腫瘤免疫學(xué)概念、分類和機(jī)制基礎(chǔ)

1、腫瘤免疫學(xué)概念、分類和機(jī)制基礎(chǔ)腫瘤免疫學(xué)：研究腫瘤的抗原性、機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤的免疫診斷和免疫防治等的科學(xué)。研究目標(biāo)：闡明宿主與腫瘤的免疫學(xué)關(guān)系；利用免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)對腫瘤的診斷、預(yù)防和治療。 學(xué)習(xí)內(nèi)容腫瘤抗原與腫瘤的免疫原性機(jī)體的抗腫瘤免疫機(jī)制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制學(xué)習(xí)要求掌握腫瘤抗原的概念及分類掌握機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答機(jī)制熟悉腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制第一節(jié)：腫瘤抗原與腫瘤的免疫原性一、腫瘤的起源 tumor 與 cancer 組織來源分類：內(nèi)胚層或外胚層瘤 中胚層瘤 單細(xì)胞瘤腫瘤發(fā)生的機(jī)制原癌基因和抑癌基因功能的失調(diào)病毒感染誘導(dǎo)細(xì)胞的變異化學(xué)、物理因素

2、誘導(dǎo)的癌變原癌基因與抑癌基因原癌基因：直接或間接控制細(xì)胞增殖與分化的基因。抑癌基因：具有“監(jiān)視”其它基因突變，抑制腫瘤發(fā)生的基因。原癌基因與抑癌基因功能失調(diào)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生基因啟動(dòng)異常啟動(dòng)原癌基因原癌基因抑制基因抑制基因突變正常細(xì)胞瘤變細(xì)胞病毒感染與腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)病 毒 腫 瘤乳頭狀瘤病毒子宮頸癌HBV和HCV肝癌EBVB細(xì)胞淋巴瘤人類T淋巴細(xì)胞病毒急性T細(xì)胞白血病病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì)病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組某些病毒（如HBV)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá)病毒的致癌基因直接整合導(dǎo)致腫

3、瘤細(xì)胞的產(chǎn)生宿主細(xì)胞基因正常細(xì)胞瘤變細(xì)胞病毒基因第一節(jié) 腫瘤抗原腫瘤抗原（tumor antigens)指細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原以及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。腫瘤抗原是腫瘤免疫學(xué)診斷和治療的重要靶分子。二、腫瘤抗原腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制1.細(xì)胞癌變過程中合成了新的蛋白質(zhì)分子2.基因突變或重排使正常蛋白質(zhì)分子發(fā)生改變3.糖基化等原因?qū)е庐惓５募?xì)胞蛋白的特殊降解產(chǎn)物4.隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露5.多種膜分子的異常聚集6.胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)腫瘤抗原的種類腫瘤抗原的分類有多種方法根據(jù)腫瘤抗原的特異性分類腫瘤特異性抗原 (tumor-specific antigen,TSA)腫瘤相關(guān)抗原 (

4、tumor-associated antigen,TAA)根據(jù)腫瘤的誘發(fā)因素分類理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)腫瘤抗原和胚胎抗原 （fetal antigen)（一）腫瘤特異性抗原腫瘤特異性抗原(TSA)是僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的抗原。TSA是通過動(dòng)物的腫瘤移植排斥實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)和證實(shí)的，又稱為腫瘤特異性移植抗原（TSTA）。腫瘤特異性抗原的發(fā)現(xiàn)和證實(shí)（二）腫瘤相關(guān)抗原(TAA)在正常細(xì)胞也有微量表達(dá)，只是在細(xì)胞癌變時(shí)表達(dá)明顯增加的一類抗原。TAA無腫瘤特異性，只有表達(dá)量的變化，如AFP和CEA。腫瘤抗原的種類和特點(diǎn)1.理化因素誘發(fā)的腫瘤特異性抗原特點(diǎn)：免疫原性較強(qiáng)，特異性

5、高，有明顯的個(gè)體特異性。2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原特點(diǎn)：同一病毒誘發(fā)的不同組織或動(dòng)物的腫瘤，均表達(dá)相同的抗原，具有病毒特異性。3.自發(fā)性腫瘤抗原特點(diǎn)：無明確誘發(fā)因素的腫瘤，免疫原性一般較弱。4、胚胎腫瘤抗原特點(diǎn)：對自身宿主無免疫原性1.理化因素誘發(fā)的腫瘤特異性抗原化學(xué)致癌劑（如甲基膽蒽、氨基偶氮染料等）或物理輻射（如紫外線、X-射線等）等可致某些基因發(fā)生突變或使?jié)摲闹掳┎《炯せ睿纱苏T發(fā)腫瘤并表達(dá)新抗原。 此類腫瘤抗原的特點(diǎn)是：免疫原性強(qiáng)、特異性強(qiáng)、高度異質(zhì)性。 同一種化學(xué)致癌劑或物理輻射誘發(fā)的腫瘤，在不同種系、同種系的不同個(gè)體、甚至同一個(gè)體的不同部位，其腫瘤抗原特異性和免疫原性各異。 由于不同

6、或相同理化因素誘導(dǎo)的腫瘤抗原間很少有交叉成分，故難以用免疫學(xué)技術(shù)診斷和治療此類腫瘤。用化學(xué)致癌劑MCA誘發(fā)小鼠的腫瘤2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原因病毒感染轉(zhuǎn)化而來的腫瘤能夠提供對宿主而言是外源的腫瘤相關(guān)抗原EBVB細(xì)胞淋巴瘤、鼻咽癌HPV宮頸癌HLTV-1T細(xì)胞白血病HBV、HCV原發(fā)性肝癌 無種系、個(gè)體和器官特異性，但具有病毒特異性。由同一病毒誘發(fā)的腫瘤均表達(dá)相同的腫瘤抗原，具有較強(qiáng)的免疫原性；由不同DNA病毒或RNA病毒誘導(dǎo)的腫瘤抗原，其分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性各異。 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原特點(diǎn)默克公司的4價(jià)6、11、16和18型人乳頭瘤病毒重組疫苗，商品名為Gardasil。本品是首個(gè)有如下作用上市的

7、疫苗：預(yù)防16和18型人乳頭瘤病毒（HPV）引起的宮頸癌。 3.自發(fā)性腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤是指一類無明確誘發(fā)因素的腫瘤.迄今尚未闡明其發(fā)生機(jī)制，人類大部分腫瘤屬于此類。突變的基因產(chǎn)物 自發(fā)性腫瘤表達(dá)的抗原大部分可能為突變基因的產(chǎn)物，包括癌基因（如ras等）、抑癌基因（如p53等）的突變產(chǎn)物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。某些自發(fā)性腫瘤抗原是由所謂“沉默基因（silent gene）”在細(xì)胞惡變時(shí)表達(dá)（如黑色素瘤抗原MAGE1MAGE-12等）。4、胚胎腫瘤抗原 胚胎抗原(fetal antigen)在胚胎發(fā)育期由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，出生后逐漸消失，或僅表達(dá)微量。當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)，此類抗原可重

8、新合成，在腫瘤細(xì)胞表面大量表達(dá)。甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein,AFP）為分泌性的胚胎抗原，在胚胎期由胎肝和卵黃囊產(chǎn)生。正常成人血清含量20ng/ml肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，AFP顯著升高，是肝癌早期診斷、判斷療效、監(jiān)視復(fù)發(fā)的重要免疫學(xué)指標(biāo)。癌胚抗原（CEA） carcinoembryonic antigen,CEA為膜表面的胚胎抗原，在胚胎2-6月期大量表達(dá)于胎兒腸、胰腺、肝臟等組織細(xì)胞表面。正常成人血清含量5ng/ml結(jié)腸癌、直腸癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等患者血清CEA水平升高。此外，腎病、肝硬化、腸息肉、消化道炎癥等患者血清CEA也升高。CEA的動(dòng)態(tài)水平檢測可用于抗腫瘤療

9、效的判斷和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的監(jiān)測。 第二節(jié)：機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答及機(jī)制 機(jī)體抗腫瘤的免疫應(yīng)答包括體液免疫和細(xì)胞免疫兩個(gè)方面。細(xì)胞免疫在抗腫瘤免疫中發(fā)揮主要作用。一、體液免疫應(yīng)答抗腫瘤抗體通過下列方式發(fā)揮作用激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)ADCC調(diào)理作用抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體，抑制腫瘤細(xì)胞的生長抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變或喪失抗體介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答過程二、細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞T細(xì)胞CD8+CTL：直接殺傷腫瘤細(xì)胞CD4+Th：分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)CTL的活化，激活M參與抗腫瘤作用。T細(xì)胞：可殺傷對NK細(xì)胞不敏感的腫瘤細(xì)胞，是免疫監(jiān)視的第一道防線。腫瘤細(xì)胞破碎釋放出腫瘤抗原攻擊腫瘤細(xì)胞細(xì)胞因子輔助信號C

10、D4+T腫瘤抗原的加工、處理及有效果遞呈CD4+T細(xì)胞腫瘤抗原特異性CD4+T細(xì)胞增殖腫瘤抗原特異化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答過程CTL對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用細(xì)胞在腫瘤發(fā)生的早期發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，是機(jī)體抵抗腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的第一道防線。：加工遞呈腫瘤抗原；釋放溶酶體酶和NO等直接殺傷腫瘤細(xì)胞；通過ADCC作用殺傷腫瘤細(xì)胞；釋放多種細(xì)胞因子直接殺傷腫瘤細(xì)胞或增強(qiáng)抗腫瘤免疫。：具有很強(qiáng)的遞呈腫瘤抗原的作用NK細(xì)胞抗腫瘤作用巨噬細(xì)胞抗腫瘤作用對腫瘤殺傷有選擇性與腫瘤抗原結(jié)構(gòu)無關(guān)與腫瘤細(xì)胞增殖周期無關(guān)能殺傷對放化療抵抗的腫瘤細(xì)胞只有激活的巨噬細(xì)胞才有抗腫瘤作用樹突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞是機(jī)體識(shí)別抗原物質(zhì)和啟動(dòng)機(jī)體免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)細(xì)胞因子的抗腫瘤作用白細(xì)胞介素抗腫瘤作用集落刺激因子的抗腫瘤作用干擾素的抗腫瘤作用TNF的抗腫瘤作用第三節(jié)：腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制免疫選擇和抗原調(diào)變 免疫選擇：免疫原性相對較弱的腫瘤細(xì)胞能逃脫免疫系統(tǒng)監(jiān)視而選擇性增殖 抗原調(diào)變：使免疫系統(tǒng)不能識(shí)別免疫應(yīng)答中減弱或消失的腫瘤細(xì)胞表面抗原腫瘤細(xì)胞表面抗原封閉或覆蓋，干擾免疫效應(yīng)對腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與攻擊腫瘤細(xì)胞逃逸與免疫刺激 由于腫瘤抗原編碼基因的突變，干擾免疫識(shí)別過程，使腫瘤細(xì)胞逃逸。 少量腫瘤細(xì)胞不能引起宿主足夠的免疫應(yīng)答，