抑郁癥發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展課件

1、抑郁癥發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展第1頁(yè)，共69頁(yè)。背景中國(guó)內(nèi)地抑郁癥發(fā)病率約為百分之二點(diǎn)四，目前抑郁癥患者已超過(guò)2600萬(wàn)人，而其中有百分之十到十五的患者面臨自殺的危險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)，全球每年有100萬(wàn)人以上人自殺身亡，中國(guó)在20萬(wàn)人以上，是人類(lèi)第五位死亡原因；自殺未遂者1020倍于自殺身亡者，自殺問(wèn)題及其研究已受到越來(lái)越多的關(guān)注。第2頁(yè)，共69頁(yè)。 一、抑郁癥發(fā)病機(jī)制第3頁(yè)，共69頁(yè)。1 抑郁癥的概念抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神情感障礙。表現(xiàn)為抑郁心境，興趣缺失，負(fù)罪感或自我價(jià)值評(píng)價(jià)降低，睡眠或食欲障礙，精力下降，注意力不集中等。 抑郁癥長(zhǎng)期或反復(fù)發(fā)生可能會(huì)導(dǎo)致自殺。第4頁(yè)，共69頁(yè)。抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2、一、癥狀標(biāo)準(zhǔn)，以心境低落為主,并至少有下列四項(xiàng)：1.興趣喪失，無(wú)愉快感2.精力減退或疲乏感3.精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或激越4.自我評(píng)價(jià)過(guò)低，自責(zé)，或有內(nèi)疚感，5.聯(lián)想困難，或自覺(jué)思考能力顯著下降PUMCH第5頁(yè)，共69頁(yè)。抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)(續(xù))6.反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭，或有自殺,自傷行為7.睡眠障礙，如失眠，早醒，或睡眠過(guò)多8.食欲降低或體重明顯減輕9.性欲減退二、嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)：社會(huì)功能受損，給本人造成痛苦或不良后果PUMCH第6頁(yè)，共69頁(yè)。 抑郁癥是一種嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的疾病。全球大約1.5億人患有抑郁癥；據(jù)2019年世界衛(wèi)生報(bào)告，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病，目前抑郁癥已經(jīng)成為世

3、界第四大疾患。第7頁(yè)，共69頁(yè)。1單項(xiàng)抑郁癥16.42酒精應(yīng)用性精神障礙5.53精神分裂癥4.94缺鐵性貧血4.95雙向情感性精神障礙4.76聽(tīng)力喪失、成年發(fā)病3.87HIV/AIDS2.88慢性阻塞性肺病2.49骨關(guān)節(jié)炎2.310道路交通事故2.311驚恐性障礙2.212梗阻性分娩2.113衣原體感染2.014跌倒1.915哮喘1.916藥物應(yīng)用性精神障礙1.817流產(chǎn)1.618偏頭疼1.619強(qiáng)迫性精神失調(diào)癥1.420母親膿毒癥1.2兩性15-44歲 占總數(shù)%2000年全球疾病負(fù)擔(dān)估計(jì)（殘疾所占份量） 精神和神經(jīng)疾患是世界上造成殘疾的20種疾病中最主要的原因。其中抑郁癥引起的殘疾數(shù)量最大，

4、已經(jīng)成為15-44年齡兩性全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因。抑郁癥給社會(huì)造成了巨大的負(fù)擔(dān)第8頁(yè)，共69頁(yè)。2 抑郁癥的病因 2.1 遺傳 與許多其它疾病一樣，抑郁癥往往在家族中集中出現(xiàn)。若父母中有一人患抑郁癥，則孩子患該病的機(jī)會(huì)增加10%-13%；在完全相同的孿生子中，這個(gè)數(shù)值還要大。如果孿生子中有一人患抑郁癥，那么另一個(gè)人在一生中患抑郁癥的可能性是70%。第9頁(yè)，共69頁(yè)。 2.2 社會(huì)心理因素 一些研究提示，不良生活事件，如離婚、重病或?qū)以獠恍遥蓪?dǎo)致抑郁癥。 2.3 軀體疾病 許多軀體疾病和狀況，如中風(fēng)、心臟病發(fā)作、癌癥、慢性疼痛、糖尿病、激素紊亂和晚期疾病，往往可以導(dǎo)致抑郁癥。第10頁(yè)，共69頁(yè)

5、。3 抑郁癥發(fā)病的機(jī)制3.1單胺遞質(zhì)與抑郁癥腦內(nèi)去甲腎上腺素（NE）與抑郁癥關(guān)系密切；5-羥色胺（5-TH）與抑郁癥關(guān)系密切。兩種甚或3種單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失去平衡便會(huì)導(dǎo)致抑郁癥。第11頁(yè)，共69頁(yè)。 新的發(fā)展: 1）認(rèn)為抑郁癥發(fā)病與腦內(nèi)受體功能改變有關(guān)，即長(zhǎng)期神經(jīng)遞質(zhì)的異常，引發(fā)受體功能產(chǎn)生適應(yīng)性（adaptation）改變。 2）抑郁癥發(fā)病不僅限于單一的神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)，也不僅限于受體本身的數(shù)量和密度的改變，還會(huì)累及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能甚至影響基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程。第12頁(yè)，共69頁(yè)。3.2 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸負(fù)反饋失調(diào)與抑郁癥 3.2.1促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH) 應(yīng)激刺激

6、，如低血糖、失血、劇痛以及精神緊張等，引起HPA軸興奮性提高，然后通過(guò)CRH引起垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)反應(yīng)。CRH不僅能作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)，而且參與應(yīng)激反應(yīng)。過(guò)多的應(yīng)激刺激會(huì)造成CRH的過(guò)度分泌和HPA軸亢進(jìn)，到成年后其抑郁癥發(fā)病機(jī)率會(huì)更高，從而出現(xiàn)一系列抑郁癥狀，如睡眠和飲食障礙，性欲下降和精神行為改變等。第13頁(yè)，共69頁(yè)。3.2.2促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) 在HPA軸中，ACTH的測(cè)量被證明在判定情感障礙性疾病中十分有用。因?yàn)镠PA的功能阻斷包括了腦垂體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有證據(jù)可以證明ACTH是可以影響動(dòng)物甚至人的行為的，腦垂體ACTH的釋放和腎上腺皮質(zhì)醇并不只是單獨(dú)的存在釋放與反饋的作用

7、機(jī)制。研究表明，在生理紊亂情況下，其他對(duì)腎上腺皮質(zhì)醇的刺激會(huì)同ACTH共同發(fā)揮作用。第14頁(yè)，共69頁(yè)。3.2.3腎上腺皮質(zhì)激素 抑郁癥患者的腎上腺皮質(zhì)增生約38，增生的程度與皮質(zhì)醇有關(guān)；隨著抑郁癥狀的緩解，這種增生也似乎隨著皮質(zhì)醇的正?；鸩较В@與HPA軸的慢性或持續(xù)活躍有關(guān)。許多研究者都證實(shí)，有HPA軸活動(dòng)亢進(jìn)的患者和一些抑郁患者中，這種脈沖式的皮質(zhì)醇分泌節(jié)律更頻繁也更持久，因此推測(cè)這種分泌方式可能參與了抑郁的發(fā)病。 第15頁(yè)，共69頁(yè)。3.2.4糖皮質(zhì)激素受體 抑郁病人的HPA系統(tǒng)常常可以出現(xiàn)一些明顯的改變，并且可以被抗抑郁藥所糾正。HPA軸活化的一個(gè)主要特征就是腎上腺皮質(zhì)激素受體

8、(GR)對(duì)ACTH產(chǎn)物即皮質(zhì)醇的敏感性下降，其功能也降低。皮質(zhì)激素的作用效果主要依靠細(xì)胞受體的調(diào)控，特別是GR。許多研究都表明抑郁患者的GR數(shù)量和功能下調(diào)。第16頁(yè)，共69頁(yè)。3.2.5 HPA軸與免疫機(jī)制 有研究表明，重癥抑郁是以HPA軸活動(dòng)亢進(jìn)和伴有IL-1、IL-2產(chǎn)物增加的免疫系統(tǒng)激活為特征的。已經(jīng)知道IL-1、IL-2能夠增強(qiáng)HPA軸在免疫反應(yīng)中的活性。第17頁(yè)，共69頁(yè)。3.2.6 HPA軸與5-HT在抑郁的發(fā)病機(jī)制中，已經(jīng)證實(shí)HPA軸和5-HT之間有著緊密的聯(lián)系。皮質(zhì)類(lèi)固醇是通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體來(lái)調(diào)節(jié)5-HT的功能，主要是二者的比例發(fā)生改變，同時(shí)5-HT受體mRNA

9、水平及傳導(dǎo)功能降低，支持經(jīng)典的抑郁發(fā)病過(guò)程中5-HT功能低下的學(xué)說(shuō)。5-HT受體有許多亞型，每個(gè)亞型又可以分為次亞型，相互之間功能不同。第18頁(yè)，共69頁(yè)。3.3 抑郁癥的細(xì)胞分子機(jī)制 在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)水平上，抗抑郁劑長(zhǎng)期用藥后引起G蛋白偶聯(lián)受體的腺苷酸環(huán)化酶(AC)-cAMP-PKA信號(hào)通路活性增強(qiáng)，卻降低PLC-PKC信號(hào)通路的活性，據(jù)此，有的學(xué)者提出AC-PKA與PLC-PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)平衡失調(diào)是抑郁癥發(fā)病的機(jī)制。第19頁(yè)，共69頁(yè)。 在基因轉(zhuǎn)錄水平上，cAMP作為第二信使，它激活相應(yīng)的功能蛋白CREB (cAMP反應(yīng)元件蛋白)，繼而作用在靶基因上，激活基因的表達(dá)?？挂钟魟┞杂盟幒螅ｑR中cA

10、MP和CREB的mRNA含量增加，而且，腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)及其受體trkB的mRNA也增加。腦內(nèi)注入BDNF可顯示抗抑郁作用。第20頁(yè)，共69頁(yè)。 腦細(xì)胞再生凋亡與抑郁癥。近代神經(jīng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)腦細(xì)胞同樣存在著凋亡與再生現(xiàn)象，二者的平衡是維持正常腦功能的重要因素。抑郁癥患者腦內(nèi)存在特定部位的腦萎縮現(xiàn)象，促使許多學(xué)者將研究注意力轉(zhuǎn)向應(yīng)激腦損傷和抗抑郁劑神經(jīng)保護(hù)作用的研究上來(lái).第21頁(yè)，共69頁(yè)。 二、抗抑郁劑研究進(jìn)展第22頁(yè)，共69頁(yè)。（一）國(guó)外抗抑郁藥的研究進(jìn)展 抗抑郁藥的市場(chǎng)國(guó)外對(duì)抗抑郁藥物的研究開(kāi)發(fā)很重視，正集中力量加強(qiáng)此類(lèi)藥物的研制開(kāi)發(fā)?？挂钟羲?019年全球的銷(xiāo)售額接近120億美

11、元，到2019年銷(xiāo)售額超過(guò)190億美元。第23頁(yè)，共69頁(yè)。5億-40億美元年銷(xiāo)售額的前六位化學(xué)藥品奧美拉唑，抗?jié)儯?40億美元， Astra/AMI氟西汀， 抗抑郁 ，30億美元， Lilly昔伐他汀， 降血脂， 25億美元，Merck氨氯地平， 高血壓/心絞痛 ，20億美元，Pfizer依那普利， 高血壓 ，20億美元， Merck舍曲林，抗抑郁 ，20億美元，Pfizer抗抑郁藥物被譽(yù)為“重磅炸彈”型藥物。第24頁(yè)，共69頁(yè)。據(jù)對(duì)國(guó)內(nèi)14城市樣本醫(yī)院對(duì)抗抑郁藥年度統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，2019年與2019年同比增長(zhǎng)率為101.53%。我國(guó)目前臨床使用的幾個(gè)品種中，進(jìn)口藥、合資藥為主，基本都為第二

12、代抗抑郁藥。其中進(jìn)口8種，國(guó)產(chǎn)(合資)7種。排在前5位的是氟西汀、帕羅西汀、氯米帕明、舍曲林、文拉法辛等。第25頁(yè)，共69頁(yè)。單胺假說(shuō)和抗抑郁藥物單胺氧化酶抑制劑單胺類(lèi)遞質(zhì)的再攝取抑制劑單胺類(lèi)受體激動(dòng)劑非選擇性不可逆新型可逆性抑制A型MAO非選擇性單胺再攝取抑制劑選擇性單胺再攝取抑制劑5HT1A受體激動(dòng)劑SSRIs：fluoxetineNRIs：reboxetineSNRIs：velafaxine四環(huán)類(lèi)TCAs:Imipramine第26頁(yè)，共69頁(yè)。1 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCA)機(jī)制：50年代出現(xiàn)的第一代抗抑郁藥。抑制突觸間隙中5-HT和NA的再攝取，以增加突觸間隙中單胺遞質(zhì)的濃度。種類(lèi)：目前

13、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)供應(yīng)的TCA類(lèi)有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林等。第27頁(yè)，共69頁(yè)。1 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCA)特點(diǎn)：各種抑郁癥。TCA的具有療效確切(對(duì)于抑郁癥療效為60%-80%)和價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)：臨床20%-30%無(wú)效；同時(shí)阻斷膽堿、組胺和1 -腎上腺素受體，副作用明顯，超量容易中毒；不可與MAOI合用，同時(shí)TCA可增強(qiáng)擬腎上腺素類(lèi)藥物的升壓作用，故用本類(lèi)藥物期間，禁用升壓藥。第28頁(yè)，共69頁(yè)。機(jī)制： MAOI是20世紀(jì)50年代初期發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥。作用機(jī)制是抑制降解單胺氧化酶活性，從而阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的降解。種類(lèi)：不可逆性抑制劑包括苯環(huán)丙胺、苯乙肼等.嗎氯貝胺為新一代可逆性的抑制劑。特點(diǎn)：新一

14、代可逆性MAOI的耐受性明顯高于老一代，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性遲滯的抑郁患者尤為適用，對(duì)用TCA(三環(huán)類(lèi))無(wú)效的抑郁患者、非典型性抑郁和伴焦慮的老年患者也常有效，同時(shí)能改善睡眠質(zhì)量。2 單胺氧化酶抑制劑(MAOI)第29頁(yè)，共69頁(yè)。 3 四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(HCA)機(jī)制：以三環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)而研制出。對(duì)NE的再攝取抑制強(qiáng)于5-HT，選擇性阻斷突觸前膜2腎上腺受體，使突出間隙的去甲腎上腺素濃度升高，阻斷腦內(nèi)5-HT受體。種類(lèi)：該類(lèi)藥物主要有麥普替林、米舍林、米安色林、諾米芬辛等。特點(diǎn)：該類(lèi)藥抗抑郁作用肯定，幾乎無(wú)心臟毒性，老年人和心臟病患者易于耐受。第30頁(yè)，共69頁(yè)。4 選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)機(jī)

15、制：抑制突觸前膜5-HT的再攝取，增加突觸間隙內(nèi)5-HT的濃度，提高5-HT能神經(jīng)的傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抗抑郁作用。種類(lèi)：其代表有美國(guó)禮萊公司的氟西汀、英國(guó)史克公司的帕羅西汀、輝瑞公司的舍曲林、丹麥Lund beck公司的西酞普蘭等。特點(diǎn)：治療抑郁癥的首選藥物。SSRI用于抑郁癥患者的持續(xù)治療，不良反應(yīng)少，可有效減少?gòu)?fù)發(fā)，依從性高，是理想的維持治療首選藥物。氟西汀起效慢，有食欲減退、失眠、焦慮、惡心、腹瀉、性功能減退、頭痛等不良反應(yīng)，容易出現(xiàn) 5-HT綜合癥。第31頁(yè)，共69頁(yè)。5 選擇性去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(NARI)機(jī)制：高度選擇性、強(qiáng)效的去甲腎上腺素再攝取抑制劑，能增強(qiáng)去甲腎上腺在突觸的有

16、效性。種類(lèi)：目前有法瑪西亞普強(qiáng)公司的瑞波西汀。國(guó)內(nèi)已有甲磺酸瑞波西汀及膠囊獲批準(zhǔn)。特點(diǎn)：瑞波西汀對(duì)重性抑郁、用其他抗抑郁藥治療無(wú)效的患者療效較好，為5-HT能藥物治療的輔助藥物。不良反應(yīng)：可引起震顫，激越，血壓、心率的改變，口干、便秘等。 第32頁(yè)，共69頁(yè)。6. 5-HT和NA再攝取抑制劑(SNRI )機(jī)制：通過(guò)選擇性阻滯NA和5-HT兩種遞質(zhì)的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用。 種類(lèi)：目前臨床使用的有文拉法辛、度洛西汀和米那普侖等。特點(diǎn)：與TCAs的不同在于除了對(duì)5-HT及NE的再攝取的抑制作用外，對(duì)1、膽堿及組胺受體無(wú)親和力。安全性和耐受性較佳，起效快，復(fù)發(fā)率低。不良反應(yīng)：惡心、口干、出汗、乏力、

17、焦慮、震顫、陽(yáng)痿和射精障礙。可引起高血壓，用藥期間需監(jiān)測(cè)血壓，有出現(xiàn)躁狂可能。第33頁(yè)，共69頁(yè)。7. NE和DA再攝取抑制劑(NDRI)機(jī)制：中度NE和相對(duì)弱的DA再攝取抑制劑，不作用于5-HT。種類(lèi)：代表藥物為鹽酸安非他酮。特點(diǎn)：作用與TCA及SSRIs相當(dāng)。各種類(lèi)型的抑郁障礙，同樣適用于雙相抑郁。第34頁(yè)，共69頁(yè)。8 NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA)機(jī)制：NaSSAs 抑制 2自身受體，阻斷5-HT和NE傳遞的反饋抑制。 阻斷突觸后膜 5-HT2、5-HT3，提高 5-HT1效應(yīng)。種類(lèi)：代表藥物為米氮平。特點(diǎn)：具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用，避免焦慮、惡心、性功能障礙等不良反應(yīng)。N

18、aSSA可能是一類(lèi)很有潛力的抗抑郁藥，但需進(jìn)一步積累臨床資料。第35頁(yè)，共69頁(yè)。（二）在研抗抑郁劑現(xiàn)狀1.多靶標(biāo)藥物： 研究熱點(diǎn)，以單胺假設(shè)為依據(jù)。 （1）5-HT1A受體配體藥物： buspirone（丁螺環(huán)酮 ），P-MPPOH、WAY-100635, NAD-299等。 具有抗抑郁和抗焦慮作用。第36頁(yè)，共69頁(yè)。（2） 5-HT1B/D受體配體藥物: 5-HT1B/D受體拮抗劑，GR127935、SB222553、SB224289（3） 5-HT2A受體拮抗劑： MDL100907 YM992第37頁(yè)，共69頁(yè)。（4）5-HT2C受體配體藥物： SD228357 SB243213（5

19、）其他單胺受體配體藥物： BIMT-17，皮層突觸后5-HT1A受體激動(dòng)劑，兼具5-HT2A受體拮抗作用。第38頁(yè)，共69頁(yè)。2.非單胺受體配基藥物（1）P物質(zhì)受體NK1拮抗劑： MK869 、RP67580 、CP96345 、FK888、 NKP608（2）NMDA受體拮抗劑： MK801 ACPC CGP37849 CGP39551 SL820715 第39頁(yè)，共69頁(yè)。(3)CRF受體拮抗劑： CRF（促皮質(zhì)素釋放因子）系統(tǒng)高度活躍在焦慮和抑郁癥中發(fā)揮重要作用。 R121919、 DMP696 、 NB130775、 NGP98-1第40頁(yè)，共69頁(yè)。3.受體后機(jī)制調(diào)節(jié)藥物（1）增強(qiáng)c

20、AMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物： 型磷酸二酯酶（PDE4）抑制劑。 rolipram（2）作用在BDNF的靶標(biāo)藥物： 雌激素 黃體酮 甲狀腺素 SR57746A第41頁(yè)，共69頁(yè)。三、抗抑郁藥物研究中常用的動(dòng)物模型第42頁(yè)，共69頁(yè)。抑郁癥的機(jī)制研究和抗抑郁藥的新藥開(kāi)發(fā)都離不開(kāi)有效的抑郁癥動(dòng)物模型的建立，目前常用的動(dòng)物模型都有其局限性，而轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的開(kāi)發(fā)研究則可以比較全面地表現(xiàn)出抑郁癥癥狀，具有廣闊的發(fā)展前景。第43頁(yè)，共69頁(yè)。（一）環(huán)境應(yīng)激模型行為絕望模型： 利用動(dòng)物不能逃逸出惡劣環(huán)境，以致行為絕望而設(shè)計(jì)出的一種模型。其理論依據(jù)是人類(lèi)抑郁癥中慢性、低水平的應(yīng)激源可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，并加速其發(fā)展。

21、第44頁(yè)，共69頁(yè)。（1）大小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)：此模型是最廣泛用來(lái)評(píng)估抗抑郁藥的行為學(xué)模型，強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，對(duì)抗抑郁藥敏感，能夠檢出廣譜的抗抑郁藥。缺點(diǎn)是僅對(duì)急性治療的藥物敏感，對(duì)5-羥色胺重?cái)z取抑制劑類(lèi)的藥有效性不確定，有導(dǎo)致動(dòng)物低體溫的風(fēng)險(xiǎn) ?，F(xiàn)多用于抗抑郁藥的初篩。第45頁(yè)，共69頁(yè)。（2）小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)：是與強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)相似的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，懸尾小鼠為克服不正常體位而掙扎活動(dòng)，但活動(dòng)一定時(shí)間后，出現(xiàn)間斷性不動(dòng)，顯示“絕望”狀態(tài)，此模型與強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的共同點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單，對(duì)抗抑郁藥敏感，測(cè)量其不動(dòng)狀態(tài)的適應(yīng)性行為是一致的。小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)僅適用于小鼠應(yīng)激，而不適用于大鼠，目前也多用于抗抑郁藥的初篩

22、。第46頁(yè)，共69頁(yè)。（3）獲得性無(wú)助模型： 獲得性無(wú)助是一種更接近于疾病病因?qū)W和遺傳學(xué)的動(dòng)物模型。值得注意的是，大部分小鼠獲得性無(wú)助模型只是短期的，在終止刺激后幾天內(nèi)就恢復(fù)正常，但因?yàn)槟承┪粗?，僅僅有部分小鼠仍然保持無(wú)助的癥狀 。獲得性無(wú)助模型目前不僅用于抗抑郁藥的篩選，且已日益用于此類(lèi)藥物的作用機(jī)制及抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)的研究。與強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)相似的是，獲得性無(wú)助模型不能檢測(cè)出慢性抗抑郁藥的藥效。第47頁(yè)，共69頁(yè)。 實(shí)驗(yàn)采用微機(jī)程序控制的大鼠穿梭箱反應(yīng)儀（）。穿梭箱由個(gè)體積一致的實(shí)驗(yàn)箱構(gòu)成，每個(gè)實(shí)驗(yàn)箱中間用帶門(mén)洞的隔板隔為兩個(gè)相等小室，各為2016.520 ，頂部安有一個(gè)鎢絲燈

23、。各箱均通過(guò)一主控器與微機(jī)相連，箱底部為不銹鋼網(wǎng)柵， 與電擊裝置相連。第48頁(yè)，共69頁(yè)。（4）慢性輕度應(yīng)激模型：慢性輕度應(yīng)激是使動(dòng)物長(zhǎng)時(shí)間地接受溫和應(yīng)激刺激，模擬人們?cè)谌粘Ｉ钪兴龅降摹袄щy”。本實(shí)驗(yàn)?zāi)M出了抑郁癥的癥狀表現(xiàn)，同時(shí)也模擬出人類(lèi)抑郁癥的重要特征，即快感缺乏 。常用于抗抑郁藥物的篩選、臨床作用機(jī)制及抑郁癥病理生理機(jī)制的研究 。第49頁(yè)，共69頁(yè)。（5）新奇環(huán)境誘導(dǎo)下的食欲減退實(shí)驗(yàn)：2019 年Dulawa等 提出一個(gè)新的模型，即新奇環(huán)境誘導(dǎo)下的食欲減退實(shí)驗(yàn)，根據(jù)測(cè)量在一個(gè)新環(huán)境中的動(dòng)物的抑郁潛伏期和食物消耗量的減退情況來(lái)模擬出一個(gè)長(zhǎng)期的抑郁模型，此模型對(duì)慢性治療的抗抑郁藥敏感而

24、對(duì)不針對(duì)急性治療抗抑郁藥的檢測(cè)，這對(duì)研究抑郁癥潛在的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提供了一個(gè)新的方向和思路。第50頁(yè)，共69頁(yè)。2.社會(huì)應(yīng)激模型 社會(huì)環(huán)境是決定社會(huì)行為的一個(gè)重要因素，因此在不同的社會(huì)環(huán)境中，動(dòng)物會(huì)表現(xiàn)出不同的應(yīng)激狀態(tài)。第51頁(yè)，共69頁(yè)。(1)孤養(yǎng)模型：常用的有靈長(zhǎng)目動(dòng)物母仔分離模型、孤養(yǎng)小雞模型、大鼠的孤養(yǎng)模型等。靈這類(lèi)動(dòng)物模型可以作為抗抑郁藥的初篩，現(xiàn)在造模應(yīng)用較多的是孤養(yǎng)模型與慢性輕度應(yīng)激聯(lián)合。第52頁(yè)，共69頁(yè)。(2)早期的應(yīng)激模型：臨床研究發(fā)現(xiàn)，兒童時(shí)期的創(chuàng)傷性事件（如喪親、父母離異、受虐等）會(huì)導(dǎo)致后來(lái)生活中對(duì)壓力的易感性，容易導(dǎo)致抑郁。此類(lèi)模型的基本思路是在動(dòng)物出生后的早期階段給

25、予應(yīng)激刺激，到動(dòng)物成年以后測(cè)量動(dòng)物與抑郁相關(guān)的行為和生理反應(yīng)的改變，在如今社會(huì)日益高發(fā)的青少年抑郁癥中，對(duì)于此類(lèi)模型的研究更應(yīng)該引起重視。第53頁(yè)，共69頁(yè)。 3.神經(jīng)生化模型（1）電誘導(dǎo)的抑郁模型：電刺激小鼠角膜引起的不動(dòng)狀態(tài)。用特定參數(shù)刺激小鼠角膜可誘發(fā)不動(dòng)狀態(tài)，急性處理對(duì)之無(wú)效，而慢性（12 周）處理后卻顯著呈效，這種不動(dòng)狀態(tài)與腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)（特別是5-羥色胺和多巴胺、去甲腎上腺素）的減少有關(guān)，這與抑郁癥的單胺學(xué)說(shuō)是一致的，此方法穩(wěn)定、可靠，可用于多數(shù)抗抑郁藥物的篩選。第54頁(yè)，共69頁(yè)。（2）藥物誘導(dǎo)的抑郁模型利血平拮抗模型： 利血平是一種囊泡再攝取抑制劑，經(jīng)過(guò)利血平處理的動(dòng)物會(huì)出

26、現(xiàn)上眼瞼下垂、腹瀉、心動(dòng)過(guò)緩、體溫下降等，該模型常用于具有一定藥理作用的抗抑郁藥的篩選。第55頁(yè)，共69頁(yè)。5-羥色氨酸誘導(dǎo)的甩頭行為模型： 該模型最早在1963 年提出，5-羥色氨酸是5-羥色胺的前體物，給予單胺氧化酶抑制劑可抑制代謝，再給予抗抑郁藥就可增強(qiáng)其典型的癥狀即甩頭行為。 常用于研究篩選作用于中樞5-羥色胺或去甲腎上腺素系統(tǒng)的抗抑郁藥。第56頁(yè)，共69頁(yè)。小鼠育亨賓增強(qiáng)模型：育亨賓可選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)突觸前膜上的腎上腺素能受體，阻止去甲腎上腺素與受體結(jié)合。抑制去甲腎上腺素失活或抑制去甲腎上腺素重?cái)z取的抗抑郁藥與育亨賓同時(shí)應(yīng)用，可增強(qiáng)育亨賓對(duì)小鼠的致死作用。該模型主要用于觀(guān)察抑

27、制去甲腎上腺素重?cái)z取的抗抑郁藥。第57頁(yè)，共69頁(yè)。高劑量阿撲嗎啡的拮抗模型：1968年由Schelkunov首先提出，皮下注射高劑量阿撲嗎啡，通過(guò)中樞去甲腎上腺素能機(jī)制引起動(dòng)物的體溫下降。該模型反映了藥物對(duì)去甲腎上腺素重?cái)z取或去甲腎上腺素傳遞的作用。用于篩選抑制去甲腎上腺素重?cái)z取或能激活腎上腺能受體的抗抑郁藥。第58頁(yè)，共69頁(yè)。苯丙胺戒斷模型：給大鼠或小鼠長(zhǎng)時(shí)間喂一定劑量的中樞興奮劑苯丙胺，使其對(duì)苯丙胺產(chǎn)生一定的依賴(lài)性，當(dāng)停止給予苯丙胺后，動(dòng)物就可以產(chǎn)生類(lèi)似抑郁癥的一些癥狀。該模型可以作為研究躁郁癥動(dòng)物模型的基礎(chǔ)。第59頁(yè)，共69頁(yè)。（3）嗅球切除模型：嗅球切除模型：嗅球與邊緣系統(tǒng)功能有關(guān)

28、，影響行為、情緒和內(nèi)分泌。而嗅球切除是惟一的1個(gè)用神經(jīng)變性的方法模擬出的抑郁模型，雙側(cè)嗅球切除會(huì)導(dǎo)致大鼠的一系列行為改變，可被抗抑郁藥長(zhǎng)期應(yīng)用所糾正。該模型抑郁效果明顯，且抑郁動(dòng)物的病理生理學(xué)改變與人類(lèi)抑郁相似度高，對(duì)檢測(cè)抗抑郁劑有較高的選擇價(jià)值，然而此模型較耗時(shí)，對(duì)實(shí)驗(yàn)中手術(shù)技術(shù)的要求高，造模過(guò)程中動(dòng)物死亡率較高，且在動(dòng)物模型與臨床之間仍然有潛在的差異性，因此常用于抗抑郁藥的次篩以及作用機(jī)制的研究。第60頁(yè)，共69頁(yè)。4.轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型（1）Fawn-Hooded（FH）大鼠模型Fawn-Hooded大鼠是天生的嗜酒嚙齒動(dòng)物，生長(zhǎng)緩慢，其乙醇攝入量可作為抗抑郁實(shí)驗(yàn)的1項(xiàng)指標(biāo)。該模型可以作為抗抑郁藥研究和篩選。第61頁(yè)，共69頁(yè)。（2）Wistar Kyoto（WKY）大鼠模型：Wistar Kyoto大鼠天生對(duì)刺激敏感，且行為表現(xiàn)出內(nèi)源性的抑郁癥狀，包括精神活動(dòng)的延遲，反應(yīng)遲鈍、快感缺乏等。該模