【學(xué)習(xí)課件】第十八章-腫瘤免疫

1、腫瘤免疫Tumor Immunology周 潔 中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院精選課件ProliferationDifferentiationDeathTransitProliferatingExitingRenewingCellular equilibrium精選課件ProliferationDifferentiationDeathCancer: disruption of cellular equilibrium精選課件Cellular Basis of CancerCancer is a collection of diseases characterized by abnormal and unc

2、ontrolled growthIn normal tissues, the rates of new cell growth and old cell death are kept in balanceIn cancer, this balance is disruptedThis disruption can result from1) uncontrolled cell growth or2) loss of a cells ability to undergo apoptosis精選課件Causative agentsTumour inductionChemical carcinoge

3、nsVirus-induced (HepC, EBV, HPV)SpontaneousImmunosuppressionUV and ionizing radiationGenetic abnormalities (XP)精選課件How do cancer cells differ from normal? Clonal in origin Deregulated growth and lifespan Altered tissue affinity Resistance to control via apoptotic signals Change in surface phenotype

4、and markers Structural and biochemical changes Presence of tumour-specific antigens精選課件 Evidence for IR to tumoursAnimal models showed that pre-treatment of mice with killed tumour material could protect against a subsequent challenge.T cell ablation or T-cell deficient mice removed this protection.

5、Transfer of T cells from an immunized mouse could protect a nave mouse from tumour challenge.精選課件主要內(nèi)容第一節(jié) 腫瘤抗原第二節(jié) 抗腫瘤免疫的機(jī)制第三節(jié) 腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的機(jī)制第四節(jié) 腫瘤的免疫治療精選課件第一節(jié) 腫瘤抗原精選課件 腫瘤抗原（tumor antigens）:細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原、腫瘤細(xì)胞異?；蜻^(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱(chēng)。意義： （1）能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。 （2）可作為腫瘤免疫診斷和治療的靶分子。精選課件 腫瘤抗原的分類(lèi)腫瘤特異性抗原（TSA)腫瘤相關(guān)抗原(TAA)精

6、選課件腫瘤特異性抗原腫瘤相關(guān)抗原精選課件腫瘤特異性抗原 腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigens, TSA）：腫瘤細(xì)胞所特有的，不存在于正常組織細(xì)胞上的抗原。 又稱(chēng)： 腫瘤特異移植抗原 （tumor-specific transplantation antigens, TSTA） 腫瘤排斥抗原 （tumor rejection antigens, TRA）精選課件精選課件腫瘤特異性抗原精選課件腫瘤特異抗原產(chǎn)生的原因1、化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原2、病毒誘發(fā)的腫瘤抗原3、癌基因或抑癌基因突變，染色體易位4、正常靜止基因的表達(dá)精選課件1 化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原方式：基

7、因突變或激活潛伏的致癌病毒特點(diǎn)：特異性強(qiáng)，免疫原性弱，明顯個(gè)體特異性精選課件2 病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因方式：病毒攜帶的致癌基因整合于宿主基因組，誘發(fā)細(xì)胞癌變某些病毒（如HBV)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá)特點(diǎn)：免疫原性強(qiáng)，無(wú)個(gè)體特異性精選課件多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)精選課件 調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄 LTR gag pol env src LTR 長(zhǎng)末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶 產(chǎn)生病毒 外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸 激酶病毒癌基因存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒(méi)有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。精選課件精選課件癌基因活化精選課件染色體易位精

8、選課件 腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigens, TAA）, 可存在于正常組織細(xì)胞中，但在腫瘤發(fā)生過(guò)程中高表達(dá)的抗原。腫瘤相關(guān)抗原精選課件腫瘤相關(guān)抗原產(chǎn)生的原因1、胚胎抗原 2、分化抗原3、腫瘤-睪丸抗原4、過(guò)度表達(dá)的正?？乖x課件胚胎組織產(chǎn)生的正常組份，出生后因受阻遏而表達(dá)逐漸消失；細(xì)胞癌變時(shí)，發(fā)生去阻遏而重新表達(dá)。臨床常用： 甲胎蛋白(AFP)， 癌胚抗原 （CEA) 1、胚胎抗原精選課件機(jī)體組織細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中表達(dá)的分子，腫瘤細(xì)胞因發(fā)生去分化而重新表達(dá)。酪氨酸酶 2、分化抗原精選課件表達(dá)于睪丸及多種惡性腫瘤細(xì)胞而不表達(dá)于其它正常組織的抗原?？杀蛔陨鞢TL識(shí)別，引

9、發(fā)特異性免疫應(yīng)答黑色素瘤及其它腫瘤 3、腫瘤-睪丸抗原 （CTA)精選課件細(xì)胞癌變后，可高表達(dá)多種正常蛋白或突變蛋白。PSA, PSMA, Her-2/neu4、過(guò)度表達(dá)的抗原精選課件腫瘤抗原的生物學(xué)意義腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應(yīng)答的重要靶抗原。腫瘤抗原可以作為腫瘤診斷和治療的重要手段，如CEA、AFP和MAGE-1等。精選課件第二節(jié) 抗腫瘤免疫的效應(yīng)機(jī)制精選課件抗腫瘤免疫適應(yīng)性免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答: +T, M, NK等細(xì)胞免疫應(yīng)答: CD4,CD8 T 淋巴細(xì)胞體液免疫應(yīng)答：CDC, ADCC精選課件適應(yīng)性細(xì)胞免疫應(yīng)答1. CD4T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)2. CD8T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)精選

10、課件CD4T細(xì)胞 MHCII 類(lèi)分子提呈的抗原，參與其它免疫細(xì)胞的活化1) 釋放多種細(xì)胞因子，激活CD8T, NK,M,增強(qiáng)后者抗瘤作用2）釋放IFN,TNF等作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)MHC-I類(lèi)分子表達(dá),提高對(duì)CTL的反應(yīng)；或直接破環(huán)腫瘤細(xì)胞； 3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)體液免疫效能 精選課件Th mediated anti-tumor responses精選課件CD8+T細(xì)胞 MHCI類(lèi)分子提呈的抗原CD8+T細(xì)胞通過(guò)CTL而發(fā)揮抗腫瘤作用。1）直接殺傷腫瘤細(xì)胞：通過(guò)分泌效應(yīng)分子，導(dǎo) 致腫瘤細(xì)胞裂解和死亡2）通過(guò)Fas分子介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡精選課件37Direct CTL attackC

11、TLTUMOR CELLFas (CD95)FasLTCRMHC Class I + tumor specific AgPerforin Granzyme B精選課件特異性體液免疫應(yīng)答1. 激活補(bǔ)體 (CDC)2. 特異性抗體1）ADCC2) 免疫調(diào)理作用3）抗體的封閉作用4）抗體干擾腫瘤細(xì)胞的粘附特性精選課件Figure 9-34 Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)精選課件抗體的其它抗腫瘤作用：2) 免疫調(diào)理作用 3）抗體的封閉作用4）抗體干擾腫瘤細(xì)胞的粘附特性精選課件How does the adaptive IR ta

12、rget tumors?Tumour cell presentBroken up to release antigensAPCAPC recruits T cells able to recognise tumour antigensTTThCTLCTL recognise and destroy other tumour cellsCTLTh cells educate other T/B cellsBAb / ADCC / cytokine attack精選課件非特異性免疫應(yīng)答1 NK細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)2 M的殺瘤效應(yīng)3 +T細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)精選課件NK細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)精選課件巨噬細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)1

13、 ADCC作用2 分泌TNF 等細(xì)胞因子直接殺傷腫瘤細(xì)胞3 吞噬腫瘤細(xì)胞，加工并提呈抗原，啟動(dòng)特異性免疫精選課件IR-Mediated Tumour Elimination TNKTNKIFNNKNKDCLNCXC10-12NK cells and other effectors recruited to site by chemokines, which also target tumour growth directly. TNKTNKDCIFNInnate IR recognises tumour cell establishmentCTLNKTNKMIFNCTLCD4CXC10-12C

14、TLCTLCD4MMTumour-specific T cells home to tumour site, along with macrophages and other effectors to eliminate tumour cells.精選課件第三節(jié) 腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的機(jī)制精選課件Immune Surveillance of CancerProposed originally in 1909 by Paul Ehrlich Refined in late 1950s by Burnet and Thomas“In animalsgenetic changes must be com

15、mon and a proportionwill represent a step towards malignancy.there should be some mechanism for eliminating such potentially dangerous mutant cells and it is postulated that this mechanism is of immunological character.”FM Burnet “The concept of immunological surveillance” (1970)精選課件“免疫監(jiān)視”理論：機(jī)體免疫系統(tǒng)可

16、以發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，識(shí)別并清除任何表達(dá)新抗原的異己成分或突變細(xì)胞，以保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；當(dāng)此功能下降時(shí)，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸及腫瘤的發(fā)生。 舉例： 1 器官移植后的患者 2 免疫缺陷病 3 腫瘤的自行消退 4 腫瘤組織中TIL的比例與預(yù)后相關(guān)精選課件Strong evidence that IR controls and eradicates nascent cancer cells“Immunoediting” eventually produces low antigenicity tumour cellsPressure from immune system coupled with g

17、enomic instability selects for escape 精選課件How tumor escape from Immune SurveillanceCTLCTLNKTNKCD4NKCTLCD4NKCTLEliminationEquilibriumEscapeGenetic instability / tumour heterogeneity精選課件腫瘤免疫逃逸的機(jī)制1 與腫瘤相關(guān)的機(jī)制2 與免疫系統(tǒng)相關(guān)的機(jī)制精選課件一 與腫瘤相關(guān)的機(jī)制1 缺乏激活機(jī)體免疫應(yīng)答所必須的成分2 腫瘤細(xì)胞的漏逸現(xiàn)象3 腫瘤細(xì)胞低表達(dá)Fas或高表達(dá)FasL4 腫瘤細(xì)胞分泌的抑制性細(xì)胞因子精選課件一

18、與腫瘤相關(guān)的機(jī)制1 缺乏激活機(jī)體免疫應(yīng)答所必須的成分1）腫瘤細(xì)胞的免疫原性弱及抗原調(diào)變2）腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉3）腫瘤細(xì)胞MHC類(lèi)分子表達(dá)低下或缺失4）腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激分子精選課件1 腫瘤細(xì)胞的免疫原性弱及抗原調(diào)變多數(shù)腫瘤細(xì)胞僅表達(dá)低水平的TSA或TAA，且免疫原性弱，故不足以刺激機(jī)體產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的免疫應(yīng)答。（遺傳不穩(wěn)定）抗原調(diào)變(antigen modulation)：宿主對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原的減少或丟失，使腫瘤細(xì)胞不易被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而避免免疫攻擊，這種現(xiàn)象成為“抗原調(diào)變”。腫瘤細(xì)胞抗原加工處理缺陷精選課件（1）腫瘤細(xì)胞可表達(dá)高水平的唾液多糖，覆

19、蓋腫瘤抗原（2）血清中存在的封閉因子，如封閉抗體和可溶性抗原，可封閉腫瘤細(xì)胞表面的抗原決定簇或效應(yīng)細(xì)胞的抗原識(shí)別受體2 腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉精選課件某些腫瘤細(xì)胞內(nèi)MHC類(lèi)分子表達(dá)低下或缺失，使CTL不能識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，以致腫瘤細(xì)胞逃逸宿主的免疫攻擊。3 腫瘤細(xì)胞MHC類(lèi)分子表達(dá)低下或缺失精選課件 在T細(xì)胞特異性識(shí)別和激活過(guò)程中需要CD28/B7等提供的協(xié)同刺激信號(hào)。某些腫瘤可表達(dá)MHC類(lèi)分子，但由于缺乏協(xié)同刺激分子B7，故不能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答。4 腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激分子精選課件一 與腫瘤相關(guān)的機(jī)制2 腫瘤細(xì)胞的漏逸現(xiàn)象 腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)早期，因細(xì)胞量過(guò)少，不足以激發(fā)

20、機(jī)體免疫應(yīng)答；一旦腫瘤生長(zhǎng)迅速，超過(guò)機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)，致使宿主無(wú)足夠能力清除大量腫瘤細(xì)胞。 精選課件一 與腫瘤相關(guān)的機(jī)制3 腫瘤細(xì)胞低表達(dá)Fas或高表達(dá)FasL低表達(dá)Fas，逃避CTL/NK誘導(dǎo)的凋亡；高表達(dá)FasL誘導(dǎo)CTL/NK的凋亡。 精選課件Fas-FasL精選課件一 與腫瘤相關(guān)的機(jī)制4 腫瘤細(xì)胞分泌的抑制性細(xì)胞因子某些腫瘤細(xì)胞可分泌TGF、IL10等免疫抑制因子，從而抑制機(jī)體抗腫瘤免疫的產(chǎn)生。精選課件1、機(jī)體免疫功能低下（T細(xì)胞抑制、APC功能缺陷等）2、腫瘤微環(huán)境中的抑制性因素（免疫抑制性細(xì)胞或因子）二、與免疫系統(tǒng)相關(guān)的機(jī)制精選課件器官移植后服用免疫抑制劑的個(gè)體，或自身免疫系統(tǒng)

21、功能低下（如艾滋病患者等） 機(jī)體免疫功能低下精選課件 腫瘤微環(huán)境中的抑制性因素DC功能缺陷效應(yīng)性T細(xì)胞活化受阻或功能降低Treg/MDSC抑制性細(xì)胞因子如IL10等精選課件Many types of cancer cells are studded with antigens that distinguish them from normal cells, and activated immune cells can seek out these targets and kill the cells that carry them. (AFP and liver cancer)Yet atte

22、mpts to destroy tumors by sparking similar responses in human patients, using so-called cancer vaccines and other immunotherapies, have largely ended in failure.(cancer immunotherapy)MDSC has been shown to crucial in the immune-suppression of cancer hosts.Science 2008 Vol. 319 (5860) :154-156 精選課件HP

23、CCMPIMCMacrophagesDendritic cellsGranulocytesMDSC腫瘤感染外傷自身免疫疾病器官移植。MDSC: Myeloid-derived suppressor cell 強(qiáng)大而廣譜的免疫抑制功能精選課件Gabrilovich Nature Reviews Immunology , 2004精選課件Science 2008 (Modified )Treg強(qiáng)大而廣譜的免疫抑制功能精選課件Nave miceB16-F10 Tumor-bearing miceGr1CD11bMDSC accumulation in tumor-bearing mice精選課件Nagaraj et al Cancer Research 2008ROS and MDSC function精選課件CD4+CD25+, Foxp3+Secreting IL-10, TGF-Contact inhibition CD25CTLA-4GITRCD4+CD25+RegulatoryT cellRegulatory T cells精選課件精選課件Huang et al Cancer Research 2006MDSC