氯吡格雷與普拉格雷的代謝機(jī)制課件

1、1為什么藥物療效不一樣?2問題的提出分析19912000年18個(gè)藥物ADR報(bào)告,發(fā)現(xiàn)發(fā)生率最高的27個(gè)藥物中(包括Carbamazepine, fluoxetine, Ibuprofen, Imipramine, Isoniazid, Naproxen, Rifampin, Teophylline, Phenytoin, Verapamil , Warfarin等),有16個(gè)(57%)藥物的ADR發(fā)生至少與一種藥酶基因多態(tài)性(主要與poor metabolism)有關(guān);反之,隨機(jī)抽查藥物中,也有712%的藥物與基因相關(guān),提示我們,如依據(jù)患者個(gè)體的基因多態(tài)性給藥即可大大減少ADR的發(fā)生!JAMA

2、 2001; 286: 2270-2279 3個(gè)體化安全用藥的鑰匙藥物基因?qū)W與藥物基因組學(xué)4 Pharmacogenetics:研究單個(gè)基因與個(gè)體藥物反應(yīng)差異的相關(guān)性Pharmacogenomics:研究多個(gè)基因或整個(gè)基因組與個(gè)體藥物反應(yīng)差異的相關(guān)性目前已將二者統(tǒng)一稱為PGx.藥物基因組學(xué)與藥物基因?qū)W的區(qū)別520世紀(jì):千人一藥一量!One drug fits all !One dose fits all !621世紀(jì):一人一藥一量“量體裁衣”給藥7 What is Personalized Medicine?“5R”To the Right patient Give the Right dru

3、g At the Right timeIn the Right doseBy the Right route 努力做到個(gè)體化給藥8FDA19452005要求121個(gè)藥品標(biāo)明藥物基因組生物標(biāo)記物相關(guān)信息Pharmacotherapy 2008;28(8):9929989藥物基因?qū)W的臨床應(yīng)用Enzyme/Disease Gene Glucose-6-PhosphateDehydrogenaseG6PDDeficiency (G6PD Def) N-Acetylation & Tuberculosis NAT2Cytochrome P450 Enzyme CYP2D6Drug Metabolism

4、Warfarin & Coagulation CYP2C9 VKORC1Thiopurine S-Methyltransferase TPMT& Cancer ACE Inhibitors, Antidepressants, Diabetes, Asthma, etc10參與藥物代謝的主要酶系11藥物代謝途徑Phase Phase Phase 12I 相反應(yīng)（Phase I reaction）主要使原形藥物降解或前體藥物活化氧化（Oxidation）Cytochrome P450 monooxygenase system Flavin-containing monooxygenase syst

5、em Alcohol dehydrogenae and aldehyde dehydrogenase Monoamine oxidase Co-oxidation by peroxidases 還原（Reduction）NADPH-cytochrome P450 reductase Reduced cytochrome P450 水解（Hydrolysis)EsterasesEpoxide hydrolase 13相反應(yīng) (Phase II reaction)主要是結(jié)合反應(yīng),增加極性,易于排出甲基化(Methylation)methyltransferase 磺化SulphationGluta

6、thione S-transferases Sulfotransferases 乙?；疉cetylationN-acetyltransferases(NAT)Amino acid N-acyl transferase 葡萄糖醛酸化GlucuronidationUDP-glucuronosyltransferases(UGT) Mercapturic acid biosynthesis 14CYP450的命名15CYP450主要家族與其同工酶16主要被CYP2C19代謝的藥物1抗驚厥藥 美芬妥英 （4氧化） 苯妥英 （4氧化，微量） 乙苯妥因 （4氧化） 地西泮 （N去甲基） 苯巴比妥 （3氧化

7、） 海索比妥 （3氧化） 甲苯比妥 （3氧化）17主要被CYP2C19代謝的藥物2抗?jié)兯?奧美拉唑（5氧化,80） 蘭索拉唑（5氧化,50%） 泮托拉唑 （5氧化,50%） 埃索拉唑（5氧化,50%） 雷貝拉唑 （5氧化,蘭索拉唑埃索拉唑潘托拉唑雷貝拉唑(最弱);抗抑郁藥:氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀(弱)、舍曲林(弱);抗癲癇藥:丙戊酸、奧卡西平、非氨酯、托吡酯(弱);調(diào)脂藥:氟伐他汀、洛伐他汀其他:氟康唑、酮康唑、胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕藥、西咪替丁、氯雷他定。20CYP450的基因組學(xué)21為什么藥效不一樣?22 Drug targetsPharmacogenomicsDrug tran

8、sportersDrug metabolizingenzymesPharmacokineticsPharmacodynamicsVariability in efficacy or toxicity 23什么是基因多態(tài)性? (Genetic Polymorphisms)基因多態(tài)性是指一個(gè)基因位點(diǎn)上存在一種以上的等位基因(allele),最常見的形式為單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Genetic Polymorphisms, SNPs)和重復(fù)序列多態(tài)性;單核苷酸多態(tài)性(SNP;念Snip)是指在基因組上單個(gè)核苷酸的變異,包括置換、缺失、置換和插入;一般而言,SNP是指變異頻

9、率大于1 %的單核苷酸變異。24基因 基因變異 藥酶的多樣性基因多態(tài)性示意圖(主要有四種形式)(主要有四種形式)藥物作用的差異性2526基因的表型基因多態(tài)性由2個(gè)野生型(wild-type)等位基因(alleles)編碼的“正常|型”CYP450,又稱為純合子廣泛(快)代謝型酶( homozygous extensive metabolizers; homozygous EM)由2個(gè)變異型等位基因(variant alleles)編碼的“無活性或缺失的”CYP450,即稱為純合子慢代謝型酶(Poor metabolizers;PM);又稱為慢代謝型;由1個(gè)野生型和1個(gè)變異型等位基因編碼的P45

10、0,功能欠完整,即為中間型代謝酶(intermediate metabolizers;IM),又稱為雜合子代謝型酶(heterozygous EM);一般人群中IM與EM常常不分;由至少3個(gè)野生型等位基因編碼的CYPP450,功能極強(qiáng),故稱超速代謝型酶（Ultrarapid metabolizer, UM);27基因多態(tài)性的發(fā)生機(jī)制28CAGCGCAACT53Chromosome10q24.2CYP2C9 geneNucleotide position 430CYP2C9*1CYP2C9*2TSingle nucleotide polymorphisms (SNP).G G T A A C T

11、 T G . .G G C A A C T T G .,Most common, Incidence 1 per 300 - 600bpNormal enzyme activityDecreased enzyme activityExample:29(同義SNP)30基因多態(tài)性表現(xiàn)在何處?藥物代謝酶;如影響藥物代謝的細(xì)胞色素450等的多態(tài)性;藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白:如影響藥物吸收、分布和排泄的-糖蛋白的多態(tài)性;受體或靶位:如腎上腺素能受體的多態(tài)性;離子通道;如鈣離子通道的多態(tài)性;信息通路的靶點(diǎn):如酪氨酸激酶等; 這些都是生物標(biāo)記物(Biomarkers),它們的多態(tài)性導(dǎo)致了藥物治療中的藥效和不良反應(yīng)的多

12、樣性。31 藥酶的基因多態(tài)性 P450的基因多態(tài)型（Genetic polymorphism）使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和2D6。目前分為4種表型： 正常代謝型EM,又稱快代謝（Extensive Metabolizer，占75-85%）; 活性缺乏型PM,又稱慢代謝型（Poor metabolizer,占5-10%）;超速代謝型UM（Ultrarapid Metabolizer,占1-10%); 中間代謝型IM（Intermediate Metabolizer,占10-15%)(此型介于EM與PM之間） 。32什么是等位基因(Alleles)?Alternate f

13、orms of a gene or chromosomal locus that differ in DNA sequence.33A:為顯性基因; a :為隱性基因34從基因型到表型3536藥酶基因多態(tài)性對(duì)藥物濃度的影響(PM)(IM)(EM)(UM)37藥酶基因多態(tài)性與抗抑郁藥的劑量Roots, I et al, Drub Meta Review 2004 Oct;36(3-4):617-3838M/M (慢代謝者, PM)W/W (強(qiáng)/正常代謝者, EMW/M (中間代謝者，IM)nW/W (超快代謝者, UM)血藥濃度藥酶基因多態(tài)性對(duì)其功能影響酶活性39 不同種族人群CYP2C19PM

14、的分布Racial groupPM frequency (%)Turks1.0Dutch1.8All Caucasians2.8Blacks3.9Indians14.2Chinese14.3Koreans14.0Japanese21.3Vanuatu, Pacific Islands61P. J. Wedlund, Pharmacology 61:174-183, 200040 藥酶基因多態(tài)性對(duì)代謝結(jié)果的影響 擴(kuò)大藥理作用; 產(chǎn)生不良反應(yīng); 増加藥物毒性; 改變藥物劑量; 前體藥不能活化; 代謝方式改變; 増加藥物相互作用。41臨床典型病例42 藥物基因組學(xué)對(duì)藥物作用影響例證SSRIs SSR

15、Is43 FDA關(guān)于PPIs干擾氯吡格雷代謝, 引發(fā)心血管事件增加的最新警戒!44氯吡格雷是一個(gè)前藥Clopidogrel is a prodrug45兩類藥物代謝的不同結(jié)果46氯吡格雷與普拉格雷的代謝機(jī)制47奧美拉唑?yàn)槭裁词孤冗粮窭诇p效?1,氯吡格雷為一前體藥物(Prodrugs);2 奧美拉唑是CYP2C19的強(qiáng)效抑制劑; 3,奧美拉唑也是CYP2C19的底物, 與氯吡格雷同服,可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19,從而大大減少了氯吡格雷代謝為有活性的產(chǎn)物;4,某些患者攜帶CYP2C19的等位基因CYP2C19*2或 CYP2C19*3, 這兩種由變異的等位基因所表達(dá)的藥酶并無活性,故這些人群稱

16、為慢代謝型(Poor Metabonism,PM), 5,轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(permeability glycoprotein) 變異48氯吡格雷抵抗/相互作用的對(duì)策1,增加劑量;2,改用雷貝拉唑,消除不良的藥物相互作用;3,加用糖蛋白b/a受體阻滯劑,如依替非巴肽等;4,適當(dāng)調(diào)整治療方案。5,更換新藥:如普拉格雷(Prasugrel);49為什么要特別關(guān)注華法林的合理應(yīng)用? 因?yàn)榛蚨鄳B(tài)性的影響顯著:欲達(dá)到有效治療效果,可使不同患者的服用劑量相差20倍!而當(dāng)服用同一劑量時(shí)的血藥濃度則可相差3050倍!使患者對(duì)華法林的有效率下降至25%80%;更有20%的患者幾乎無效!Personalize

17、d Medicine 2005;2:32533750VKORC-1 PolymorphismAt least 10 different single-nucleotide-polymorphisms (SNPs) were identifiedHaplotype A (-1639GA, 1173CT): lower maintenance dose Haplotype B (9041GA): higher maintenance dose VKORC1 A/A: 2.7 0.2 mg/d VKORC1 A/B: 4.9 0.2 mg/d VKORC1 B/B: 6.2 0.3 mg/dMean

18、 maintenance dose: 5.1 0.2 mg/dRieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et el. N Eng J Med 2005;352:2285-93. Schalekamp T, Brasse BP, Roijers JF, et el. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jul; 80(1):7-12.Herman D, Peternel p, Stegnar M, et el. Thromb Haemost 2006; 95:782-7. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et el. Blood O

19、ct 2005;106(7):2329-33 Gage BF, MD, MSc. /ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4194S1_04_Gage.ppt 51522D6基因多態(tài)性對(duì)藥物療效的影響53可待因必須活化才有藥效54病例:為什么會(huì)發(fā)生嗎啡中毒?62歲,CLL男性患者,化療3個(gè)月后,因發(fā)熱、疲勞、呼吸困難入院;同時(shí)因幾年前發(fā)生創(chuàng)傷后癲癇而長(zhǎng)期服用丙戊酸1,500mg/d;入院后檢查雙側(cè)肺部有感染,還發(fā)現(xiàn)酵母菌,遂給予羅氏芬、克拉霉素、伏立康唑和可待因25mg/tid,4天后患者病情迅速惡化,意識(shí)喪失,呼吸抑制,末次可待因是昏迷前12h服用,神經(jīng)學(xué)檢查(Glasgow昏迷評(píng)分)為6分;經(jīng)分析丙戊酸血濃度為62.4mg/L(正常范圍50.4101mg/L);可待因血藥