消化道腫瘤治療進(jìn)展課件

1、消化道腫瘤治療進(jìn)展主要內(nèi)容概述胃癌研究進(jìn)展結(jié)直腸癌研究進(jìn)展晚期肝癌研究進(jìn)展食管癌研究進(jìn)展主要內(nèi)容概述胃癌研究進(jìn)展結(jié)直腸癌研究進(jìn)展晚期肝癌研究進(jìn)展食管癌研究進(jìn)展Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70；Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74治療理念的改變腫瘤十大特征的發(fā)現(xiàn)是腫瘤精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)1、自給自足生長(zhǎng)信號(hào)(Self-Sufficiency in Growth Signals) 2、抗生長(zhǎng)信號(hào)的不敏感(Insensitivity to Antigrowth Signals)3、抵抗細(xì)胞死亡(Resisting Cell Death) 4、潛力無限的復(fù)制

2、能力(Limitless Replicative Potential)5、持續(xù)的血管生成(Sustained Angiogenesis)6、組織浸潤和轉(zhuǎn)移(Tissue Invasion and Metastasis)7、避免免疫摧毀(Avoiding Immune Destruction)8、促進(jìn)腫瘤的炎癥Tumor Promotion Inflammation）9、細(xì)胞能量異常(Deregulating Cellular Energetics)10、基因組不穩(wěn)定和突變(Genome Instability and Mutation)治療藥物模式的改變 單純的細(xì)胞毒藥物應(yīng)用到：聯(lián)合靶向及免疫

3、治療細(xì)胞毒藥物的探索 鉑類：順鉑，奧沙利鉑，卡鉑，奈達(dá)鉑等 氟尿嘧啶制劑：5-氟尿嘧啶，卡培他濱，S-1等 紫杉類：紫杉醇，多西他賽等 其他：伊立替康，表柔比星等靶向治療的探索 貝伐單抗，西妥協(xié)單抗，帕尼單抗，曲妥珠單抗等免疫治療的探索 CTLA-4單抗，PD-1單抗，PD-L1單抗等 晚期胃癌系統(tǒng)性治療的推薦（ NCCN V1.2017 ） mCRC初始治療策略（2016ESMO）轉(zhuǎn)移灶可切單純手術(shù)手術(shù)/圍手術(shù)期三藥貝伐雙藥 + 貝伐雙藥 +靶向藥物BSCPF靶向藥減量雙藥化療RAS WTRAS MTBRAF MTRAS WTRAS MTBRAF MTunfitUnfit（可能獲益）患者臨床

4、特征評(píng)估fit三藥+貝伐雙藥+ EGFR抗體疾病控制縮小腫瘤雙藥+貝伐OMD三藥貝伐三藥貝伐雙藥+貝伐PF+貝伐雙藥+貝伐FOLFOX/CAPOX mCRC初始治療的選擇（ NCCN V1.2017 ） 晚期肝癌的治療推薦（NCCN V2.2017）生物標(biāo)志物的探索及治療決策HER-2檢測(cè)MSI/MMR檢測(cè)RAS檢測(cè)BRAF檢測(cè)EREG/AREG檢測(cè)全基因檢測(cè) 治療個(gè)體化以期臨床獲益最大化胃癌 靶向治療手術(shù)免疫治療化療個(gè)體間差異個(gè)體內(nèi)差異精準(zhǔn)醫(yī)療或開啟腫瘤個(gè)體化治療新篇章主要內(nèi)容概述胃癌研究進(jìn)展結(jié)直腸癌研究進(jìn)展晚期肝癌研究進(jìn)展食管癌研究進(jìn)展胃癌研究進(jìn)展圍手術(shù)期治療抗HER-2治療研究抗血管生成

5、靶向治療晚期胃癌免疫治療歐洲MAGIC研究：ECF圍術(shù)期治療vs單獨(dú)手術(shù)HR=0.6695% CI: 0.53-0.81HR=0.7595% CI: 0.60-0.93David Cunningham et al. N Engl J Med 2006; 355: 11-20.FNCLCC/FFCD研究:DF圍術(shù)期治療vs單獨(dú)手術(shù)5年DFS率：34% vs,19%J Clin Oncol 2011,29:1715-1721中位隨訪5.7年毒副反應(yīng) 生存結(jié)果 FLOT圍術(shù)期治療顯著提高總切除率及R0切除率； FLOT方案不增加手術(shù)并發(fā)癥/再手術(shù)率，不延長(zhǎng)住院時(shí)間； 顯著延長(zhǎng)PFS/OS； 可能改變

6、臨床實(shí)踐。 研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn) 曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案獲得了較高的緩解率，耐受性良好； 生存獲益有待進(jìn)一步確認(rèn)?？寡苌砂邢蛩幬颲EGFR-3VEGFR-2VEGFR-1Endothelial cellVEGF-APPPPPPPPPPPPAnti-VEGFantibodies(bevacizumab)Anti-VEGFR2antibodies(ramucirumab)Small-molecule inhibitors of VEGFR (PTK-787, AZD2171, motesanib,sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, others)

7、Agents in red = FDA approvedSolubleVEGFreceptors(aflibercept)AVAGAST研究: 順鉑/卡培他濱 (FU) 貝伐單抗 國際, III期, 進(jìn)展期胃癌, 一線 (n = 774)亞組分析(計(jì)劃的): 美洲 歐洲 亞洲無意料外毒性獲益 PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P = .004) ORR (46.0% vs 37.4%; P = .03)Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976. 1.00.6

8、0.20.10Survival (probability)03691215212418Mos Since Start of Study10.112.1HR: 0.87(95% CI: 0.73-1.03;P = .100)Fluoropyrimidine/cisplatin + placeboFluoropyrimidine/cisplatin + bevacizumab38738734335527129120423214617898104545000MEGA研究：阿柏西普沒有顯著改善FOLFOX的療效J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abst

9、r 4)晚期未經(jīng)治療的食管胃腺癌RFOLFOX + ziv-aflibercept FOLFOX + placebo 阿柏西普 (n=43)：中位9.9個(gè)月安慰劑 (n=21)：中位7.3個(gè)月HR=0.8895%CI:0.49-1.59P=0.69阿柏西普 (n=43)：中位18.7個(gè)月安慰劑 (n=21)：中位13.7個(gè)月HR=0.7095%CI:0.36-1.39P=0.301.00.20.0051015202530時(shí)間 (月)PFS1.00.20.0051015202530OS時(shí)間 (月)雷莫蘆單抗+FOLFOX：晚期胃/食管腺癌一線治療RRAM 8m

10、g/kg,d1+mFOLFOX6 ,d1安慰劑 8mg/kg,d1+mFOLFOX6 ,d1分層因素：轉(zhuǎn)移vs 局部進(jìn)展非可切EC/GEJ vs GC主要研究終點(diǎn): PFS治療至疾病進(jìn)展，不可耐受的毒性，患者或研究者決定退出；mFOLFOX6=5-FU 400mg/m2 bolus, 亞葉酸鈣 400mg/m2, 奧沙利鉑 85mg/m2, 之后5-FU持續(xù)靜脈2400mg/m2(維持46-48小時(shí))R2014 ASCO, Oral , Abstract 4004 未經(jīng)治療 食管腺癌 胃腺癌 (GE-AC)每8周進(jìn)行腫瘤評(píng)估；治療至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性n=84n=84 REGARD研究：雷

11、莫蘆單抗二線治療 RAINBOW研究：雷莫蘆單抗+紫杉醇二線治療胃癌免疫治療：Pembro ?KEYNOTE-059隊(duì)列1 年齡大于18歲； 二線以上化療失敗; 有可測(cè)量復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性G/GEJ ； ECOG 0-1Pembro 200 mg Q3W 長(zhǎng)達(dá)2年 疾病進(jìn)展 研究者/受試者退出 毒性不能耐受主要終點(diǎn)：ORR，安全性，耐受性；PD-L1陽性患者定義是1%的腫瘤或間質(zhì)細(xì)胞免疫組化檢測(cè)陽性（22C3抗體）2017 ASCO,4003毒副作用：3-5級(jí)治療相關(guān)的不良事件（TRAEs）發(fā)生在43例患者（16.6%）中。TRAEs導(dǎo)致2例患者停藥（肝功異常、膽管狹窄），2例患者致命（急性腎損傷、

12、胸腔積液）腫瘤緩解情況NCR(%)PR(%)0RR(%)DCR(%)ALL pts2592.39.311.627.0PD-L1+752.720.022.738.7PD-L1 -522.43 Line1343.013.416.431.34 Line122.4MSI-H714.342.957.171.4Non-MSI-H1622.2生存結(jié)果KEYNOTE-059隊(duì)列2 年齡大于18歲； HER2- 有可測(cè)量復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性未治G/GEJ ； ECOG 0-1Pembro +DDP/5FU(CAP) 長(zhǎng)達(dá)2年 疾病進(jìn)展 研究者/受試者退出 毒

13、性不能耐受主要終點(diǎn)：安全性，耐受性；次要終點(diǎn)為ORR、DOR、PFS、OSPD-L1陽性患者定義是1%的腫瘤或間質(zhì)細(xì)胞免疫組化檢測(cè)陽性（22C3抗體）2017 ASCO,4012毒副作用： 76%患者出現(xiàn)3-4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)。治療相關(guān)不良反應(yīng)致使3名患者不能繼續(xù)治療（3級(jí)口腔炎，2級(jí)聽覺減退，1級(jí)肌酐增高），沒有出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)。主要毒副作用生存結(jié)果 Pembro聯(lián)合DDP/5-FU（CAP)一線治療HER-2陰性晚期胃癌具有較好抗腫瘤活性；腫瘤緩解與PD-L1表達(dá)無關(guān) ;毒副作用可控?cái)?shù)據(jù)截止到2017年1月16日 主要內(nèi)容概述胃癌研究進(jìn)展結(jié)直腸癌研究進(jìn)展晚期肝癌研究進(jìn)展食管癌研究進(jìn)展B

14、RAF突變mCRC的治療 BRAFi/Cet/化療Vitamin D 水平與預(yù)后 SUNSHINE研究結(jié)直腸癌研究進(jìn)展Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib inBRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406)Scott Kopetz,1 Shannon McDonough,2 Heinz-Josef Lenz,3 Anthony Magliocco,4 Chloe Atreya,5 Luis A. Diaz Jr.,6 Carme

15、n Allegra,7 Kanwal Raghav,1 Van Morris,1 Stephen Wang,8 Christopher Lieu,9Katherine A. Guthrie, 2 Howard S. Hochster10The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; 3USC Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA; 4H. Le

16、e Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; 5University of California, San Francisco, San Francisco, CA; 6Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NewYork, NY; University of Florida. Gainesville, FL; 8Kaiser Permanente, Sacramento, CA; 9University of Colorado School of Medicine, Anschutz

17、 Medical Campus, Aurora,CO; 10Yale Cancer Center, New Haven, CT2017 ASCO Oral 3505BRAF抑制劑療效不佳: 旁路激活聯(lián)合EGFR抑制劑是否能增強(qiáng)BRAF抑制劑作用？MEKRASBRAFCRAFERK增殖 & 生存EGFRVemurafenibMEKRASBRAFCRAFERK增殖 & 生存EGFRVemurafenibCetuximab旁路激活Erlotini研究設(shè)計(jì)入選人群：一線/二線化療后失?。ㄎ词褂眠^EGFR單抗）mCRC；RAS野生型；BRAF V600E突變主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：不良反應(yīng)、OS、OR

18、R2017 ASCO Oral 3505主要終點(diǎn)：PFS2017 ASCO Oral 3505次要終點(diǎn)：OS2017 ASCO Oral 3505 3/4級(jí)不良反應(yīng)Cetuximab + Irinotecan (n=46)Vemurafenib + Cetux + Irino (n=46)貧血0(0%)6(13%)脫水3(7%)5(11%)腹瀉6(13%)11 (24%)發(fā)熱性白細(xì)胞減少2(4%)5(11%)乏力7(15%)7(15%)白細(xì)胞減少3(7%)15(33%)皮疹3(7%)2(4%)低鎂血癥2(4%)0(0%)惡心1 (2%)9(20%)關(guān)節(jié)痛0(0%)3(7%)AE導(dǎo)致的治療中斷3

19、/50 (6%)8/49 (16%)2017 ASCO Oral 3505結(jié) 論Vemurafenib, cetuximab, and irinotecan (VIC) 聯(lián)合方案改善了BRAFV600E 突變的結(jié)腸癌患者的PFS，達(dá)到了研究主要終點(diǎn)；VIC方案的療效不因是否使用過伊立替康、MSI狀態(tài)、PIK3CA狀態(tài)、原發(fā)灶位置不同而改變；IC方案進(jìn)展后再予Vemurafenib治療仍然有效；同IC方案相比，VIC方案在OS方面呈現(xiàn)出降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)；VIC方案：BRAFV600E 突變晚期結(jié)直腸癌新的治療模式。2017 ASCO Oral 3505SUNSHINE研究：VitD 補(bǔ)充用于未

20、經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者 一項(xiàng)隨機(jī)雙盲II期研究Kimmie Nq1. Halla S. Nimeiri2, Nadine J. McCleary1, Thomas A. Abrams1, Matthew B. Yurgelun1, James M. Cleary1, Douglas A. Rubinson1, Deborah Schrag1, Jill Allen3, Dan Zuckerman4, Rebecca Miksad5, Emily Chan6, Michael Constantine7, Douglas J. Weckstein8, Meredith A. Faggen9,

21、Christian A. Thomas10, Chryssanthi Kournioti11, Christopher Mackintosh1, Hui Zheng3, Charles S. Fuchs12Dana-Farber Cancer Institute, Northwestern University, Massachusetts General Hospital, *St. Lukes Mountain States Tumor Institute, 5Bcth Israel Deaconess Medical Center, anderbilt-lngram Cancer Cen

22、ter, 7Dana-Farber at Milford Regional Medical Center, New Hampshire Oncology Hematology, 9Dana-Farber at South Shore Hospital, ,0New England Cancer Specialists, Newton-Wellesley Hospital, ,?Yale Cancer Center2017 ASCO Oral 3506背景：維生素D與結(jié)直腸癌維生素D有抗腫瘤作用維生素D受體在結(jié)直腸癌細(xì)胞中廣泛表達(dá)1維生素D在小鼠結(jié)直腸癌模型中有抗腫瘤增殖作用2-3血漿中有較高水

23、平的25（OH）D的結(jié)直腸癌患者有更長(zhǎng)的生存4EvansSR. et al Clin CancerRes 1998.4:2869-76 3 Zheng W. et al Ini J Cancer2011.* HuertaS, el a! Cancer Res 2002,62 741-6_4 Ng K, et al JClm Oncol 2008.26 2984-91Vitamin D Status and Survival of Metastatic Colorectal Cancer Patients: Results from CALGB/SWOG 80405 (Alliance) Pre

24、sented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting2015年ASCO80405: Higher 25(OH)D Associated with Improved SurvivalPresented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting2015年ASCO80405: Higher 25(OH)D Associated with Improved PFSPresented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting2015年ASCO未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者n=139隨機(jī)

25、1：1FOLFOX+Bev+Vit D3 (首劑8000 IU/日)*2周后續(xù)Vit D3 (4000 IU/日)維持FOLFOX+Bev+Vit D3 (400 IU/日)維持疾病進(jìn)展或毒性不耐受或撤回知情同意2012.4-2016.11數(shù)據(jù)鎖定2017/4/25SUNSHINE: 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)：前瞻性，隨機(jī)雙盲II期臨床研究（單邊檢測(cè)）主要終點(diǎn)：PFS(ITT分析）次要終點(diǎn)：OS, ORR, 毒性, 維D缺乏發(fā)生率, 血漿25(OH)D水平與PFS和OS相關(guān)性, 血漿25(OH)D水平動(dòng)態(tài)曲線。2017 ASCO Oral 3506高劑量維生素D對(duì)PFS的改善2017 ASCO Ora

26、l 3506PFS的多變量分析One-sided P-value2017 ASCO Oral 35063/4級(jí)不良事件2017 ASCO Oral 3506結(jié) 論2017 ASCO Oral 3506mCRC一線化療聯(lián)合補(bǔ)充高劑量維生素D可顯著延長(zhǎng)PFS； 高劑量維生素D沒有增加藥物毒性，且3/4級(jí)的腹瀉更少；還需大規(guī)模的III期臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。主要內(nèi)容概述胃癌研究進(jìn)展結(jié)直腸癌研究進(jìn)展晚期肝癌研究進(jìn)展食管癌研究進(jìn)展晚期肝癌研究進(jìn)展一線靶向治療研究進(jìn)展二線靶向治療研究進(jìn)展免疫治療Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009Llovet et al. NEJM 200

27、8Oriental 研究（亞洲人群）Sharp 研究（歐美人群）P=0.014SHARP及Oriental兩大研究開啟索拉非尼晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療的新時(shí)代mOS：6.5 vs 4.2月mOS：10.7 vs 7.9月標(biāo)準(zhǔn)治療之爭(zhēng) Lenvatinib vs Sorafenib in advanced HCC （REFLECT研究）主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)： PFS TTP ORR 健康相關(guān)生活質(zhì)量一項(xiàng)隨機(jī)、開放、陽性藥對(duì)照、非劣效的全球多中心III期研究，比較Lenvatinib (E7080) 和Sorafenib一線治療不可切除的HCC的有效性和安全性 研究開始日期：2013年3月結(jié)束日期： 2

28、016年4月不可切除的HCCBCLC B or C無既往系統(tǒng)治療ChildPugh score A 10 ECOG-PS 0 or 1N = 954Lenvatinib 12 mg (或 8 mg) QD 口服 Sorafenib 400 mg BID口服RClinicalT Identifier: NCT 01761266478476生存結(jié)果RESORCE試驗(yàn)：瑞戈非尼二線治療入組標(biāo)準(zhǔn)：HCC成人患者不能從切除、局部消融或化療獲益BCLC B/C期索拉非尼治療期間有記錄的影像學(xué)進(jìn)展最后一次服用索拉非尼治療后的 10 周內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組前期索拉非尼耐受ECOG PS評(píng)分 0/1

29、Child-Pugh AN=843瑞戈非尼160mg qd + BSC（n=379） 主要終點(diǎn)：OS 次要終點(diǎn)：PFS、TTP、 ORR以及DCR 同時(shí)對(duì)治療的安全性和耐受性以及生物標(biāo)記物等也進(jìn)行了持續(xù)監(jiān)測(cè)安慰劑 + BSC（n=194）隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、3期臨床研究Bruix J, et al. Lancet. 2017;389(10064):56-66. R2:1Regorafenibn=379Placebo n=194 mOS (95% CI)10.6 months(9.1, 12.1)7.8 months(6.3, 8.8)HR 0.62 (95% CI: 0.50, 0.78)

30、P0.001 (2-sided) 38% reduction in the risk of death mPFS* (95% CI)3.1 months(2.8, 4.2)1.5 months(1.4, 1.6)HR 0.46 (95% CI: 0.37, 0.56)P0.001 (2-sided) 54% reduction in the risk of progression or death mTTP* (95% CI)3.2 months(2.9, 4.2)1.5 months(1.4, 1.6)HR 0.44 (95% CI: 0.36, 0.55)P0.001 (2-sided)*

31、 Based on mRECIST 生存結(jié)果腫瘤緩解Regorafenibn=379Placebo n=194 ORR（CR+ PR，by mRECIST）10.6%4.1%P = 0.01 DCR（CR+PR+SD，by mRECIST）65.2%36.1%P 0.001 治療組和安慰劑組最常見的AE（3級(jí)或更高），包括高血壓（15.2% vs 4.7%）、手足皮膚反應(yīng)（12.6% vs 0.5%）、疲勞（9.1% vs 4.7% ）以及腹瀉（3.2% vs 0%）； 2017.4.27, FDA已批準(zhǔn)瑞戈非尼二線治療晚期HCC適應(yīng)癥。Presented By Irit Ben-Aharon

32、 at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastroi

33、ntestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancer

34、s SymposiumNivolumab單藥治療起效快（TTR較短）、療效持久（DOR較長(zhǎng)） 療效與HBV/HCV感染狀態(tài)無關(guān)； 療效與細(xì)胞PD-L1表達(dá)狀況無關(guān)；期臨床試驗(yàn)CheckMate-459正在進(jìn)行：Nivolumab vs Sorafenib一線治療晚期肝細(xì)胞癌。 結(jié) 論P(yáng)resented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium主要內(nèi)容概述胃癌研究進(jìn)展結(jié)直腸癌研究進(jìn)展晚期肝癌研究進(jìn)展食管癌研究進(jìn)展食管癌研究進(jìn)展手術(shù)同期放化療內(nèi)科治療進(jìn)展 化療：鉑類+5-氟脲嘧啶/紫杉類，伊立替康等 化療+Bev 化療+Cet 免疫治療：PD-1單抗等 晚期難治性食管鱗癌、腺鱗癌、腺癌 或?qū)奏し桨?、含鉑方案、含紫衫類方案化療不耐受納武單抗：3mg/kg、每2周一次once every 2 weeks