暴發(fā)性垂體卒中無治療指征溴隱亭試驗敏感不敏感隨診課件

1、垂體的生理作用與地位內(nèi)分泌的中樞承上：接受下丘腦釋放激素信號啟下：決定內(nèi)分泌腺體發(fā)揮功能狀態(tài)生命必須器官，保護在最安全的部位垂體與鄰近組織解剖影像學垂體與鄰近組織解剖垂體瘤的發(fā)生率尸體解剖發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤達22.5%，無性別差異CT、MRI的應用，垂體微腺瘤發(fā)現(xiàn)例數(shù)明顯增加，大腫瘤發(fā)現(xiàn)例數(shù)在下降偶然發(fā)現(xiàn)的垂體瘤臨床垂體瘤，女性病人較多垂體瘤的分類良惡性分類前葉腫瘤與后葉腫瘤按腫瘤功能分類按神經(jīng)影像學與手術信息分類病理學分類普通光學顯微鏡分類腫瘤免疫組織化學分類電鏡下分類(超微結構)垂體前葉與后葉垂體前葉腺垂體，分量70%，女性稍大于男性垂體瘤大多數(shù)為腺垂體細胞瘤，垂體腺瘤垂體后葉神經(jīng)垂體垂體后葉腫

2、瘤較少，腫瘤又可稱垂體細胞瘤垂體瘤功能性分類分泌性腺瘤(65%80%)單激素分泌腺瘤 PRL瘤最常見40%60%，GH瘤20%30%，ACTH瘤5%14%，余TSH和GnH瘤總共小于1%多激素分泌腺瘤 混合性腺瘤，嗜酸性細胞瘤，催乳素生長激素細胞瘤無分泌功能腺瘤未分化細胞瘤瘤樣細胞瘤按神經(jīng)影像學與手術信息分類部位(1)鞍內(nèi) (2)鞍外生長 (3)異位大小微腺瘤(10mm) 大腺瘤 ( 10mm)生長類型擴張型 肉眼可見周圍侵犯 轉移 病理學分類之普通光鏡分類腺瘤典型，非典型(偏惡性細胞出現(xiàn))腺癌發(fā)現(xiàn)淋巴、血管、遠處轉移非腺瘤原發(fā)或繼發(fā)于非腺垂體細胞腫瘤類似腺瘤的垂體增生病理學分類之免疫組化分類

3、序號主要免疫反應次要免疫反應1GHPRL,亞基，TSH, FSH, LH(i)2PRL亞基3GH+PRL亞基, TSH（i）4ACTHLH(i)， 亞基5FSH/LH/亞基PRL, GH, ACTH(i)6TSH亞基，PRL, GH7罕見的激素組合8無免疫反應病理學之 電鏡結合免疫組化分類細化腫瘤分類，細化腫瘤功能分類腫瘤行為判斷垂體瘤的發(fā)生機理導致腫瘤發(fā)生的可能因素垂體本身缺陷、下丘腦功能失調、其他刺激因子腫瘤本身克隆性質單克隆細胞腫瘤起源于單個細胞突變多克隆細胞腫瘤起源于外來刺激腫瘤及組織內(nèi)致癌基因研究原癌基因與抑癌基因一些家系研究腫瘤及組織內(nèi)致癌基因研究原癌基因突變后功能激活Gs基因，4

4、0%GHoma有突變，其他，低Ras基因垂體瘤轉化基因抑癌基因失活MEN-1家系的致病基因11q13區(qū)抑癌基因其他，如RB、NM23、P53、FHIT家系研究垂體瘤的診斷提示作垂體影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤后的功能判斷腫瘤本身危害性的評估診斷垂體瘤的臨床線索有功能腫瘤引起的內(nèi)分泌異常閉經(jīng)溢乳、生長異常、靶內(nèi)分泌腺功能異常腫瘤局部生長破壞導致臨床癥狀刺激腦膜，產(chǎn)生頭痛壓迫視神經(jīng)，導致視野改變腦脊液鼻漏(罕見)垂體前葉功能低下其他其他原因需要檢查腦組織，和/或垂體垂體瘤的臨床表現(xiàn)垂體瘤臨床功能的判斷臨床高功能腫瘤腫瘤分泌物為完全激素腫瘤分泌物為部分激素低功能腫瘤腫瘤分泌物為完全激素腫瘤分泌物為部分激素垂體

5、瘤臨床功能的判斷 實驗室檢查任何垂體瘤，不論有無功能、大小，都應進行垂體激素全面檢查了解垂體功能狀態(tài)，為將來手術后替代治療提供資料測定激素應包括靶激素水平測定垂體激素包括TSH、ACTH、PRL、GH、FSH、LH，有條件的，可以測定亞基必要時，可以做激發(fā)、抑制試驗催乳素瘤PRLoma和高PRLemia是現(xiàn)今最常見的下丘腦垂體疾病占垂體瘤總數(shù)的40%60%尸體解剖中，41%為PRLoma，這些人生前不一定有高PRLemia一部分人高PRLemia，垂體無明顯占位，也無明確藥物史The Causes of Hyper-PRLemia生理因素藥物因素病理因素妊娠、產(chǎn)后護理3TRH、精神藥、利培酮酚

6、噻嗪, 丁酰苯, 苯扎明垂體瘤2睡眠、產(chǎn)后無護理2氟哌啶醇，胃復安，下丘腦垂體其他病變?nèi)轭^刺激、性交匹莫其特2組織性別增多癥各種刺激、運動甲基多巴，利舍平肉瘤病, 異位PRL新生兒、精氨酸阿片, 啡肽, 避孕藥胸部病變，甲減婦科檢查、雌激素, 5HT,PCOS，精神病靜脈穿刺1多潘立酮1頭外傷，月經(jīng)紊亂1PRLoma的病理解剖大體：可以是微腺瘤，大腺瘤；微腺瘤生長可非常緩慢光學顯微鏡，常規(guī)染色：嫌色細胞瘤免疫組化：PRL免疫反應呈強陽性電鏡免疫組化：腫瘤性別內(nèi)分泌顆?？擅芗?，可稀疏，前者非常罕見臨床表現(xiàn)女性：閉經(jīng) 91%，泌乳 91%，不孕 65%，性欲減退 65%，流產(chǎn) 27%，體重增加 1

7、4%，水腫10%男性：陽痿 82.5%， 乳房發(fā)育 22.5%， 泌乳15%，不育12.5%，毛發(fā)稀疏 10%，睪丸軟小 10%PRLoma的診斷病史資料的仔細復習血PRL的濃度值TRH興奮試驗： 正常人大于2倍 PRLoma不到1倍胃復安試驗： 正常人4倍以上，多10倍 功能性的高PRLemia，在2倍以上 PRLoma在2倍以內(nèi)胃復安試驗方法：靜脈注射胃復安10毫克，在注射前后的0、10、15、30、45、60、90和120分鐘采血測定泌乳素濃度簡化方法，如肌肉注射胃復安10毫克，在注射前后0、20、40、60、90、120分鐘采血 生長激素瘤生長激素瘤是一種少見病，所占垂體瘤的比例是按以

8、前資料統(tǒng)計，按現(xiàn)在微腺瘤發(fā)現(xiàn)比例，0.1%都不到是一種慢性致殘性疾病，需要積極治療生長激素瘤發(fā)現(xiàn)時多已是大腺瘤生長激素瘤雖多良性，局部侵潤較多，手術不易切干凈生長激素瘤臨床表現(xiàn)青少年期巨人癥成人期肢端肥大癥生長激素瘤的臨床表現(xiàn)肢端肥大95%面容改變93%頭痛75%高血壓63%性欲減退54%乏力47%關節(jié)痛38%體重增加31%四肢感覺異常25%言語障礙25%多汗24%早期 成人 青少年容貌改變肢端肥大軟組織增生骨膜下骨形成生長激素瘤的診斷有癥狀體征，有垂體瘤，GH高或不高有癥狀體征，無垂體瘤，GH高或不高無癥狀體征，有垂體瘤，GH高或不高生長激素測定體內(nèi)生長激素水平高低的判斷正常值5ng/ml

9、(早上空腹，010ng/ml)生長激素激發(fā)試驗正常人受胰島素低血糖(40)、左旋多巴(10mg/kg po)、L-精氨酸 (0.5g/kg IV)刺激后，GH往往大于7ng/ml垂體瘤在激發(fā)試驗時，GH不能被激發(fā)，測定值往往低于7ng/ml生長激素抑制試驗胰島素樣生長因子I生長激素抑制試驗100g葡萄糖抑制試驗100g葡萄糖，按OGTT流程操作同步測定血漿葡萄糖和GH水平結果判斷正常人在血糖高峰時，GH值在1ng/ml以下生長激素瘤患者大于1ng/ml手術未徹底清除患者大于1ng/ml腫瘤復發(fā)早期患者大于1ng/ml注意：葡萄糖量足或糖負荷夠量胰島素樣生長因子I血清IGF-1（ng/ml）N

10、119 69 101 81 103 18*+*: 與其余各組比，p 0.0001+: 與61-70歲組相比，p0.016血清IGF-1隨年齡而下降瑞金醫(yī)院資料IGF1在血液中穩(wěn)定，受干擾因素少，在接受GH信息后，穩(wěn)定表達TSH瘤罕見病臨床為輕度甲亢有高代謝癥群，無免疫異常導致癥群甲狀腺輕到中度增大病人有甲亢癥狀，T3、T4輕度升高，TSH輕度升高或正常，提示診斷FSH/LH瘤少見臨床表現(xiàn)除垂體瘤本身外，為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、不育激素水平升高不特別明顯患者的診斷困難，因往往伴PRL升高，誤診為PRLoma治療多手術后病理檢查發(fā)現(xiàn)無功能垂體瘤多因視野改變、月經(jīng)紊亂、頭痛發(fā)現(xiàn)很多無功能腫瘤為有功能：分泌

11、生理上無意義的激素片斷或其他分子部分為低功能腫瘤真正意義的無功能腫瘤，系指未分化細胞瘤，瘤樣細胞瘤；其他分化較好，有垂體前葉細胞來源的，細胞內(nèi)都有內(nèi)分泌顆粒垂體瘤危害性臨床判斷高功能激素分泌導致的損害臨床表現(xiàn)判斷激素測定判斷腫瘤本身局部浸潤破壞臨床表現(xiàn)判斷影像學檢查判斷垂體的影像學檢查方法CT平掃，增強，動態(tài)增強MRI平掃，增強，動態(tài)增強血管造影CTCT示垂體微腺瘤CT下，垂體微腺瘤的直接征像CT下垂體微腺瘤的間接征像垂體下骨質吸收垂體內(nèi)密度異常垂體厚度增加垂體局部隆起垂體柄偏斜CT示垂體大腺瘤MRI正常垂體影像垂體血管造影利用MRI增強，進行血管成像微腺瘤的明確與臨床功能結合判斷微腺瘤直接征

12、像微腺瘤間接征像腫瘤明確方法：CT與MRI動態(tài)增強掃描垂體瘤的治療無功能腫瘤有手術指征，如腫瘤直徑大于0.6mm，PRL輕度升高，手術治療，治療后不需要藥物對腫瘤治療無手術指征的，不需要藥物治療，定期隨訪有功能腫瘤盡量手術全部或大部分切除未完全切除的，放射治療最后考慮藥物治療手術治療是垂體瘤的主要治療方法過去的開顱手術，現(xiàn)在只在特殊情況下使用經(jīng)蝶竇垂體手術幾乎可以解決直徑3cm的垂體瘤經(jīng)蝶竇垂體手術經(jīng)蝶竇垂體手術適應癥除嚴重的心、肝、肺、腎功能障礙外，所有的垂體瘤，包括有功能無功能，微腺瘤大腺瘤，都可以用這種手術方式有經(jīng)驗的臨床中心可以行垂體瘤多次手術手術療效與腫瘤的侵潤性有關與腫瘤大小有關與

13、腫瘤內(nèi)分泌功能有關與手術條件有關與手術醫(yī)師有關手術治療副反應切除不完全垂體前葉功能低下放射治療垂體瘤絕大多數(shù)為良性腫瘤，對普通放射治療療效不敏感目前療效好的放射治療方法為重粒子照射，但劑量難掌握刀治療，對部位明確，腫瘤相對界限清楚，與非侵潤性腫瘤，是非常好的選擇刀治療反指征有內(nèi)分泌功能性腫瘤，有殘留會使臨床癥群短期內(nèi)復發(fā)有鞍上侵犯的腫瘤腫瘤侵犯鞍床，已穿透骨板腫瘤形態(tài)不規(guī)則藥物治療腫瘤的藥物治療腫瘤破壞垂體功能的替代治療手術治療后內(nèi)分泌功能調整有內(nèi)分泌功能垂體瘤藥物治療PRLoma幾乎明確診斷的PRLoma，均應該首選藥物治療大腺瘤藥物治療后縮小消失，未消失的再手術微腺瘤藥物與手術療效幾乎一致

14、，選擇需要根據(jù)臨床和患者以及醫(yī)院條件判別溴隱停用法，用量新藥的出現(xiàn)GHoma溴隱停(bromocriptine) 從小劑量開始：起始每天晚上伴食物服用1.25毫克，根據(jù)病人的耐受性，在12周內(nèi)逐漸增加到每天兩次，每次2.5毫克治療微腺瘤的劑量一般不超過7.5毫克，而大腺瘤的治療劑量可能超過10毫克幾乎所有的泌乳素微腺瘤病人在開始治療后數(shù)天或幾周內(nèi)恢復正常，泌乳素恢復正常后，男女病人的性腺功能也幾乎完全恢復：月經(jīng)多在23月內(nèi)出現(xiàn)對垂體泌乳素大腺瘤，溴隱停治療能使80-85%病人的腫瘤縮小。數(shù)天內(nèi)就可以觀察到視野的改善，如果早期影像學檢查，2周就能發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑減小。相對微腺瘤，大腺瘤的泌乳素水平可

15、能不會完全恢復到正常 溴隱停減量維持一旦血清泌乳素水平正常并能維持穩(wěn)定，溴隱停的劑量應該逐漸減量到每天2.5毫克如果泌乳素的水平和腫瘤體積在每天2.5毫克溴隱停治療的情況下仍然穩(wěn)定，可以考慮再減劑量到最低維持量。病人在減量和維持治療期間，應定期觀察臨床表現(xiàn)、泌乳素水平和影像學改變臨床上還是有一部分病人對溴隱停治療的反應很差或不能耐受藥物的副反應，目前已經(jīng)有一些其它藥物可以選用 卡麥角林(cabergoline) 開始劑量為每兩周一次0.25毫克，逐漸增加到每兩周一次1毫克，也可以每周一次，根據(jù)泌乳素水平調整劑量卡麥角林在降低泌乳素分泌的療效和恢復排卵方面似乎更好，70%的溴隱停治療無效的泌乳素

16、瘤病人對卡麥角林反應很好副反應低于溴隱停，包括頭痛、惡心、體位性低血壓和乏力 臨床試驗觀察發(fā)現(xiàn)這個藥物對垂體泌乳素瘤的療效優(yōu)于溴隱停，同時副反應少于溴隱停，病人的耐受性也增加，并且卡麥角林服藥方便，只需要每兩周服用一次喹高利特(quinagolide)：也是一種非麥角類長效多巴胺類似物，每天只需要一次用藥，它的療效和副反應與溴隱停類似。 培高利特(pergolide)：一種用于治療帕金森病的藥，也是長效多巴胺的類似物，每天給藥50150毫克的療效基本與溴隱停相當，同時它的副反應也與溴隱停接近。一些對溴隱停治療反應不好的病人對培高利特的反應性可能很好，反之亦然。使用培高利特的病人，在極少數(shù)情況下

17、出現(xiàn)類似芬氟拉明或類癌綜合癥樣的心臟瓣膜病變，因此一般情況下對高泌乳素血癥的病人不推薦使用。針對GH腫瘤藥物治療70%的GH患者用生長抑素治療有效，使腫瘤縮小30%；50%患者可以改善幾乎所有的臨床癥狀(soft tissue swelling, headache, joint pains and sleep apnea) GH受體拮抗劑培維索孟 (Pegvisomant)，2003年在美國獲得FDA批準上市 溴隱?？梢越档虶H水平，使腫瘤縮小10%15% 其它藥物卡麥角林(Cabergoline，Dostinex)垂體GH瘤三種治療方法的比較GH 90% NO多巴胺激動劑 5% 5% ? N

18、OSRLs 50-80% 20-80% YES YESGH受體拮抗劑 70- 90% NO NO NO腫瘤破壞垂體功能的替代治療替代治療前的垂體功能評估靶激素替代量的調整腫瘤治療過程中及以后 垂體前葉功能的監(jiān)測與調整 任何有關內(nèi)分泌腺體的破壞或抑制性治療，都應考慮功能不足造成的潛在危險。中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會及垂體學組中華醫(yī)學會神經(jīng)外科學會中華醫(yī)學會核醫(yī)學學會中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學會中華醫(yī)學會放射醫(yī)學學會PRL瘤診療流程鞍區(qū)手術治療高PRL血癥臨床表現(xiàn)MRI垂體功能視功能MRI垂體瘤月經(jīng)紊亂不育頭痛骨質疏松（急性）暴發(fā)性垂體卒中無治療指征溴隱亭試驗敏感 不敏感隨診、監(jiān)測PRL水平臨床表現(xiàn)MRI多巴胺

19、激動劑治療術前評估：臨床表現(xiàn)、PRL、MRI、視野出現(xiàn)治療指征監(jiān)測評估臨床表現(xiàn)PRL-調整劑量視野MRI有殘留PRL閉經(jīng)、泌乳等未緩解近期療效滿意，長期隨診按妊娠監(jiān)測部分療效滿意，5年后試行停藥大部分病例長期治療再次手術多巴胺激動劑放射治療受孕療效不滿意、或不耐受排除生理、藥物或其它繼發(fā)因素垂體MRI正?；蛭⑾倭鲇邪Y狀大腺瘤多巴胺激動劑治療測定其它垂體激素監(jiān)測癥狀及PRL，必要時垂體MRI單獨PRL升高PRL輕度升高和（或）其它垂體激素變化PRL仍高且有癥狀多巴胺激動劑治療手術治療、隨訪必要時放射治療垂體手術隨訪監(jiān)測PRL、癥狀每年垂體MRI高催乳素血癥診療流程正?；蛭⑾倭鰺o癥狀隨訪每年測PRLPRL正常、無癥狀、微腺瘤無增大，2年停藥、隨訪PRL正常、無癥狀腺瘤無增大（？）隨訪、監(jiān)測PRL及癥狀, 每12年垂體MRI繼續(xù)藥物治療PRL仍升高和（或）有癥狀和（或）腫瘤增大垂體手術隨訪，監(jiān)測PRL、癥狀每12年垂體MRI必要時放射治療或藥物治療GH瘤術后監(jiān)測與長期