山大藥劑學第二章

1、液體(yt)制劑 本章學習要求(yoqi)：掌握液體制劑的定義、分類及特點掌握增加難溶性藥物溶解度的方法掌握常用的防腐劑掌握溶液劑、糖漿劑的定義及制備方法熟悉常用溶劑、矯味劑和著色劑了解芳香水劑、醑劑共七十二頁第一節(jié) 概述(i sh) 液體制劑系指藥物分散在適宜(shy)的分散介質中制成的可供內服或外用的液體形態(tài)的制劑。共七十二頁液體制劑(zhj)的分類按分散情況分類均相分散體系藥物以分子、離子狀態(tài)分散在介質中(澄明(chn mn)溶液，熱力學穩(wěn)定體系)低分子溶液劑，高分子溶液劑非均相分散體系藥物以微粒狀態(tài)分散在介質中(不穩(wěn)定體系)溶膠劑、混懸劑、乳劑共七十二頁按分散相大小(dxio)分類分子

2、分散系(低分子溶液劑) 1nm膠體分散系(高分子溶液(rngy)和溶膠) 1-100 nm粗分散系(混懸劑和乳劑) 100 nm 共七十二頁 按給藥途徑(tjng)分類內服液體制劑如 糖漿劑、乳劑、混懸劑外用液體制劑(1)皮膚用液體制劑如：洗劑、搽劑(2)五官科用液體制劑如：滴耳劑、含漱劑(3)直腸、陰道、尿道(niodo)用液體制劑如：灌腸劑共七十二頁液體(yt)制劑的特點 優(yōu)點吸收快，作用迅速給藥途徑多，既可內服也可外用(wi yn)便于分劑量，易于服用，尤適于小兒與老 年患者易調整濃度而減少某些藥物的刺激性某些藥物制成液體制劑，可提高生物利用 度共七十二頁共七十二頁缺點:化學性質不穩(wěn)定(

3、wndng)；貯存、攜帶不方便；非均相液體制劑存在熱力學和動力學的不 穩(wěn)定性；水性制劑易霉敗共七十二頁質量(zhling)要求 劑量準確、穩(wěn)定、無刺激性，具一定防腐能力均相制劑外觀(wigun)澄明、均勻非均相制劑分散相粒子小而均勻口服應可口，分散介質以水為最佳包裝容器應適宜共七十二頁第二節(jié) 液體制劑(zhj)的溶劑和附加劑 “相似(xin s)者相溶”共七十二頁極性溶劑 水(water)最常用，易產(chǎn)生霉變甘油(glycerin) 粘度較大(jio d)，具防腐性，外用制劑應用多二甲基亞砜(DMSO) 萬能溶劑，有吸收促進作用，但毒性、刺激性較大共七十二頁半極性溶劑乙醇(alcohol) 能溶

4、解大部分有機藥物，但有一定(ydng)生理活性丙二醇(propylene glycol) 可內服及肌內注射，能溶解許多藥物聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)如PEG400，與水配合是良好溶劑共七十二頁非極性溶劑脂肪油能溶解油溶性藥物，易酸敗。多用于外用(wi yn)制劑(洗劑、搽劑、滴耳劑)液體石蠟可作口服制劑和搽劑的溶劑油酸乙酯常作搽劑的溶劑共七十二頁典型(dinxng)的藥害事件及警示1.二甘醇事件(shjin) 齊二藥事件(shjin)國家食品藥品監(jiān)督管理局15日通報查處齊齊哈爾第二制藥有限公司假藥案的最新進展。現(xiàn)已初步查明，該公司購入的藥用輔料丙二醇經(jīng)檢驗為二甘

5、醇，含有“二甘醇”的亮菌甲素注射液是導致病人腎功能急性衰竭的直接原因。注射這種假藥的患者已有4人死亡，另有6人在治療搶救中 共七十二頁典型(dinxng)的藥害事件及警示苯甲醇(ji chn)事件據(jù)媒體公開報道，重慶醫(yī)科大學兒童醫(yī)院一項新近的研究成果表明，注射苯甲醇是致兒童雙腿“外八字”的一個重要因素。 苯甲醇是一種抗生素稀釋液，在肌肉注射青霉素等抗生素藥物時，添加苯甲醇可減輕小孩的局部疼痛感，因此在兒童身上使用較多。但是這項研究發(fā)現(xiàn)，長期注射苯甲醇可出現(xiàn)局部藥物吸收不良，造成肌肉小范圍變性、形成纖維疤痕甚至壞死，從而引起臀肌攣縮。 共七十二頁 液體(yt)制劑常用附加劑共七十二頁（一）增溶劑

6、(rngj)(solubilizer) 增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物 在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶 解度并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑 (solubilizer)，被增溶的物質稱為增溶 質(solubilizates)。對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB 值為1518。常用的增溶劑多為非離子型 表面活性劑如聚山梨酯類和聚氧乙烯(y x)脂肪 酸酯類等。每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱為增溶量。共七十二頁（一）增溶劑(rngj)在液體制劑制備過程中，有些藥物在溶劑中即使達到飽和濃度，也滿足(mnz)不了臨床治療所需的藥物濃度，這時可加

7、入增溶劑增加藥物的溶解度。 例如煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知的“煤酚皂”溶液。許多藥物如油溶性維生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等可經(jīng)增溶而制得適合治療需要的較高濃度的澄明溶液。共七十二頁（二）助溶劑(rngj)(hydrotropy agent)助溶系指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性分子絡合物、復鹽(f yn)或分子締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中溶解度的過程。當加入的第三種物質為低分子化合物（而不是膠體物質或非離子表面活性劑）時，稱為助溶劑。共七十二頁1. 助溶機理(j l)（1） 形成可溶性分子絡合物（2）

8、形成復鹽(f yn)（3） 形成分子締合物共七十二頁（1） 形成(xngchng)可溶性分子絡合物例如，碘在水中的溶解度為12950，而在10%碘化鉀溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化鉀為助溶劑。藥典上收載的復方碘溶液就是利用碘化鉀與碘形成(xngchng)分子絡合物而增加碘在水中的溶解度。I2 + KI KI3 = K+ + I3-共七十二頁（2） 形成(xngchng)復鹽例如茶堿在水中溶解度為1120，用乙二胺為助溶劑(rngj)形成氨茶堿，其溶解度為15。共七十二頁（3） 形成(xngchng)分子締合物例如(lr)咖啡因的溶解度為150，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度

9、為11.2。共七十二頁2. 常用(chn yn)助溶劑一類(y li)是一些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。常用的助溶劑可分為兩大類：共七十二頁（三）潛溶劑(rngj)(cosolvent)為了增加難溶性藥物的溶解度，常常應用(yngyng)混合溶劑。當混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度與在各單純溶劑中的溶解度相比，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑，與水形成潛溶劑的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等與水組成的混合溶劑。如甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，如果采用水-

10、乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。共七十二頁圖 ：苯巴比妥在不同(b tn)濃度乙醇中的溶解度共七十二頁機 理關于潛溶劑增加難溶性藥物溶解度的機理(j l)，一般認為是兩種或兩種以上的溶劑間發(fā)生氫鍵締合，改變了原溶劑的介電常數(shù)，如乙醇和水或丙二醇和水組成的潛溶劑均降低了水的介電常數(shù)，增加了對非解離藥物的溶解度。共七十二頁（四）防腐劑（preservative）防腐的意義以水為介質的液體制劑，易被微生物污染發(fā)生霉變，尤其含糖類、蛋白質等營養(yǎng)物質的液體制劑。 防腐 預防危害人體健康和避免不應有的經(jīng)濟損失。 中國藥典藥品微生物限度標準1、致病菌：口服藥品不得檢出大腸

11、桿菌；外用藥品不得檢出綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌(p to qi jn)。 2、活螨：口服藥品不得檢出活螨和螨卵。 3、雜菌總數(shù)及霉菌總數(shù)：口服給藥制劑1g細菌數(shù)1000個或1ml 100個，霉菌和酵母菌數(shù)1g或1ml100個，不得檢出大腸埃希菌。 共七十二頁 防腐措施 1、防止環(huán)境、輔料污染： 加強制劑車間的環(huán)境衛(wèi)生管理； 加強操作人員個人衛(wèi)生管理； 加強操作過程的衛(wèi)生(wishng)管理。 嚴格控 制輔料的質量 2、添加防腐劑： 共七十二頁（四）防腐劑（preservation) 對羥基苯甲酸酯類 苯甲酸及其鹽 山梨酸及其鹽 苯扎溴胺 醋酸(c sun)氯己定 其它 常用(chn yn)防腐

12、劑如下：共七十二頁 對羥基(qingj)苯甲酸酯類對羥基苯甲酸酯類(parabens) 又稱尼泊金類。對羥基苯甲酸酯類有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一類優(yōu)良的防腐劑，無毒、無味、無嗅、不揮發(fā)、化學性質穩(wěn)定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最強，而在弱堿性溶液中作用減弱(jinru)，這是因為酚羥基解離所致。本品對霉菌和酵母菌作用強，而對細菌作用較弱，廣泛用于內服液體制劑中。共七十二頁本品的抑菌作用隨著甲、乙、丙、丁酯的碳原子數(shù)增加(zngji)而增強，但在水中的溶解度卻依次減小。幾種酯聯(lián)合應用可產(chǎn)生協(xié)同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（11）或乙、丁酯（41）合用時最多，其濃度均為0.

13、01%0.25%。另外，本類防腐劑遇鐵變色，在弱堿、強酸溶液中易水解。丁酯較甲酯易被塑料吸附。對羥基(qingj)苯甲酸酯類共七十二頁 苯甲酸及其鹽類本品對霉菌和細菌均有抑制作用，可內服也可外用，是一種有效的防腐劑。 苯甲酸的溶解度，水中為0.29%(20)，乙醇中為43%(20)。通常配成20%醇溶液備用。常用濃度(nngd)為0.03%0.1%。其防腐作用是靠未解離的分子，而其離子無作用。因此，溶液的pH值影響苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超過5時解離度增大，防腐能力降低，用量應增加至不少于0.5%。共七十二頁苯甲酸及其鹽類苯甲酸鈉在水中

14、溶解度為55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量為0.1%0.25%。其抑菌機理(j l)及pH值對抑菌作用的影響同苯甲酸。苯甲酸防霉作用較尼泊金為弱，而抗發(fā)酵能力則較尼泊金強。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%聯(lián)合應用對防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。共七十二頁 山梨酸及其鹽類本品為白色或乳白色針晶或結晶性粉末，有微弱特異臭。熔點134.5，對光熱穩(wěn)定，但長期露置空氣中，易被氧化變色。微溶于水（約0.125%，30），溶于乙醇（12.9%，20），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。本品對霉菌(mjn)和酵母菌作用強，毒性較苯甲酸為低，常用濃度為0.05%0.3%

15、，最低抑菌濃度為8001200g/ml。共七十二頁山梨酸及其鹽類山梨酸的防腐作用基于其未解離的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。聚山梨酯類與本品也能發(fā)生絡合作用，降低溶液中游離山梨酸濃度，但在常用濃度0.2%的情況下，溶液中游離山梨酸濃度仍超過其在水中的最低抑菌濃度(0.07%0.08%)。本品在水溶液中易氧化，可加苯酚(bn fn)保護，在塑料容器內活性也會降低。山梨酸與其它抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。共七十二頁 苯扎溴胺又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。 本品為淡黃色液體，低溫時形成蠟狀固體，極易 潮

16、解，有特嗅，味極苦。極易溶于水，溶于乙醇。 水溶液呈微堿性，強力(qin l)振搖時，能產(chǎn)生大量泡沫。 性質穩(wěn)定，加熱不易分解，對金屬、橡膠、塑料 制品無腐蝕作用，不污染衣服。本品毒性低，作用快，刺激性甚微，常用濃度為0.02%0.2%。多外用共七十二頁 醋酸(c sun)氯己定醋酸(c sun)氯己定（chlorhexide acetate）又稱醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，用量為0.02%0.05%。多外用共七十二頁 其他(qt)防腐劑20%的乙醇或30%以上甘油(n yu)的均有防腐 作用。0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，

17、0.01%0.05%的桉葉油（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用。 共七十二頁（五）矯味劑內服液體制劑(zhj)應味道可口，外觀良好，使患者尤其是兒童樂于服用。 1. 甜味劑 2.芳香劑 3. 膠漿劑 4. 泡騰劑共七十二頁1. 甜味劑（sweeting agents） （1） 天然(tinrn)甜味劑 蔗糖 甜菊甙 （2） 合成甜味劑 糖精鈉 阿司帕坦共七十二頁蔗 糖是矯味的主要用品，常以單糖漿或果汁糖漿如橙皮糖漿、櫻桃糖漿、桂皮糖漿等形式(xngsh)應用，兼矯臭。應用糖漿時常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖結晶析出。共七十二頁 甜菊甙（stevioside）是從多年生菊科

18、草本植物甜葉菊的葉和莖中提取 得到的一個雙萜配糖體。為微黃色或白色結晶性 粉末，易潮解，無臭，有清涼甜味(tin wi)，甜度比蔗糖 大約300倍。難溶于水（約1：1000），微溶于乙 醇，加熱與遇酸不變化。常用量為0.025%0.05%（相當于蔗糖濃度510%）。本品甜味持久且不被人體吸收，不產(chǎn)生熱能，所 以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味 劑，但甜中帶苦，故常與蔗糖或糖精鈉合用。共七十二頁 糖精鈉（saccharin sodium）由糖精（鄰磺酰苯甲酰亞胺）加碳酸氫鈉制得，為無色或白色結晶性粉末(fnm)，無臭，易溶于水（1：1.5），但水溶液不穩(wěn)定，長時間放置后甜味降低，在pH值

19、為8時較穩(wěn)定。其甜度為蔗糖的200700倍，常用量為0.03%（相當于蔗糖濃度10%），常與單糖漿或甜菊甙合用，作咸味藥物的矯味劑。共七十二頁阿司帕坦（aspartame）也稱蛋白糖，又稱天冬甜精，化學名 為天門冬酰苯丙氨酸甲酯，為二肽類 甜味劑，已收載于USPXXIII版及中國 藥典2000年版，其甜度為蔗糖的150200倍，而無后 苦味，不致齲齒，可以有效地降低熱 量，適用于糖尿病、肥胖癥患者(hunzh)，國內已生產(chǎn)有藥用規(guī)格產(chǎn)品，也有進 口產(chǎn)品。共七十二頁2. 芳香劑在制劑中有時需要添加少量香料和香精以 改善制劑的氣味，這些香料與香精稱為芳 香劑，分天然香料和人工香料兩大類。天然香料包

20、括植物(zhw)中提取的芳香性揮發(fā)油 如檸檬、櫻桃、茴香、薄荷揮發(fā)油等以及 它們的制劑如薄荷水、桂皮水、枸櫞酊、 復方橙皮醑等，動物性香料如麝香、靈貓 香、海貍香、龍涎香等。共七十二頁人工合成(rn n h chn)香料按化合物分類有醇、醛、 酮、酸、酯、胺、醚、酚、內酯、萜、 縮醛等香料，使用最多的是酯類。香精又稱調合香料，其組成包括天然香 料、人工合成香料及一定量的溶劑，如 蘋果香精、桔子香精、香蕉香精等。共七十二頁3. 膠漿劑膠漿劑由于粘稠，能干擾味蕾的味覺因而 可矯味，多用于矯正澀酸味。對刺激性藥物可降低刺激性。在膠漿劑中 加入甜味劑如0.02%糖精鈉或0.025%甜菊 甙可增加(zn

21、gji)矯味作用。常用的有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、 瓊脂、明膠等。共七十二頁4. 泡騰劑制劑中常(zhngchng)應用碳酸氫鹽與有機酸（枸櫞酸、酒石酸）作為泡騰劑，遇水后產(chǎn)生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味，常用于苦味、澀味、咸味制劑，與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。共七十二頁（六）著色劑著色劑亦稱色素(s s)，分天然的和人工合成的兩類，后者又分為食用色素和外用色素。只有食用色素才可作為內服液體制劑的著色劑。 1. 天然色素 2. 人工合成色素 （1） 食用色素 （2） 外用色素 共七十二頁1.天然(tinrn)色素 我國傳統(tǒng)上

22、采用無毒植物性和礦物性 色素作內服液體制劑的著色劑。植物性色素包括：紅色的有蘇木(s m)、紫 草根、茜草根、甜菜紅、胭脂紅等； 黃色的有姜黃、葫蘿卜素等；藍色的 有松葉蘭、烏飯樹葉；綠色的有葉綠 酸銅鈉鹽；棕色的有焦糖等。礦物性 的如氧化鐵（棕紅色）。共七十二頁（1） 食用(shyng)色素我國目前批準內服的合成食用色素有胭脂 紅、莧菜紅、檸檬黃、靛藍、日落黃、姜 黃以及亮藍。這些(zhxi)色素均溶于水，一般用量約 為0.0005%0.001%（不宜超過萬分之一），常配成1%貯備液使用。具體使用量和使用 范圍見GB276081食品添加劑使用衛(wèi)生 標準的著色劑項下。市售食用著色劑，一般含有稀

23、釋劑食鹽， 在使用前應先脫鹽（常用透析法）。共七十二頁（2） 外用(wi yn)色素外用液體藥劑中常用的著色劑有伊紅（或稱 曙紅，適用于中性或弱堿性溶液）、品紅 （適用于中性、弱酸性溶液）以及美藍（或 稱亞甲藍，適用于中性溶液）等合成色素(s s)。 根據(jù)需要可將上述三種原色按適當比例混合，拼制各種不同的色譜。合成色素的顏色受氧化劑、還原劑、光、 pH及非離子表面活性劑的影響，應予以注 意。共七十二頁共七十二頁（七）其它(qt)有時為了增加液體制劑的穩(wěn)定性，尚需加入pH 調節(jié)劑，抗氧劑，金屬(jnsh)離子絡合劑等。 共七十二頁舉例(j l)分析(fnx)處方處方:酮康唑 20g 亞硫酸鈉 2

24、g 羥苯乙酯1g 乙醇350g 丙二醇100g 純化水1000g共七十二頁舉例(j l)共七十二頁第三節(jié) 低分子(fnz)溶液劑 小分子藥物以分子或離子狀態(tài)分散(fnsn)在溶劑中形成供內服或外用的真溶液溶液劑、糖漿劑、芳香水劑、醑劑、酊劑、甘油劑、涂劑等均勻澄清，無Tyndall 現(xiàn)象共七十二頁溶液劑 (solutions)藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑溶質多為不揮發(fā)性化學藥物，溶劑:水、 醇或油制備(zhbi)方法：溶解法、稀釋法溶解法制備過程： 藥物稱量溶解濾過添加溶劑至全量質量檢查包裝共七十二頁舉例：復方(ffng)碘溶液 處方碘5 g 碘化鉀10 g蒸餾水適量(shling)共

25、制成100 ml取碘化鉀，加蒸餾水10 ml溶解后，加碘攪拌使溶，再加適量蒸餾水，使全量成100 ml即得。共七十二頁舉例(j l)：過氧化氫溶液(雙氧水)處方濃過氧化氫溶液25% (g/g) 100ml蒸餾水適量共制成1000ml工業(yè)生產(chǎn)的過氧化氫濃度為25%，臨床應用(yngyng)的濃度為2.5%3.5%臨用前用稀釋法配制到需要濃度共七十二頁糖漿劑 (Syrups)含有藥物或芳香物質的濃蔗糖水溶液。單純(dnchn)蔗糖的近飽和水溶液稱為單糖漿，濃度為85%(g/ml)或64.7%(g/g)糖漿劑能掩蓋藥物的苦、咸等不適氣味，容易服用，深受兒童歡迎糖漿劑的分類 單糖漿; 矯味糖漿: 陳皮

26、糖漿藥物糖漿: 止咳糖漿共七十二頁共七十二頁糖漿劑的質量(zhling)要求 含糖量不低于65%(g/ml)澄清，貯存期不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生(chnshng)氣 體或其他變質現(xiàn)象低濃度的糖漿劑應加入防腐劑，如苯甲酸、 尼泊金類可加適當濃度的乙醇、甘油作穩(wěn)定劑共七十二頁糖漿劑的制法熱溶法蔗糖(zhtng)溶于定量沸蒸餾水中降溫加入其他藥物攪拌溶解過濾通過濾器加水至全量分裝蔗糖溶解快，易過濾，有殺菌、除雜質作用。但加熱過久色澤變深適于對熱穩(wěn)定藥物和有色糖漿制備冷溶法 將蔗糖溶于冷蒸餾水或含藥水溶液中制成需時長，易受微生物污染適用于對熱不穩(wěn)定藥物或揮發(fā)性藥物共七十二頁混合法:藥物溶液+單糖漿-含藥糖漿 例如:磷酸(ln sun)可待因糖漿磷酸可待因 5g 純化水 15g 單糖漿 加至1000ml制備 取磷酸可待因溶于純化水中,加單糖漿至全量,即得共七十二頁例 枸櫞酸哌嗪糖漿的制備處方枸櫞酸哌嗪