藥理學課件：第45章 抗結(jié)核病藥及抗麻風病藥

1、第四十五章 抗結(jié)核病藥及抗麻風病藥 二線藥氨硫脲 卷曲霉素 對氨水楊酸 乙硫異煙胺 環(huán)絲氨酸 卡那霉素一線藥異煙肼 利福平 鏈霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇抗結(jié)核病藥包括：抗菌機制抑制分枝菌酸合成，減弱結(jié)核桿菌的耐酸能力繁殖期殺菌，靜止期抑菌，低抑高殺易產(chǎn)生耐藥性，強調(diào)聯(lián)合用藥一、一線抗結(jié)核病藥異煙肼(isoniazid, INH, 雷米封）作用特點 高效、價廉 口服、注射均易吸收 分子量小，分布廣，腦膜炎時，腦脊液濃度可與血漿濃度相近；穿透力強 大部分經(jīng)乙?；x，存在快、慢乙酰化代 謝型，影響藥物療效和毒性的發(fā)生率和程度 為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用臨床應用 各種類型的結(jié)核病的首選藥 單用

2、早期、輕癥結(jié)核病或預防給藥 聯(lián)用其他類型的結(jié)核病 粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎劑量加大，療程延長 不良反應 少、輕 長期應用有 1. 外周神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 INH致Vit B6 GABA CNS興奮癥狀 慢乙?；嘁?，用Vit B6 少量預防 2. 肝損害 乙酰化產(chǎn)物單乙酰異煙肼（肝毒物） 快乙?；嘁?，定期復查肝功能 3.其他：過敏反應，胃腸道反應，血液系統(tǒng)不良反應等Two types of metabolism for INHItemType of metabolism for INHslowfast我國人群分布(%)t1/2 (min)血中異煙肼濃度尿中原形異煙肼濃度間歇給藥后 療效

3、 毒性26180高高好多見神經(jīng)癥狀5070低低差多見肝損害每日給藥法 兩型在療效、毒性上無顯著差異。抗 菌 譜廣譜 ，靜止期及繁殖期均有效， 分枝桿菌、G+、G-、病毒、衣原體，為抑菌和殺菌藥作用機制抑制依賴DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。耐 藥 性 RNA多聚酶 亞單位（靶位）突變利福平(rifampicin)體內(nèi)過程 口服吸收快、完全，易受食物及對氨基水楊酸影響 經(jīng)乙?；x，與INH有協(xié)同作用 肝藥酶誘導劑，能加速避孕藥等代謝 主要從膽汁排泄 分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色臨床應用 各種類型結(jié)核病 聯(lián)用 麻風病 耐藥金葡菌等敏感菌引起感染，尤膽道感染不良反應 胃腸刺激反應

4、較常見 肝損害 少數(shù)人出現(xiàn) 流感綜合征 其他：致畸胎作用 孕期禁用其它一線抗結(jié)核病藥(1)藥物主要特點乙胺丁醇(ethambutol)鏈霉素(streptomycin)1. 對繁殖期結(jié)核桿菌有較強抑制作用(PAS)。2.機理為與二價金屬離子結(jié)合，干擾RNA合成3.易入巨嗜細胞，但難入腦脊液。4.耐藥性產(chǎn)生緩慢，且對耐異煙肼、鏈霉素者仍有效。5.主要不良反應為球后視神經(jīng)炎(劑量25mg/Kg.d時易出現(xiàn)，用藥期間每月一次眼科檢查)。1.抗結(jié)核作用較強：僅INH、RFP。2.穿透力弱：僅分布于細胞外液。3.單用易耐藥。4.毒性較大：僅用于急性期強化治療階段，較適于治療浸潤性肺結(jié)核、粟粒性結(jié)核。療程

5、3月，總量30g。其它一線抗結(jié)核病藥(2)藥物主要特點吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)1.在酸性環(huán)境中抗結(jié)核作用較強，作用機理相似于PAS。2.易入巨嗜細胞及腦脊液，但難入病灶。3.單用易耐藥，但與它藥無交叉耐藥性，是聯(lián)合用藥的重要成分。4.大劑量、長療程時毒性大(黃疸、肝壞死等)，現(xiàn)用小劑量、短療程。二、二線抗結(jié)核病藥對氨水楊酸（ PAS）特點 1、僅抑菌且作用弱，單用價值不大。2、不易產(chǎn)生耐藥性，即使產(chǎn)生也很慢。3、抗菌機制與磺胺類相似。4、與鏈霉素，異煙肼等合用可增強療效，延緩抗藥性產(chǎn)生，（與利福平不宜同時使用）。、吸收快，分布廣，但不易入腦脊液及細胞內(nèi)、毒性小，但不良發(fā)生

6、率高。其它二線抗結(jié)核藥(1)藥物主要特點乙硫異煙胺Ethionamide丙硫異煙胺prothionamide卷曲霉素Capreomycin環(huán)絲氨酸cycloserine抗結(jié)核作用較強(鏈霉素) ，單用易耐藥，不良反應多，除神經(jīng)系反應外，因消化道反應重，病人耐受性差。孕婦及12歲以下兒童忌用。同上，而消化道反應較輕，病人易耐受。通過抑制菌體蛋白合成而產(chǎn)生作用，單用易耐藥，且與新霉素、卡那霉素交叉耐藥，只用于復治病人。不良反應似鏈霉素而較弱。通過抑制菌壁合成而產(chǎn)生作用，抗菌譜較廣，抗結(jié)核作用較弱，不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性，主用于復治病人。主要不良反應為神經(jīng)系毒性和胃腸反應。其它二線抗結(jié)核藥(2)

7、藥物主要特點氨硫脲ThioacetazoneTB1紫霉素viomycin對結(jié)核、麻風均有效，而抗結(jié)核作用弱(PAS)，不良反應多(胃腸反應、過敏、肝腎損害、骨髓抑制等)抗結(jié)核作用強于卡那霉素而弱于鏈霉素，毒性大(耳、腎毒性，過敏等)。三、新一代抗結(jié)核病藥1.利福霉素類：利福定(rifandin) 利福噴汀(rifapentine)抗菌譜同利福平，抗結(jié)核作用利福平，不良反應同利福平，與利福平有交叉耐藥性。前者穩(wěn)定性差，復發(fā)率高較少用；后者尚需臨床進一步評價。2.氟喹諾酮類：氧氟沙星(ofloxacin) 環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 司帕沙星(sparfloxacin) 抗菌譜廣抗菌力

8、強，對結(jié)核作用也較強，在巨噬細胞及呼吸道內(nèi)分布濃度高，目前主用于多重耐藥者的治療。但需注意光敏反應。羅紅霉素 roxithromycin，RXM 抗分支桿菌的作用機制是菌體內(nèi)核糖體的5OS亞基可逆性結(jié)合,干擾蛋白質(zhì)的合成.羅紅霉素抗結(jié)核分支桿菌作用強.與利福平和異煙肼有協(xié)同作用主要用于非結(jié)核分支桿菌感染和耐多藥結(jié)核病的治療.抗結(jié)核病藥的用藥原則早期用藥；聯(lián)合用藥；堅持全療程規(guī)律性用藥；適宜劑量 難治性肺結(jié)核病因分析和防治對策 對初治肺結(jié)核病人，只要結(jié)核菌對藥物敏感，遵循化療早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律和全程五原則，90-100%可以治愈。 難治原因： 導致難治性肺結(jié)核的原因是醫(yī)生、社會、患者和其他原

9、因。 醫(yī)源性： 化療方案不合理、治療不徹底。單用，劑量不足，療程過長或過短，隨意減量或停藥。 社會因素： 流動人口多，居住密集，環(huán)境衛(wèi)生差，易感人群多、醫(yī)藥市場管理失控、宣傳力度不夠、市場經(jīng)濟，醫(yī)生素質(zhì)差。 患者因素：健康教育宣傳不夠，害怕副作用，免疫功能低下，經(jīng)濟條件所限。 其他原因： 原發(fā)性耐藥，合并癥多，誤診。合理的有效化療方案 初治強化: 宜用四藥聯(lián)用，2HRZE(S)/4H2R2，2HRZE(S) /6HR組合藥或復合藥。 *H異煙肼、R利福平、Z吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、S鏈霉素 *方案前面的數(shù)字為用藥月數(shù)，后面的下標為每周用藥次數(shù)。 復治化療: 初治病例因為某化療方案療程不足而復發(fā)， 或因細菌耐藥而致化療失敗需重新治療。化療方案的制定和療程都應該根據(jù)情況決定。 如果初治時用的是聯(lián)合用藥，規(guī)律治療，病灶曾明顯吸收好轉(zhuǎn)，但因療程不足而復發(fā)者，結(jié)核菌耐藥的幾率小，用原方案治療仍有效。 如果初治時用單用，不規(guī)則治療，使結(jié)核菌產(chǎn)生了耐藥，則復治時需要重新制訂方案，撤去不敏感的藥物。至少聯(lián)用2種以上敏感藥物，但保留異煙肼。 不可以在無效藥物聯(lián)用的基礎上只加一種敏感藥，貌似聯(lián)用實為單用，不久又對新加的這種藥物產(chǎn)生耐藥性。這樣逐一加用，最后對所有的藥物都產(chǎn)生耐藥性，陷入無藥可用的境地。 復治病人