藥理學(xué)教程課件：第32章 化學(xué)治療藥物藥理概論

1、第七篇 化學(xué)治療藥物藥理Chemotheraputic Pharmacology1臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)藥理學(xué)第32章 概論2 一、術(shù)語1.chemotherapy2.chemotherapeutic drugs？3.antibacterial drugs對病原體(微生物、寄生蟲) 感染性疾病以及惡性腫瘤的藥物治療。能抑制或殺滅病原菌,用于細(xì)菌感染性疾病治療的藥物。抑菌藥 殺菌藥 抗菌譜？抗生素人工合成抗菌藥由微生物產(chǎn)生，能抑制或殺滅其他病原體的物質(zhì)。藥理學(xué)化學(xué)治療藥物藥理4.postantibiotic effect (PAE)6.chemotherapeutic index(CI)抗菌藥與細(xì)菌短暫接

2、觸后,撤藥后血藥濃度 MIC時仍持續(xù)存在抑菌作用。LD50/ED50，即動物半數(shù)致死劑量與感染動物半數(shù)有效劑量之比。 抗菌活性最低抑菌濃度（MIC）最低殺菌濃度（MBC）也可用LD5/ED95ED50濃度依賴性抗菌藥時間依賴性抗菌藥5.first exposure effect (FEE)4G+G-二、抗菌藥物的作用機(jī)制 1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成 青霉素類，頭孢菌素類，萬古霉素，異煙肼 2.增加細(xì)胞膜通透性 多粘菌素，制霉菌素，兩性霉素 B 3.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 氨基糖苷類,四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)酯類，氯霉素 4.影響核酸代謝 喹諾酮類（DNA），利福霉素類（RNA） 5.影響葉酸代謝 磺胺類，甲氧

3、芐啶5抗菌機(jī)制6三、耐藥性（bacterial resistance）固有耐藥獲得性耐藥*交叉耐藥性*多重耐藥性突變轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)化接合1 產(chǎn)生滅活酶 水解酶（如-內(nèi)酰胺酶） 合成酶（如氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶）2 菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)或位置改變3 降低藥物通透性4 主動外排 5 改變代謝途徑產(chǎn)生機(jī)制對策?7宿主病原體藥物感染免疫吸收、分布、代謝、排泄不良反應(yīng)抑制、殺滅耐藥性8本章小結(jié)chemotherapeutic drugs1. Termsantibacterial drugsantibacterial spectrumPAEFEECI2. Mechanisms3. Bacterial resistancem

4、echanismscross resistancemulti-drug resistance 9第36章 人工合成抗菌藥 磺胺類甲氧芐啶喹諾酮類硝基呋喃類硝基咪唑類藥理學(xué)化學(xué)治療藥物藥理10 一、基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯磺酰胺 SO2NH2NH2雜環(huán)抗菌作用雜環(huán)腸道吸收Gerhard Domagk西安交大醫(yī)學(xué)部藥理學(xué)系第一節(jié) 磺胺類藥物（sulfonamides）11二、分類全身用腸道用局部外用短效類中效類長效類（t1/224 h）磺胺嘧啶（SD） 磺胺甲噁唑（SMZ）磺胺間甲氧嘧啶（SMM） 磺胺對甲氧嘧啶（SMD）周效磺胺（SDM）柳氮磺吡啶(SASP)、太磺噻唑(PST)磺胺米?。⊿ML）、S

5、D-Ag 磺胺醋酰鈉（SA）眼科創(chuàng)面12三、藥動學(xué)1.SD血漿蛋白結(jié)合率最低，腦脊液中含量高2.磺胺藥及其乙酰化物在腎小管中易析出結(jié)晶血腦屏障結(jié)晶尿腦膜炎13四、抗菌譜廣譜，對G+、G菌有良好活性。高敏中敏化膿性鏈球菌，肺炎鏈球菌葡萄球菌，產(chǎn)氣莢膜桿菌高敏其次腦膜炎、淋球菌，鼠疫、流感桿菌大腸、痢疾、變形、布氏、肺炎桿菌其他沙眼衣原體，放線菌，瘧原蟲，弓形蟲SMZ對傷寒有效；SML、SD-Ag對銅綠假單胞菌有效 G+ G老鼠吃葡萄老鼠吃葡萄大腸產(chǎn)氣， 兩肺化膿遍布放線菌；痢疾流感淋病咸顯現(xiàn)，沙眼瘧疾卡肺用磺胺。注：“老”通“腦”，指腦膜炎奈瑟菌； “兩肺”指肺炎鏈球菌、肺炎桿菌；“化 膿”指化

6、膿鏈球菌；“遍”通“變”，指變形桿菌。14人工合成抗菌藥磺胺藥西安交大醫(yī)學(xué)部藥理學(xué)系 15二氫蝶酸合成酶()磺胺 TMP還原酶() 磺胺藥結(jié)構(gòu)似PABA，以假底物作用于二氫蝶酸合成酶，干擾敏感菌葉酸合成，抑菌。二氫蝶酸二氫葉酸L-谷氨酸PABA蝶啶五、抗菌機(jī)制四氫葉酸葉酸合成過程 16六、注意事項(xiàng)1.PABA對二氫喋酸合成酶親和力較磺胺藥強(qiáng)，故須足劑量和療程，首劑加倍需清創(chuàng)、排膿，不用普魯卡因局麻 SML抗菌活性不受PABA影響劑量、療程不足或用藥過久葡萄球菌最易產(chǎn)生有交叉耐藥2.耐藥性：細(xì)菌改變了代謝途徑七、適應(yīng)證流腦 首選SD呼吸道感染 SMZ+TMP泌尿 SIZ等短效類+TMP腸道 難吸

7、收類；傷寒SMZ+TMP鼠疫 SD+鏈霉素17體內(nèi)感染創(chuàng)面感染 SML，SD-Ag眼 SA局部感染八、不良反應(yīng) 1.泌尿系統(tǒng);結(jié)晶尿,血尿,管型尿 預(yù)防：同服NaHCO3，多飲水，尿常規(guī)檢查 2.過敏反應(yīng) 3.血液系統(tǒng)反應(yīng)（定期查血） 4.核黃疸 5.肝損害181. 抑制二氫葉酸還原酶；2. 抗菌譜磺胺，淋病、傷寒有效；3. 單用易耐藥； 4. t1/2接近中效磺胺；5. 常與其他抗菌藥合用，多與SMZ、SD合用；6. 大劑量長期用可致葉酸缺乏 19第二節(jié) 甲氧芐啶（TMP ）思考題： 試分析TMP和SMZ或SD合用的藥理學(xué)基礎(chǔ)？特點(diǎn)第三節(jié) 喹諾酮類（quinolones）抗菌譜廣抗菌力強(qiáng)口服

8、吸收好組織濃度高與其他藥無交叉抗藥性不良反應(yīng)少20含4-喹酮母核結(jié)構(gòu) 優(yōu)點(diǎn)一、分類：四代諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸） 伊諾沙星環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸） 洛美沙星氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸） 左氧氟沙星司帕沙星（sparfloxacin） 氟羅沙星21一代萘啶酸，已淘汰 二代吡哌酸：（尿道、腸道感染）三代氟喹諾酮類（fluoroquinolones)四代克林沙星 莫西沙星吉米沙星 曲氟沙星新氟喹諾酮類22二、作用機(jī)制：抑制DNA回旋酶/拓樸異構(gòu)酶IV ，殺菌23三、抗菌譜（第三、四代）1.對大多數(shù)需氧G菌效果好2.對需氧G菌作用明顯3.對厭氧菌、

9、分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體有效4.對多重耐藥菌株有效 環(huán)丙、托氟、氧氟沙星對銅綠假單胞菌有效； 環(huán)丙、托氟、司帕沙星對G菌強(qiáng)； 托氟、司帕、那氟、曲氟沙星對厭氧菌強(qiáng)； 司帕沙星對支原體、衣原體、分枝桿菌作用強(qiáng)； 曲氟沙星對軍團(tuán)菌、支原體、衣原體作用強(qiáng)； 24 金葡、表皮葡萄球菌、肺炎球菌，銅綠假單胞菌、大腸桿菌耐藥多見。 原因：基因變異：DNA回旋酶變異；外膜脂多糖、外膜蛋白變性；主動泵出藥物五、臨床應(yīng)用（主要用三、四代） 1.泌尿生殖系統(tǒng)感染 2.腸道感染（包括傷寒） 3.呼吸道感染 （細(xì)菌、支原體感染） 25四、耐藥性26 4.骨骼系統(tǒng)感染 5.皮膚軟組織感染 6.培氟沙星：化膿性腦膜炎、敗血癥思考題: 試總結(jié)第三、第四代喹諾酮類藥物的臨床用途六、不良反應(yīng)1. 胃腸道反應(yīng) 2. 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 3. 變態(tài)反應(yīng) 4. 光敏反應(yīng) 5. 心血管反應(yīng) 6. 軟骨、關(guān)節(jié)、肌腱損害7. 肝損害 一、硝基呋喃類 特點(diǎn) 1）抗菌譜廣，不易耐藥 2）血濃度低27常用藥 呋喃妥因：尿中濃度高，用于尿路感染（酸性尿作用強(qiáng)） 呋喃唑酮（痢特靈）：口服吸收少，用于腸道感染第三節(jié) 硝基呋喃類及硝基咪唑類 二、硝基咪唑類 甲硝唑（metronidazole，滅滴靈） 對G+ 、 G厭氧菌有效，尚可用于腸內(nèi)、外阿米巴