需長期服藥甚至終身服藥。撤除抗癲癇藥的原則10癲癇的手術(shù)治療 以往對癲癇的手術(shù)治療存在一定的誤區(qū),認(rèn)為任何癲癇患者均可實(shí)施手術(shù)治療,癲癇患者手術(shù)后可萬事大吉,不用再服用任何藥物,但事實(shí)并非如此。癲癇手術(shù)后大多仍需要繼續(xù)服用抗癲癇藥物以達(dá)到完全控制發(fā)作的目的。癲癇的手術(shù)適應(yīng)癥藥物難治的頑固性癲癇凡確診為癲癇后，經(jīng)系統(tǒng)藥物治療，并在血漿濃度監(jiān)測下治療2年仍不能控制，每月發(fā)作在4次以上，病程在3年以上者，可考慮行手術(shù)治療。繼發(fā)性癲癇（癥狀性癲癇）癲癇的手術(shù)適應(yīng)癥傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為：在抗癲癇藥物治療

17、無效以后才考慮手術(shù)治療。新型觀點(diǎn)：在可以預(yù)測到藥物治療無效的情況下盡早手術(shù)，能減少癲癇發(fā)作對腦組織，尤其是發(fā)育中的腦組織的影響，避免癲癇的一些不良后果。癲癇的手術(shù)方法癲癇源病灶或癲癇源區(qū)切除術(shù)：大腦皮質(zhì)、腦葉及大腦半球切除術(shù)等；阻斷癲癇放電的擴(kuò)散經(jīng)路，提高癲癇閾值，破壞癲癇的興奮機(jī)構(gòu)：如大腦聯(lián)合（胼胝體）切開術(shù)、立體定向腦深部結(jié)構(gòu)摧毀術(shù)（杏仁核、Forel-H區(qū)）等；刺激癲癇的抑制結(jié)構(gòu)：如慢性小腦刺激術(shù)。11.癲癇的病因治療有明確病因者應(yīng)行病因治療;低血糖、低血鈣等應(yīng)糾正相應(yīng)的代謝紊亂;對顱內(nèi)占位性病變首先考慮手術(shù)治療。(三) 當(dāng)前癲癇治療中存在的問題目前國內(nèi)不太重視發(fā)作類型及綜合征的判斷,這

18、就失去了正確選用抗癲癇藥物的基礎(chǔ)。有時(shí)即使正確判斷了發(fā)作類型,但有的醫(yī)生時(shí)常習(xí)慣于對任何類型的發(fā)作都選用一種抗癲癇藥物,這不但不能提高療效,而且有時(shí)還會使發(fā)作加重。1.不重視根據(jù)癲癇發(fā)作類型選用抗癲癇藥物1.不重視根據(jù)癲癇發(fā)作類型選用抗癲癇藥物肌陣攣發(fā)作及失神發(fā)作禁用卡馬西平,因其可使這兩種發(fā)作加重,苯妥英鈉也應(yīng)慎重。乙琥胺不但可以使強(qiáng)直痙攣性發(fā)作加重,還可以使原來沒有強(qiáng)直痙攣性發(fā)作的患者出現(xiàn)這種發(fā)作。 2用藥劑量問題 “有效濃度”與“目標(biāo)濃度”的概念在癲癇治療過程中“有效濃度”的概念是個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)概念，即在此血藥濃度內(nèi)對大多數(shù)患者有效。很多醫(yī)生把“有效濃度”當(dāng)作“目標(biāo)濃度”，認(rèn)為每個(gè)患者都必須達(dá)

19、到這個(gè)濃度范圍才有效。 每個(gè)病人對抗癇藥物的反應(yīng)不同，有的患者血藥濃度低于“有效濃度”即已完全控制癲癇發(fā)作，此時(shí)沒有必要再增加劑量；有的患者只有在稍高于“有效濃度”時(shí)才能控制發(fā)作，只要沒有明顯的藥物不良反應(yīng)也不應(yīng)該減量。對于大多數(shù)患者還是在“有效濃度”范圍內(nèi)的療效最好。 正確理解和把握“有效濃度”的概念3不合理的多藥治療 國際上無一例外的均主張首選單藥治療。單藥治療的優(yōu)點(diǎn)在于依從性好，無藥物間相互作用，不良反應(yīng)少，治療費(fèi)用低，患者更容易接受。如果一種藥物治療確實(shí)無效，就應(yīng)換用另一種抗癇藥物單藥治療，仍無效時(shí)才考慮多藥治療。多藥聯(lián)合應(yīng)用最好不超過3種，而且應(yīng)采用合理的多藥聯(lián)合治療。 4頻繁換藥、不正規(guī)服藥 到目前為止對癲癇還沒有治本的藥物，只有長期規(guī)則用藥才能保持穩(wěn)態(tài)有效濃度控制發(fā)作。開始應(yīng)用抗癇藥物后在其5個(gè)半衰期后才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)有效濃度，發(fā)揮最大的抗癲癇作用。半衰期長的藥物使用幾天并不能判斷其是否有效。4頻繁換藥、不正規(guī)服藥如果一種抗癇藥物有效，就不應(yīng)該換用其他藥物，更不能僅在每次發(fā)作后僅短期服藥，這樣都屬于無效的治療。 5以純中藥為名，暗中加用西藥 這完全屬于一種醫(yī)學(xué)上的欺詐行為。是當(dāng)前我國存在的最普遍的癲癇不正規(guī)治療現(xiàn)象。侵害了患者的知情權(quán)，一旦出現(xiàn)了不良反應(yīng)或過敏反應(yīng)，情況不明會延誤治療。 最常加用的西藥為價(jià)格低廉的苯巴比妥和/或苯